吳重聰　蔡桂豐　楊桂艷

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多胎妊娠自然減胎對輔助生殖技術臨床結局影響的研究

吳重聰①蔡桂豐①楊桂艷①

目的：分析多胎妊娠自然減胎對輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）臨床妊娠結局的影響。方法：回顧性分析2010年1月-2014年12月于本中心行體外受精/卵胞漿內單精子注射（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI）后雙胎妊娠自然減胎共193例患者的隨訪資料，進行統(tǒng)計分析，評估自然減胎對助孕結局的影響。結果：1104例雙胎妊娠中發(fā)生自然減胎183例，自然減胎率為16.58%（183/1104）；其中119例雙胎自然減胎發(fā)生在妊娠前8周，占65.03%（119/183）。減胎后保留單胎的分娩孕周、新生兒體重與同期單胎妊娠比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但顯著高于同期雙胎妊娠，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。結論：多胎妊娠自然減胎后可延長妊娠時間，增加保留胎兒的出生體重；妊娠8周后實施選擇性多胎妊娠減胎術可減少手術干預率及并發(fā)癥。

體外受精-胚胎移植；多胎妊娠；自然減胎；選擇性多胎妊娠減胎術；妊娠結局

First-author’s address：Maternal & Children Healthcare Hospital of Zhuhai City，Zhuhai 519000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.18.003

隨著助孕技術在世界范圍內的蓬勃發(fā)展，多胎妊娠的發(fā)生率顯著上升，隨之而來的是妊娠并發(fā)癥、圍生兒病

死率明顯上升。多胎妊娠的過程中，出現≥1個胚胎自然消失，但至少有一個胚胎存活的現象，稱為自然減胎（spontaneous reduction，SR）。隨著超聲技術的發(fā)展和推廣，學者們發(fā)現自然減胎在接受輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）治療后的多胎妊娠中并不罕見，但自然減胎對妊娠結局可能產生的影響仍無統(tǒng)一認識。本文通過回顧性分析2010年1月-2014年12月在本院接受體外受精/卵胞漿內單精子注射（in vitro fertilization/ intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI）治療后獲得雙胎妊娠的183例患者資料，了解自然減胎對助孕結局的影響，以期為ART后多胎妊娠的醫(yī)學處理提供合理指導，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料2010年1月-2014年12月在本中心接受IVF/ICSI治療的患者，不孕原因主要包括盆腔輸卵管因素、子宮內膜異位癥、男方少弱精子癥及雙方因素，超排卵方案通常采取黃體中晚期促性激素釋放激動劑（gonadotropin-releasing hormone analogue，GnRH-a）降調節(jié)長方案，體外受精66~72 h后對胚胎進行評分并記錄，選取1~2個優(yōu)質胚胎移植（年齡≥35周歲或反復助孕失敗的患者，酌情移植≤3個胚胎）。經助孕治療后獲得宮內臨床妊娠并進行了全孕程監(jiān)測，共入選2696個周期，其中包括單胎妊娠1592例，雙胎妊娠1104例。

雙胎自然減胎標準：胚胎移植后肌注黃體酮60 mg/d維持黃體功能 ，14 d后檢測血β-hCG，結果為陽性者于移植后28~35 d行陰道B超，確定宮內有2個孕囊、至少1個孕囊內可探及胚芽及胎心搏動，妊娠過程中出現1個胎心或孕囊消失，但最終至少有一個胚胎存活。本研究雙胎妊娠中有183例發(fā)生了自然減胎。

1.2研究分組A組：雙胎妊娠未施行手術減胎、且未發(fā)生自然減胎組，共921例；B組：雙胎妊娠自然減胎組，183例；C組：單胎妊娠對照組，共1592例。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1研究對象基本情況納入研究的2696例患者，其中單胎妊娠1592例；雙胎妊娠1104例，自然減胎183例。三組患者的平均年齡、體重指數、不孕年限、原發(fā)不孕比例、助孕方法構成比、基礎內分泌、hCG日內膜厚度及內膜評級、平均移植胚胎數比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2自然減胎的發(fā)生時間183例自然減胎患者中，119例（119/183，65.03%）在胚胎移植后28~39 d（妊娠前8周）行陰道B超檢查時發(fā)現宮內有兩個孕囊，但僅可見一個胎心搏動；余64例妊娠9~20周時行B超檢查，確定僅一個胎兒存活。

2.3自然減胎與胚胎質量的關系A組與B組移植1級胚胎的比例無顯著性差異（P>0.05）；C組移植1級胚胎的比例明顯低于其他兩組（P<0.01）。見表1。

2.4三組妊娠結局比較A組861例、B組182例、C組1354例成功獲得分娩，共2397例，分娩存活新生兒3240例，包括B組和C組單胎分娩1536例，A組雙胎分娩1698例存活新生兒及死胎6例；B組雙胎自然減胎后分娩的新生兒占單胎分娩新生兒總數的11.84%（182/1536）。B組孕28周死胎引產1例，共分娩182例存活新生兒；與A組相比，自然減胎后的足月產率升高、分娩孕周和出生體重增加（P<0.01），早產率、剖宮產率均明顯降低（P<0.01）；B組與C組比較，自然流產率顯著下降（P<0.01），早產率、足月產率、剖宮產率及分娩孕周、出生體重比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。A組在三組患者中具有最高的早產率、剖宮產率及最低的足月產率，三組患者的出生缺陷發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

