趙曉靜,楊程成，鄭　暉，李斌輝，李　勤

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激光單獨(dú)或聯(lián)合Bevacizumab治療放射性視網(wǎng)膜病變

趙曉靜,楊程成，鄭暉，李斌輝，李勤

Department of Ophthalmology, the Fifth Affiliated Hospital Sun Yat-Sen University, Zhuhai 519000, Guangdong Province, China

Correspondence to:Qin Li. Department of Ophthalmology, the Fifth Affiliated Hospital Sun Yat-Sen University, Zhuhai 519000, Guangdong Province, China. qinli1960@163.com

Received：2016-04-26Accepted：2016-07-18

?AIM: To evaluate the efficacy of photocoagulation alone or combined with intravitreal Bevacizumab for radiation retinopathy (RR).

?METHODS: There were 43 patients (43 eyes) with RR were collected at the Fifth Affiliated Hospital Sun Yet-Sen University between Jan. 2009 and Jan. 2014. Twenty-one patients received the photocoagulation treatment combined with intravitreal bevacizumab and 22 patients received the treatment of photocoagulation alone. All the patients would complete ophthalmologic examinations, including best-corrected visual acuity (BCVA), intraocular pressure, optical coherence tomography, fundus fluorescein angiography before and after the treatment.

?RESULTS: BCVA: In monotherapy group, there were no statistically difference about BCVA before and after treatment (P>0.05). In combined therapy group, the BCVA had been increasing gradually in 2wk, 1, 3, 6mo after treatment (P<0.05). There was no significant difference about BCVA before and 1a after treatment (P>0.05). In the comparison of BCVA in these two groups in 2wk, 1, 3, 6mo after treatment, the combined therapy group were better than monotherapy group in each time point (P<0.05), but no statistically significant difference was observed in these two groups at 1a after treatment (P>0.05). Central macular thickness (CMT): in monotherapy group, the CMT had been decreasing gradually in 2wk, 1, 3, 6mo after treatment (P<0.05). There was no significant difference about CMT before and after 1a treatment (P>0.05). In combined therapy group, the CMT had been decreasing gradually in 2wk, 1, 3, 6mo after treatment (P<0.05). There was no significant difference about CMT before and 1a after treatment (P>0.05). In the comparison of CMT between these two groups in the 2wk, 1, 3, 6mo after treatment, those of combined therapy group were thinner and difference were statistically significant (P<0.05), but no statistically significant difference was observed in two groups at 1a after treatment (P>0.05).

?CONCLUSION: Photocoagulation combined with intravitreal bevacizumab for the treatment of radiation retinopathy both have an effect on reducing the macular edema in a short time (6mo). But the long-term efficacy is poor.

Citation:Zhao XJ, Yang CC, Zheng H,etal. Efficacy of photocoagulation alone or combined with intravitreal Bevacizumab for radiation retinopathy.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(8):1457-1461

摘要

目的：探討激光單獨(dú)或聯(lián)合bevacizumab治療放射性視網(wǎng)膜病變的療效。

方法：收集2009-01/2014-01于中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院眼科確診為放射性視網(wǎng)膜病變并接受激光單獨(dú)或聯(lián)合bevacizumab玻璃體腔注射治療患者進(jìn)行回顧性分析。共收集43例43眼，其中行激光聯(lián)合bevacizumab玻璃體腔注射(1.25mg)患者共21例21眼，單獨(dú)激光治療患者共22例22眼；對(duì)兩組患者治療前及治療后2wk,1、3、6mo,1a的最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、黃斑中心凹厚度進(jìn)行觀察及對(duì)比。

