程艷華　劉麗蘭　朱國棟　朱志剛　曹小飛

廣州市第一人民醫(yī)院(廣州 510180)

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ε-3多不飽和脂肪酸減低胃腸道腫瘤患者化療后胃腸道及全身炎癥因子反應(yīng)

程艷華劉麗蘭朱國棟朱志剛曹小飛

廣州市第一人民醫(yī)院(廣州 510180)

【摘要】目的探討ε-3多不飽和脂肪酸在胃腸道腫瘤患者化療后的胃腸道毒性及生活質(zhì)量的作用。方法在研究前經(jīng)過化療篩選，按照WHO化療副反應(yīng)在2級(jí)或者以上的50名住院的胃癌或者直結(jié)腸癌患者，隨機(jī)分為對(duì)照組(單純化療)(n=25)和研究組(化療加ε-3多不飽和脂肪酸)(n=25)，兩組的化療方案均為化療篩選的方案。預(yù)防性每天靜脈使用ε-3多不飽和脂肪酸 200 mg，連續(xù)5天，記錄評(píng)估胃腸道并發(fā)癥，如惡心、嘔吐和腹瀉，以及KPS評(píng)分、血清白蛋白、IL-2、IFN-γ和CRP。結(jié)果與對(duì)照組比較，惡心、嘔吐和腹瀉評(píng)分、IL-2、IFN-γ和CRP低于于對(duì)照組，相反，生活質(zhì)量評(píng)分研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論預(yù)防性使用ε-3多不飽和脂肪酸能夠減輕胃腸道腫瘤患者化療后的胃腸道毒性癥狀、降低全身炎癥因子反應(yīng)并改善生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】ε-3多不飽和脂肪酸胃腸道毒性化療生活質(zhì)量消化道腫瘤

目前惡性腫瘤的化療療效雖然越來越好，但是化療造成的副反應(yīng)仍然不容忽視，在各種急性副作用中最重要的副作用是腸道完整性的破壞和功能的異常[1]。營養(yǎng)不良是腫瘤患者的常見并發(fā)癥，它影響患者的體力狀況、降低生活質(zhì)量和治療的耐受性，因此營養(yǎng)治療是腫瘤綜合治療的主要手段[2]。對(duì)于免疫營養(yǎng)素ε-3多不飽和脂肪酸的抗腫瘤效應(yīng)研究較多，很少報(bào)道對(duì)化療中胃腸道毒性的防治作用。本文就ε-3多不飽和脂肪酸對(duì)結(jié)腸/直腸癌患者在化療時(shí)對(duì)腸道并發(fā)癥的作用及患者的生存質(zhì)量、全身炎癥細(xì)胞因子的作用進(jìn)行了觀察。

1資料與方法

1.1患者資料2010年1月—2014年12月在我院血液腫瘤科和腫瘤科住院的患者，患者的入選標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌、結(jié)直腸癌;②按照WHO的化療副作用積分系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)[3]，在入選的前一個(gè)化療為2級(jí)或者2級(jí)以上;③年齡為46～75歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①ε-3多不飽和脂肪酸過敏;②有過腹部和骨盆放療史;③腎功能不全; ④感染采用抗生素治療; ⑤使用鎮(zhèn)痛劑和止瀉劑。

1.2研究設(shè)計(jì)本研究采用了隨機(jī)分組設(shè)計(jì)，研究胃、直結(jié)腸道腫瘤患者，在研究前一個(gè)療程化療按照WHO副作用分級(jí)系統(tǒng)為2級(jí)或者2級(jí)以上的患者50人，其中，中位年齡67.0歲(46～75歲)。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的人口學(xué)資料見表1。兩組所采用的化療方案相同，實(shí)驗(yàn)組在化療的同時(shí)加用尤文( ω- 3 魚油脂肪乳) 200 mL /d( 尤文，華瑞公司，每100 mL 含ω- 3 脂肪酸1. 25 ～ 2. 82 g) 靜脈滴注，連續(xù)5 d。本研究得到廣州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的同意，所有患者簽署知情同意書。

1.3化療方案化療方案包括胃腸腫瘤FAM：5-氟尿嘧啶(5-FU )600 mg/m2，靜脈注射，d1～d5；多柔比星(doxorubicin) 30 mg/m2，靜脈注射，d1；絲裂霉素(mitomycin)10 mg/m2，靜脈注射, d1) (n=26)和結(jié)腸癌(n=18)。 FOLFOX- 4方案：奧沙利鉑(oxaliplatin)85 mg/m2，d1；甲酰四氫葉酸(folinic acid) 200 mg/m2，d1，2；5-FU 400 mg/m2，IV后 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h，d1。