表1　三組基本情況和胚胎質量

續(xù)表1

表2　三組妊娠結局比較

3　討論

有研究表明，自然減胎（SR）中48%~90%發(fā)生于妊娠前8~12周[1-3]，Rodriguez-Gonzalez等[1]回顧性研究發(fā)現妊娠12周內雙胎、三胎、四胎的SR發(fā)生率分別為15.8%、24.5%和38.4%。本研究也表明，雙胎妊娠的自然減胎中65.03%（119/183）在妊娠9周前B超檢查時被發(fā)現，另有34.97% （64/183）發(fā)生于妊娠20周前，提示SR大部分發(fā)生于妊娠早期，具有時間聚集性。

SR的準確發(fā)生率目前仍不清楚，波動于5%~50%[4-5]。因為大部分SR缺乏典型的臨床表現[6]，因此可能出現漏診。Tummers等[7]通過研究發(fā)現，經ART助孕的雙胎妊娠每個妊娠囊的丟失率為11.1%。隨著宮內原始孕囊數目的增多，SR的發(fā)生呈明顯上升趨勢，Dickey等[8]報道妊娠12周內雙胎、三胎、四胎的SR發(fā)生率分別為36%、53% 和65%，Rodriguez-Gonzalez等的研究也提示類似的結果[1]。本研究發(fā)現，SR在雙胎妊娠中的發(fā)生率為16.58%（183/1104），單胎出生的新生兒中11.85% （182/1536）來源于雙胎妊娠SR。

雖然已經有研究表明孕婦年齡、胚胎質量、初始孕囊數、子宮內膜容受性、排卵方式或助孕方式等因素可能對SR的發(fā)生產生影響，但SR的發(fā)生機制至今尚未明確。Dickey等[8]報道隨著年齡的增長，多胎妊娠的SR發(fā)生率有增高趨勢，年齡≥40歲的雙胎妊娠者SR發(fā)生率明顯增加。Oloyede等[5]指出，高齡女性（>36歲）相對于年輕女性（<30歲），其SR發(fā)生率明顯增加。而文獻[1，9]的研究并未發(fā)現年齡與SR發(fā)生的相關性，本研究結果顯示雙胎自然減胎組的年齡與單胎組、雙胎未減胎組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。La Sala 等[10]等通過研究發(fā)現，在IVF/ICSI的治療過程中，雙胎妊娠中較低的早期胚胎損失率和移植高質量的胚胎有關，國內楊學舟等[2]亦有類似發(fā)現，但Sukur等[4]持不同意見，認為胚胎質量與SR的發(fā)生無相關性。本研究結果表明，發(fā)生SR的患者與持續(xù)雙胎妊娠的患者相比，移植1級胚胎的比例比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），這與Sukur等[4]的觀點類似。多項研究表明，SR的發(fā)生率與宮內原始孕囊數目呈正相關[1，8，20]；Sukur等[4]研究發(fā)現，當hCG日內膜厚度<10 mm時，SR的發(fā)生風險增加4倍，據此推測伴隨孕囊數的增多、宮腔內缺乏足夠的種植面積，孕囊供血不足而自行吸收；hCG日子宮內膜薄，可能提示子宮內膜容受性差、不足以供給多個胚胎的發(fā)育，從而導致SR的發(fā)生。Ross等[11]通過分析相關文獻認為，胚胎自然丟失的發(fā)生率隨著排卵方式（自然排卵或藥物誘導排卵）以及助孕方式的不同而發(fā)生變化，宮腔內孕囊數增多、空間擁擠并不是SR發(fā)生的原因。La Sala等[12]通過大樣本研究發(fā)現，助孕方式（IVF/ICSI）不同，其SR發(fā)生率并無顯著性差異；Dickey等[13]的研究結果顯示，不同助孕方式間的SR發(fā)生率無顯著差異，但不同受孕方式的SR發(fā)生率存在顯著性差異，自然妊娠者的SR發(fā)生率明顯高于助孕者（包括氯米芬促排卵、促性腺激素促排卵、體外受精-胚胎移植/配子輸卵管內移植）的SR發(fā)生率分別為62%、31%、38%和33%，考慮可能的原因為應用促排卵藥物可使子宮血流阻力降低、子宮內膜供血增加，同時助孕移植的胚胎之間、胚胎與子宮內膜發(fā)育的同步性較強，避免了自然受孕時排卵時間差異所導致的胚胎間相互競爭，因此接受ART治療后妊娠的婦女比較少發(fā)生SR。本中心嚴格控制移植胚胎數目，僅個別患者移植3枚胚胎，各組患者hCG日的內膜厚度多數可以達到11 mm，85%以上的內膜評級為A級；各組患者的平均年齡、助孕方式、移植胚胎數、hCG日的內膜厚度及評級比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