結(jié)果：(1)BCVA：激光組：治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)與治療前BCVA對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組：治療后2wk,1、3、6mo BCVA逐漸提高，在治療后6mo時(shí)BCVA提高最明顯，上述各個(gè)時(shí)間點(diǎn)與治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后1a與治療前BCVA相比差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。激光組與聯(lián)合組對(duì)比：治療后2wk,1、3、6mo兩組BCVA比較，聯(lián)合組在上述各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均優(yōu)于激光組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在治療后1a時(shí)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(2)黃斑中心凹厚度(central macular thickness, CMT)：激光組：治療后2wk,1、3、6mo的CMT逐步變薄，在治療后6mo CMT最薄，上述各個(gè)時(shí)間點(diǎn)與治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后1a與治療前相比CMT變薄,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組：治療后2wk,1、3、6mo的CMT逐步變薄，在治療后6mo CMT最薄，上述各個(gè)時(shí)間點(diǎn)與治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后1a兩組患者CMT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。激光組與聯(lián)合組對(duì)比：治療后2wk,1、3、6mo兩組CMT比較，聯(lián)合組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均較激光組薄,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在治療后1a兩組患者CMT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

結(jié)論：在短期(6mo)內(nèi)激光聯(lián)合bevacizumab玻璃體腔內(nèi)注射在促進(jìn)黃斑水腫消退、提高視力方面較單獨(dú)激光治療具有明顯優(yōu)勢(shì), 但促進(jìn)黃斑水腫消退長(zhǎng)期效果欠佳。

關(guān)鍵詞：放射性視網(wǎng)膜病變；抗VEGF；激光；治療

引用：趙曉靜,楊程成，鄭暉，等.激光單獨(dú)或聯(lián)合Bevacizumab治療放射性視網(wǎng)膜病變.國(guó)際眼科雜志2016;16(8):1457-1461

0引言

廣東省是鼻咽癌的好發(fā)地區(qū)，既往一項(xiàng)研究顯示，鼻咽癌在中國(guó)南部及東南亞的發(fā)病率為15～30人/10萬(wàn)[1]。目前放射治療是鼻咽癌的主要治療方法。Finger等研究顯示，鼻咽癌放射治療對(duì)眼部的損害包括放射性視網(wǎng)膜病變、放射性視神經(jīng)病、白內(nèi)障、鞏膜壞死變等。放射性視網(wǎng)膜病變(radiation retinopathy, RR)及放射性視神經(jīng)病變(radiation optic neuropathy，RON)的發(fā)生主要是鼻咽癌放療過(guò)程中，由于正常眼組織如視網(wǎng)膜、視路、視交叉等，暴露于放射線下而引起的損傷而產(chǎn)生[2]。

目前研究RR的可能發(fā)病機(jī)制主要包括血管損傷、放射性壞死、DNA損傷[3-4]、神經(jīng)膠質(zhì)脫髓鞘及自身免疫性血管炎[5]。VEGF在放射性視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展中的作用，最早由Aiello[6]提出。VEGF可促進(jìn)血管滲漏及新生血管生成，新生血管較脆弱具有較高滲透性，可致血管內(nèi)物質(zhì)滲漏進(jìn)入視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜層間。黃斑作為視覺(jué)功能主體部分，對(duì)放射性損傷最敏感，出現(xiàn)黃斑水腫、硬性滲出，從而引起視力下降，視物變形及中心暗點(diǎn)形成[7]。因RR對(duì)視力影響大且治療效果欠佳，也越來(lái)越受到人們的關(guān)注。中山大學(xué)眼科中心曾對(duì)RR患者房水檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其VEGF含量明顯高于正常人群[8]，因此，在放射性視網(wǎng)膜病變中運(yùn)用抗VEGF藥物可能具有一定療效。OCT檢查作為一種非接觸式、非侵入性斷層成像，可觀察眼底黃斑區(qū)情況，檢查結(jié)果客觀精準(zhǔn)，可以早期發(fā)現(xiàn)黃斑水腫，利于對(duì)黃斑水腫放入早期干預(yù)治療，同時(shí)對(duì)于正在治療中的患者，OCT也可以作為客觀指標(biāo)進(jìn)行隨訪，了解患者黃斑區(qū)變化情況[9]。