在化療過程中，如果中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)≥1500 mm2, PLT ≥100 000 mm3、如延遲原計(jì)劃的治療1周，胃腸道毒性小于1級(jí)，下一個(gè)療程重新開始。如果毒性在1周內(nèi)未解決，在延長(zhǎng)1周重新開始治療。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)和重組人血小板生成素(rh-TPO)白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥患者。沒有患者因?yàn)樯鲜鲆蛩刂袛嘀委熗顺鲅芯俊山M的患者特征見表1，兩組患者的基線特征無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.4觀察指標(biāo)記錄患者每天的一般狀態(tài)，消化道癥狀，從化療的第一天到化療的第6天，包括：惡心、嘔吐、腹瀉，按照WHO的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行消化道癥狀分級(jí)(見表2)。觀察治療前后的卡式行為狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance status,KPS)(見表3)。

表1　患者研究時(shí)的基線特征

2結(jié)果

2.1兩組患者胃腸道毒性兩組患者胃腸道毒性，在進(jìn)入研究之前的化療的胃腸道毒性惡性、嘔吐)的分級(jí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明兩組患者進(jìn)行胃腸道毒性有可比性?；熃Y(jié)束時(shí)，惡性、嘔吐的程度，實(shí)驗(yàn)組均低于對(duì)照組和篩選化療時(shí)(P<0.05)。

2.2兩組KPS評(píng)分及生化指標(biāo)的比較兩組患者在化療結(jié)束1周后進(jìn)行了KPS評(píng)分、細(xì)胞因子和CRP、ALB的比較，化療開始當(dāng)天，兩組上述指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，化療結(jié)束后1周，研究組KPS評(píng)分高于對(duì)照組，而IL-2、IFN-γ和CRP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而ALB治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果見表3。

表2　兩組患者的胃腸道毒性

注：*P<0.05，與對(duì)照組比較；#P<0.05，與篩選化療時(shí)比較

表3　兩組治療前后KPS評(píng)分及生化指標(biāo)的比較

注：*P<0.05，與對(duì)照組比較

3討論

近年來，隨著免疫營養(yǎng)研究的不斷深入，其在腫瘤綜合治療中發(fā)揮的重要作用已不斷被人們所認(rèn)識(shí)。臨床常用的免疫營養(yǎng)素多為谷氨酰胺(Gln)、多不飽和脂肪酸(PUFA)和精氨酸(Arg)對(duì)腫瘤本身和化療均起到重要的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ε-3多不飽和脂肪酸可能通過炎癥/抗炎癥因子/類花生酸網(wǎng)絡(luò)減輕腸道炎癥損傷、通過改變淋巴細(xì)胞增殖和巨噬細(xì)胞活性調(diào)控腸道和全身免疫、改善腸道的屏障功能、調(diào)節(jié)腸道微生物群等機(jī)制，減輕胃腸道的毒性[4]。而ε-3多不飽和脂肪酸在化療引起的腸道并發(fā)癥中的作用知之甚少。為了解ε-3多不飽和脂肪酸對(duì)胃腸道并發(fā)癥的影響，在入選病例時(shí)，選擇了胃腸道毒性評(píng)分2級(jí)或者2級(jí)以上的患者，排除了感染采用抗生素治療對(duì)胃腸道菌群的影響、使用鎮(zhèn)痛劑和止瀉劑對(duì)胃腸道毒性作用的掩蓋，使研究觀察的目標(biāo)更加客觀。研究組和化療組的患者在篩選化療時(shí)，兩組的胃腸道并發(fā)癥(惡心、嘔吐和腹瀉)的評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，保證了研究的可比性。本研究發(fā)現(xiàn)，在直腸/結(jié)腸癌化療中，ε-3多不飽和脂肪酸降低了化療引起的腸道毒性：包括惡心和嘔吐評(píng)分均低于對(duì)照組。同樣，潰瘍性結(jié)腸炎患者采用胃腸內(nèi)及胃腸外營養(yǎng)支持治療，血清總蛋白和白蛋白濃度均有提高，改善胃腸道黏膜功能，促進(jìn)患者康復(fù)等[5]。

研究表明ε-3多不飽和脂肪酸和GLN營養(yǎng)也是一種免疫性營養(yǎng)素，本組雖然發(fā)現(xiàn)加尤文治療組與對(duì)照組相比，血清白蛋白水平無顯著性差異，這也可能與觀察期較短有關(guān)；王松志[6-7]等發(fā)現(xiàn)術(shù)后谷氨酰胺強(qiáng)化腸外營養(yǎng)降低全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，改善體液免疫功能，有效防治重度急性胰腺炎患者腸功能及營養(yǎng)狀態(tài)；于建軍[8]等對(duì)氨酰胺、精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸的免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，降低消化道惡性腫瘤病人術(shù)后免疫功能及炎癥因子IL-6和TNF-α反應(yīng)，本研究選擇了ω-3多不飽和脂肪酸單營養(yǎng)素，觀察到實(shí)驗(yàn)組治療后，與Th1和Th2輔助性T密切相關(guān)的細(xì)胞因子IFN-γ和IL-2，治療組低于對(duì)照組，表明尤文不僅能提供能量，還能逆轉(zhuǎn)化療引起的Th1、Th2 型細(xì)胞因子平衡紊亂，維持患者的正常的細(xì)胞免疫功能。本研究除對(duì)炎癥因子IFN-γ、IL-2外、同時(shí)也對(duì)血清CRP濃度進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)尤文治療組較對(duì)照組降低了化療后機(jī)體的炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴，減低了患者的全身炎癥反應(yīng)。本研究認(rèn)為ε-3多不飽和脂肪酸提高了化療患者的生活質(zhì)量與上述減輕全身炎癥及胃腸道反應(yīng)有關(guān)。