自然減胎對妊娠結局的影響仍存在爭議，包括對妊娠時間、妊娠期高血壓疾病、新生兒體重及死亡率等的影響。Pinborg等[14]通過分析雙胎自然減胎后的平均妊娠時間，發(fā)現妊娠前8周發(fā)生SR者，其妊娠時間無明顯變化，而妊娠8周后發(fā)生SR者的妊娠時間明顯縮短，據此認為SR的發(fā)生時間可作為預測早產的因素之一；La Sala等[15]研究發(fā)現，IVF/ICSI助孕的雙胎自然減胎后，平均妊娠時間為（38.2±2.0）周，原始單胎為（38.3±2.3）周，并無顯著性差異；Chasen等[6]認為與持續(xù)雙胎妊娠相比，SR后存留胎兒的出生孕齡及體重均得到改善。然而有些學者則認為自然減胎對妊娠可能產生不良影響，壞死的胎盤組織不再具有內分泌活性、孕酮水平下降[16]，同時壞死組織吸收可能引起宮腔內慢性炎癥[5]，從而影響剩余胚胎的生長發(fā)育，自然減胎后獲得的單胎妊娠較原始單胎的早產率增加、新生兒出生體重下降[17]。本研究結果顯示，與雙胎妊娠未減胎的患者比較，SR組患者的足月產率升高、新生兒平均孕周及出生體重均顯著增加，早產率及剖宮產率下降，SR可以改善幸存胎兒的妊娠結局。本研究得出的結果與Mansour等[9]的報道類似，SR組的自然流產率較原始單胎妊娠的自然流產率低，可能與雙胎妊娠的胚胎發(fā)育潛力較高、患者具有較好的子宮容受性有關；早產率、足月產率、剖宮產率及分娩孕周、新生兒出生體重均無顯著性差異，提示SR對妊娠結局沒有產生不良影響。

多胎妊娠選擇性減胎術的應用，使多胎妊娠的常見母嬰并發(fā)癥如早產、子癇前期、產后出血、低體重出生兒等顯著降低，有資料證實妊娠10~16周實施選擇性減胎術仍然是安全有效的[3，18-21]。目前國內通常于妊娠7~8周實施選擇性減胎術，減胎術后的自然流產率為8%~16%，保留胎兒可能出現胎兒生長受限（FGR）及低出生體重等問題[8]。部分多胎妊娠的患者可能發(fā)生SR，因此早孕期間應慎重選擇手術減胎，不僅可以減少手術干預及相關并發(fā)癥的發(fā)生，還可以減輕患者的心理、經濟壓力和生理痛苦；此外，SR的發(fā)生可能與胚胎發(fā)育潛力低或胚胎染色體異常有關，對多胎妊娠而言可能是自然界優(yōu)勝劣汰的選擇過程，從而避免了手術減胎時須行人為胚胎選擇的困擾。

總而言之，SR是ART后雙胎妊娠中的常見現象，SR可能改善雙胎妊娠的臨床結局；臨床醫(yī)生需要正確處理好SR與選擇性減胎之間的關系，在施行多胎妊娠選擇性減胎時，應充分考慮到SR的發(fā)生率及發(fā)生時間，將選擇性減胎適當延遲到自然減胎常規(guī)發(fā)生的時間后，從而有效減少選擇性減胎術實施率、規(guī)避相應的并發(fā)癥。

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Study of Effects of Spontaneous Reduction of Multiple Pregnancies on Clinical Outcomes in Assisted Reproductive Technology

WU Chong-cong，CAI Gui-feng，YANG Gui-yan.//Medical Innovation of China，2016，13（18）：009-012

Objective：To study the effects of spontaneous reduction of multiple pregnancies on clinical outcomes in assisted reproductive technology（ART）.Method：A total of 193 cases of spontaneous reduction in twin pregnancies conceived by in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection（IVF/ICSI） in our center from Jan 2010 to Dec 2014 were prospectively analyzed.Result：183 cases of 1104 twin pregnancies occurred spontaneous reduction（16.58%，183/1104）.Among which 119 cases（65.03%，119/183） of spontaneous reduction in twin occurred before 9th week of gestation.The pregnancy duration and birth weight in remaining singleton fetus after spontaneous reduction in twin were similar to that of singleton pregnancy（P>0.05），while the duration was significantly longer than that of twin gestation， and the birth weight was heavier（P<0.01）. Conclusion：Spontaneous reduction of multiple pregnancies was associated with prolonged gestation and heavier birth weight for the remaining fetus.To perform selective multiple pregnant reduction after 9th week of gestation might reduce the probability and the followed complications.

In vitro fertilization and embryo transfer；Multiple pregnancy；Spontaneous reduction；Selective multiple pregnant reduction；Pregnancy outcome

①廣東省珠海市婦幼保健院廣東珠海519000

吳重聰

（2016-01-21）（本文編輯：程旭然）