結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，部分研究顯示bevacizumab可減少血管滲漏，促進(jìn)黃斑水腫、新生血管消退，玻璃體積血吸收等[10-11]，但bevacizumab治療放射性視網(wǎng)膜病療效，目前尚無(wú)定論。本次研究的目的主要是對(duì)放射性視網(wǎng)膜病變患者采用激光單獨(dú)或聯(lián)合bevacizumab兩種治療方法進(jìn)行治療，將治療前與治療后BCVA及CMT變化情況進(jìn)行觀察并對(duì)比。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2009-01/2014-01于中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院眼科確診為放射性視網(wǎng)膜病變并接受激光單獨(dú)或聯(lián)合bevacizumab玻璃體腔注射治療的放射性視網(wǎng)膜病進(jìn)行回顧性分析。本研究中共收集患者43例43眼，其中男25例25眼，女18例18眼，平均年齡45.21±11.32歲。根據(jù)接受治療方法不同，將患者分為激光聯(lián)合bevacizumab玻璃體腔內(nèi)注射治療組(聯(lián)合組)和激光光凝組(激光組)，其中行激光聯(lián)合bevacizumab玻璃體腔注射(1.25mg)患者共21例21眼，單獨(dú)激光治療患者共22例22眼。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)明確診斷為放射性視網(wǎng)膜病變：放射性視網(wǎng)膜病變目前無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)臨床中對(duì)RR進(jìn)行診斷時(shí)主要符合以下幾點(diǎn)：1)既往有放療史；2)臨床表現(xiàn)：無(wú)明顯誘因雙眼同時(shí)或相繼逐漸出現(xiàn)不可逆視力下降；3)眼部體征：在病變?cè)缙?，以微?dòng)脈瘤為主，隨著疾病的不斷發(fā)展，逐漸出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張，黃斑水腫，滲出物逐漸出現(xiàn)，棉絮斑形成，毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)，玻璃體出血，新生血管等；4)具有全身疾病史患者，應(yīng)當(dāng)結(jié)合雙眼病變情況及FFA檢查結(jié)果，排除其他原因引起的視力下降；(2)放射治療前視力正常；(3)首次行單獨(dú)激光治療或者激光聯(lián)合bevacizumab玻璃體腔內(nèi)注射治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有激光治療和/或bevacizumab玻璃體腔內(nèi)注射治療病史；(2)在治療后未按時(shí)復(fù)診患者；(3)復(fù)診時(shí)間與研究時(shí)間點(diǎn)距離大，如術(shù)后2wk，隨訪時(shí)間前后不超過(guò)3d，術(shù)后1、3mo，隨訪時(shí)間前后不超過(guò)1wk；術(shù)后6mo,1a，隨訪時(shí)間前后不超過(guò)2wk；(4)腫瘤復(fù)發(fā)，需要進(jìn)一步治療；(5)合并有青光眼病史；(6)屈光間質(zhì)嚴(yán)重混濁；(7)有青光眼手術(shù)病史；(8)合并視網(wǎng)膜分支/中央靜脈阻塞及其他可引起黃斑水腫及新生血管生成的視網(wǎng)膜血管性疾病。放射治療所致視網(wǎng)膜損傷分級(jí)：1級(jí)眼底可見(jiàn)微動(dòng)脈瘤、視網(wǎng)膜血管稍變細(xì)、非中央小凹滲出，可伴或不伴黃斑區(qū)色素上皮改變，視功能基本正常；2級(jí)視網(wǎng)膜微動(dòng)脈梗塞缺血，棉絨斑，視力模糊或減退；3級(jí)黃斑區(qū)表面有大量滲出，伴或不伴局限性視網(wǎng)膜脫離，視力嚴(yán)重減退或接近失明，但可進(jìn)行日常生活；4級(jí)為混濁的玻璃體出血，視力喪失，無(wú)法進(jìn)行日常生活。兩組之間年齡、性別組成、平均放射劑量、化療病、糖尿病、高血壓方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