總之，ε-3多不飽和脂肪酸是較理想的免疫營養(yǎng)支持治療的手段，不僅調(diào)控患者的免疫功能，降低化療引起的全身炎癥綜合征，而且減輕患者的胃腸道毒性，改善生活狀態(tài)，值得臨床關(guān)注和推廣。

參考文獻(xiàn)：

[1] TOOLEY KL, HOWARTH GS, LYMNKA, et al. Oral ingestion of streptococcus thermophilus diminishes severity of small intestinal mucositis in methotrexate treated rats[J]. Cancer BiolTher,2006,5(6): 593- 600.

[2] AUGUST DA, HUHMANN MB. A. S. P. E. N. Clinical Guidelines: nutrition support therapy during adult anticancer treatment and in hematopoietic cell transplantation[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2009,33(5):472-500.

[3] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M]. 4版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008: 1353-1374.

[4] XUE HU, SAWYER MB,WISCHMEYER PE, et al. Nutrition modulation of gastro- intestinal toxicity related to cancer chemotherapy: from preclinical findings to clinical strategy[J]. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition.2011,35 (1): 74-90.

[5] 黃煒強(qiáng).潰瘍性結(jié)腸炎代謝障礙及營養(yǎng)干預(yù)治療探討[J]. 廣州醫(yī)藥,2013,4(3):19-20.

[6] 王松志，吳樂軍，吳應(yīng)虬，等.谷氨酰胺強(qiáng)化腸外營養(yǎng)對(duì)全身炎癥反應(yīng)綜合征患者影響的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志,2015,31(8)：618- 620,634.

[7] 丁秋玲，樸蓮花，霍巖，等.谷氨酰谷氨酰胺對(duì)重度急性胰腺炎患者腸功能及營養(yǎng)狀態(tài)的作用[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2015，9(9)：157-158.

[8] 于建軍，陸國超，李春，等.免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營養(yǎng)對(duì)消化道惡性腫瘤病人術(shù)后免疫功能和炎癥反應(yīng)的影響[J]. 現(xiàn)代醫(yī)院,2006，6(7)：14-15.

通信作者：程艷華，E-mail:929358663@qq.com

DOI：10.3969/j.issn.1000-8535.2016.02.022

(收稿日期：2015-11- 06)

The effect of omega-3 polyunsaturated fatty acid on gastrointestinal toxicity and systemic inflammatory response induced by chemotherapy for patients with gastric or colorectal cancer

ChengYanhua,LiuLilan,ZhuGuodong,etal.

GuangzhouFirstPeople’sHospital,GuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510180，China

【Abstract】ObjectiveTo explore the effect omega-3polyunsaturated fatty acid omega-3 FA on clinical manifestations of gastrointestinal toxicity and quality of life (QOL) induced by chemotherapy for patients with gastric or colorectal cancer.MethodsAfter screening chemotherapy, Fifty patients with gastric or colorectal cancer, according to developing WHO side-effect grading system of grade 2 or higher were randomly divided into either control group (n=25) or omega-3 FAs group (n=25) during next cycle of chemotherapy. In the control group, the patients received the same chemotherapy regimens as screening cycle and in the omega-3 FA group, received chemotherapy and omega-3 FAs. Prophylactic intravenous 200 mL /d was given for 5 days. The gastrointestinal complications such as nausea,vomiting or diarrhoea and Karnofsky performance status(KPS ),IL-2,IFN-γand CRP,ect, were evaluated respectively.ResultsCompared with the control group, the scores of nausea vomiting and diarrhea and IL-2,IFN-γor CRP levels decreased , significantly, on the contrary, the score of QOL increased. There was significantly statistical difference (P<0.05).ConclusionProphylactic intravenous omega-3 FA can ameliorate clinical manifestations of gastrointestinal toxicity and systemic inflammatory response syndrome(SIRS) induced by chemotherapy and improve QOL for patients with gastric or colorectal cancer.

【Key words】Omega-3polyunsaturated fatty acid; Gastrointestinal toxicity; Chemotherapy; quality of life; Gastrointestinal tract tumor