1.2方法術(shù)前左氧氟沙星眼水滴眼4次/d×3d。手術(shù)時(shí)，患者仰臥于手術(shù)臺(tái)，50g/L聚維酮碘消毒術(shù)眼，常規(guī)鋪巾，開(kāi)瞼器撐開(kāi)術(shù)眼，于患眼上方12∶00距離角膜緣4mm睫狀體平坦部行bevacizumab玻璃體腔注射，注射時(shí)對(duì)準(zhǔn)眼球中心進(jìn)針，進(jìn)針深度為6～8mm，緩慢推注藥物，注射劑量為1.25mg(0.05mL)，拔出針頭，用棉簽輕輕按壓注射部位，防止返流，術(shù)后指測(cè)眼壓如高于正常, 行前房穿刺放出少量房水至眼壓正常，妥布霉素眼膏包眼。聯(lián)合組激光治療在bevacizumab玻璃體腔內(nèi)注射后2wk進(jìn)行。視網(wǎng)膜激光光凝方法:患眼行復(fù)方托品酰胺眼液滴眼充分散瞳，后行奧布卡因表面麻醉2次后，采用美國(guó)科醫(yī)人氬離子激光機(jī)進(jìn)行治療，波長(zhǎng)532μm，綠光。視網(wǎng)膜周邊部激光光凝參數(shù)：光斑直徑200μm，時(shí)間 0.1～0.2s，功率為100～300mW，激光斑反應(yīng)Ⅱ～Ⅲ 級(jí)；黃斑區(qū)格柵樣光凝參數(shù)：光斑直徑100～200μm，時(shí)間0.05～0.1s，功率為50～100mW，激光斑反應(yīng)Ⅰ級(jí)。治療前及治療后2wk，1、3、6mo,1a完善最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈檢查、裂隙燈前置鏡檢查、OCT、眼底彩照、FFA檢查。

表1兩組患者一般情況對(duì)比

分組眼數(shù)性別(例)男女年齡(x±s,歲)平均放射劑量(Gy)化療(例)糖尿病(例)高血壓病(例)聯(lián)合組2112943.59±8.9570(70～78)721激光組2213947.32±9.8770(70～78)940 統(tǒng)計(jì)值0.0172.0190.2690.2640.1430.001P0.8970.5790.6000.6070.7050.981

圖1黃斑OCT檢查圖片病例1,男，53歲，行bevacizumab聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射治療A:治療前，黃斑中心凹厚度397μm;B:治療后1wk，黃斑中心凹厚度215μm ;C:治療后2wk，黃斑中心凹厚度269μm; D: 治療后3mo，黃斑中心凹厚度225μm; E:治療后6mo，黃斑中心凹厚度226μm;F:治療后1a，黃斑中心凹厚度342μm。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:所得數(shù)據(jù)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中定量資料符合正態(tài)分布的，兩組比較采用t檢驗(yàn)；定性資料比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；有序資料結(jié)果比較采用秩和檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析，當(dāng)不同組間與時(shí)間效應(yīng)存在交互作用時(shí)(P3<0.05)則采用簡(jiǎn)單效應(yīng)檢驗(yàn)，則各時(shí)間點(diǎn)的組間差異比較應(yīng)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，各組的時(shí)間差異均與治療前水平作比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組放射性視網(wǎng)膜病變分級(jí)程度比較對(duì)兩組患者采用有序多分類(lèi)資料進(jìn)行秩和檢驗(yàn)對(duì)比，聯(lián)合組患者的放射性視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度高于激光組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Mean rank激光組=17.45，Mean rank聯(lián)合組=26.76，H=7.541，df=1，P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2兩組術(shù)后BCVA比較通過(guò)重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組術(shù)后BCVA之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。激光組：治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)與治療前BCVA對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組：治療后2wk,1、3、6mo BCVA漸提高，在治療后6mo時(shí)BCVA提高最明顯，均較治療前提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后1a與治療前BCVA相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。激光組與聯(lián)合組對(duì)比：治療后2wk,1、3、6mo兩組BCVA比較，聯(lián)合組在上述各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均優(yōu)于激光組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，在治療后1a時(shí)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3 。

表2　兩組患者放射性視網(wǎng)膜病變分級(jí)程度對(duì)比　眼

2.3兩組治療前后黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層厚度比較兩組間的CMT通過(guò)重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組之間存在差異(P<0.001)。兩組治療后2wk ,1、3、6mo的CMT逐步變薄，在治療后6mo CMT最薄，均較治療前變薄,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；激光組治療后1a與治療前相比CMT變薄,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.021,P=0.037)。治療后1a兩組患者CMT比較無(wú)明顯差別,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間治療后2wk,1、3、6mo CMT比較，聯(lián)合組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均較激光組薄, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4，圖1。

2.4兩組治療前后眼壓比較聯(lián)合組和激光組治療前及治療后不同時(shí)間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見(jiàn)表5。

2.5兩組治療后并發(fā)癥比較Bevacizumab玻璃玻璃體腔內(nèi)注射及激光光凝治療后，均無(wú)眼壓增高、視網(wǎng)膜裂孔、玻璃體積血、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、心腦血管意外等并發(fā)癥。

3討論

本研究對(duì)激光單獨(dú)或聯(lián)合bevacizumab玻璃體腔內(nèi)注射治療放射性視網(wǎng)膜病變的療效進(jìn)行探討。結(jié)果顯示激光組患者在治療前至治療后6mo，黃斑水腫逐漸消退；在治療后6mo～1a，激光組患者出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā)；最佳矯正視力方面，治療后2wk,1、3、6mo,1a視力比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但視力具有一定的波動(dòng)。同時(shí)，對(duì)激光組及聯(lián)合組治療放射性視網(wǎng)膜病變的療效進(jìn)行對(duì)比，我們可以發(fā)現(xiàn)在治療后1、3、6mo，bevacizumab聯(lián)合激光組在黃斑水腫消退、最佳矯正視力提升方面效果均明顯優(yōu)于單獨(dú)激光組，治療后1a，兩組患者出現(xiàn)不同程度的黃斑區(qū)復(fù)發(fā)水腫、最佳矯正視力回退，但激光組較聯(lián)合組更嚴(yán)重。在眼壓方面，兩組患者在隨訪過(guò)程中，組內(nèi)及組間對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往研究顯示視網(wǎng)膜激光光凝通過(guò)熱效應(yīng)破壞部分耗氧量大的光感受器，產(chǎn)生瘢痕組織，調(diào)整視網(wǎng)膜血氧分配情況，增加內(nèi)層視網(wǎng)膜血氧濃度，并使視網(wǎng)膜血管收縮，從而降低黃斑區(qū)及部分毛細(xì)血管灌注壓，減少滲漏，促進(jìn)黃斑水腫的吸收及視力穩(wěn)定[12]。Novack等[13]通過(guò)對(duì)視網(wǎng)膜激光光凝及未行視網(wǎng)膜激光光凝的兔眼視網(wǎng)膜情況行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)激光組視網(wǎng)膜內(nèi)血管氧分壓明顯高于無(wú)光凝組。對(duì)視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜在激光治療后不同時(shí)間點(diǎn)行組織切片分析,發(fā)現(xiàn)激光治療后2wk內(nèi)，光凝處視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜會(huì)呈現(xiàn)連續(xù)性修復(fù)變化，但是激光治療后視網(wǎng)膜血管氧飽和度的重新分布是在激光治療后即刻發(fā)生的。激光治療后1d，光凝部位視網(wǎng)膜色素上皮層及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層壞死，部分高耗氧感光細(xì)胞破壞；治療后1wk，視網(wǎng)膜色素上皮再生，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮尚未再生；治療后2wk，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞再生，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管形成新的基底膜，感光細(xì)胞未再生。

分組眼數(shù)治療前治療后2wk治療后1mo治療后3mo治療后6mo治療后1a聯(lián)合組210.183±0.0510.355±0.0650.389±0.0910.392±0.0710.391±0.0780.231±0.089激光組220.186±0.0490.182±0.0630.204±0.0820.209±0.0580.213±0.0690.191±0.077 P0.716<0.001<0.001<0.001<0.0010.136

表4　聯(lián)合組和激光組治療前后黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層厚度比較　±s,μm)

表5　聯(lián)合組和激光組治療前后眼壓比較　, mmHg)

Kinyoun等[14]研究結(jié)果與本研究結(jié)果相似，他們對(duì)8例RR合并黃斑水腫患者行激光治療，術(shù)前平均視力20/100，治療后5mo時(shí)，平均視力為20/90，治療后39mo時(shí)，平均視力為20/75，隨訪結(jié)束共8眼表現(xiàn)為視力明顯提高，6眼黃斑水腫基本消失，2眼黃斑水腫較前明顯減輕，研究結(jié)果表明視網(wǎng)膜激光光凝是治療放射性視網(wǎng)膜病合并黃斑水腫并提高視力的有效方式。Finger等研究認(rèn)為,放射治療后或RR早期行預(yù)防激光治療可見(jiàn)降低RR的發(fā)病率及發(fā)展為嚴(yán)重的增殖性放射性視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)的RR行激光光凝，大部分患者在激光治療后視力趨于穩(wěn)定[15]。放射性眼部損傷較為復(fù)雜，在放射性視網(wǎng)膜病變的基礎(chǔ)上，可能合并放射性視神經(jīng)病變，因此，視力監(jiān)測(cè)對(duì)于放射性視網(wǎng)膜病變不是關(guān)鍵指標(biāo)。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是在機(jī)體在缺氧環(huán)境下分泌的一種蛋白質(zhì)。VEGF的主要功能主要包括：(1)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)新生血管形成；(2)增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，導(dǎo)致血管內(nèi)物質(zhì)滲出；(3)輔助細(xì)胞外基質(zhì)的形成和成熟，促進(jìn)新血管的形成[16]。VEGF可促進(jìn)血管滲漏及新生血管生成，新生血管較脆弱具有很高的滲透性，可導(dǎo)致血管內(nèi)物質(zhì)滲漏進(jìn)入視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜層間，如黃斑水腫、硬性滲出，從而導(dǎo)致視力下降，視物變形及中心暗點(diǎn)形成[17]。黃斑水腫對(duì)視力危害大，可出現(xiàn)極具威脅的視力下降[18]。根據(jù)眼底病變差異將放射性視網(wǎng)膜病變分為視乳頭為主型及視網(wǎng)膜為主型兩類(lèi)[19]。動(dòng)物及基礎(chǔ)研究顯示，VEGF不論在體內(nèi)還是體外模型中均可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管生成，并通過(guò)對(duì)緊密連接蛋白的磷酸化致血管通透性增加，其在黃斑水腫及視網(wǎng)膜新生血管的生成方面起到重要的作用[20]。VEGF在放射性視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展中的作用，最早由Aiello[21]提出。中山大學(xué)眼科中心曾對(duì)RR患者房水進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示RR患者房水中VEGF含量明顯高于正常人群[8]，因此，在放射性視網(wǎng)膜病變中運(yùn)用抗VEGF藥物可能具有一定療效。

Bevacizumab是抗VEGF藥物的一種，為重組全長(zhǎng)單克隆抗體，主要作用為阻止VEGF-A在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面與VEGFR1和VEGFR2結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮增長(zhǎng)，減少新生血管(CNV)生成[22]。Bevacizumab最早于2004年被FDA通過(guò)用于治療直腸、結(jié)腸的轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。在眼科疾病中的治療屬于標(biāo)簽外用藥，但對(duì)于增殖性血管性疾病，bevacizumab也表現(xiàn)良好的有效性及安全性，眼科主要用于濕性老年性黃斑變性、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療。本研究中應(yīng)用抗VEGF藥物為bevacizumab，主要原因?yàn)橐韵聨c(diǎn)：(1)bevacizumab出現(xiàn)時(shí)間較早，且較早應(yīng)用于臨床；(2)bevacizumab價(jià)格便宜，治療效果好，廣泛應(yīng)用于臨床。Bevacizumab作為抗VEGF藥物的一種，玻璃體腔內(nèi)注射可促進(jìn)新生血管封閉，促進(jìn)黃斑水腫的消退，短期效果顯著，但因bevacizuma半衰期短，隨著時(shí)間延長(zhǎng)藥效逐漸減弱，其長(zhǎng)期治療效果欠佳。Rd Mason等[23]行對(duì)RR患者行玻璃體腔內(nèi)注射bevacizumab后，術(shù)后6wk時(shí)黃斑區(qū)水腫明顯消退，術(shù)后4mo再次出現(xiàn)黃斑水腫。在對(duì)bevacizumab在兔眼及人眼玻璃體樣本的代謝時(shí)間進(jìn)行研究，也可發(fā)現(xiàn)其作用時(shí)間較短。Bakri等[24]和Shahar等[25]對(duì)兔眼行bevacizumab(1.25～2.5mg)玻璃體腔內(nèi)注射，檢測(cè)到bevacizumab半衰期約為4.32d，在4.9d的時(shí)間內(nèi)藥物分布到視網(wǎng)膜層間及視網(wǎng)膜下，第6d血漿中bevacizumab濃度達(dá)到最高峰。Krohne 等[26]和Zhu 等[27]通過(guò)對(duì)人類(lèi)的玻璃體樣本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在人體的玻璃體腔內(nèi)bevacizumab的半衰期約為6.7～9.82d，行bevacizumab(1.25mg)玻璃體腔內(nèi)注射后，觀察至1mo時(shí)，視網(wǎng)膜及玻璃體內(nèi)藥物已達(dá)不到治療濃度。激光聯(lián)合bevacizumab玻璃體腔內(nèi)注射，因bevacizumab作用較快，首先，可以快速促進(jìn)黃斑水腫、玻璃體積血吸收、減少視網(wǎng)膜血管滲漏面積；其次，激光光凝治療可穩(wěn)定治療效果，防止藥物作用消失后迅速再發(fā)黃斑水腫及新生血管；第三，行bevacizumab玻璃體腔內(nèi)注射可預(yù)防激光光凝后短時(shí)間內(nèi)，因激光斑瘢痕組織未形成，新生血管出血而導(dǎo)致玻璃體積血,視力下降。

綜上分析，治療后6mo內(nèi)激光聯(lián)合bevacizumab玻璃體腔內(nèi)注射可促進(jìn)黃斑水腫吸收,最佳矯正視力提高，且其治療效果比單獨(dú)激光具有明顯優(yōu)勢(shì)。在治療后1a，兩組治療方法均會(huì)出現(xiàn)不同程度的黃斑區(qū)水腫復(fù)發(fā)、最佳矯正視力回退。

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基金項(xiàng)目：珠海市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2013D0401990015)

作者單位：(519000)中國(guó)廣東省珠海市，中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院眼科

作者簡(jiǎn)介：趙曉靜，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：糖尿病視網(wǎng)膜病變、放射性視網(wǎng)膜病變等眼底疾病的診斷與治療。

通訊作者：李勤，博士，主任醫(yī)師，研究方向：角膜病、白內(nèi)障、青光眼及眼底病的診斷治療.qinli1960@163.com

收稿日期：2016-04-26 修回日期： 2016-07-18

Foundation item:Science and Technology Project of Zhuhai (No.2013D0401990015)

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.8.13

?KEYWORDS:radiation retinopathy; anti-vascular endothelial growth factor; photocoagulation; treatment

Efficacy of photocoagulation alone or combined with intravitreal Bevacizumab for radiation retinopathy

Xiao-Jing Zhao, Cheng-Cheng Yang, Hui Zheng, Bin-Hui Li, Qin Li

Abstract