王云龍

(河南省南陽市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，南陽　473010)

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哌拉西林他唑巴坦皮試陰性后遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)21例分析

王云龍

(河南省南陽市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，南陽473010)

摘要：目的了解哌拉西林他唑巴坦皮試陰性后出現(xiàn)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的特點(diǎn)和一般規(guī)律，為臨床合理用藥提供依據(jù)。方法回顧性分析我院住院患者21例哌拉西林他唑巴坦皮試陰性后出現(xiàn)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，從變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)、發(fā)生及緩解時(shí)間等多個(gè)方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果哌拉西林他唑巴坦皮試陰性后遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率不低于1‰～4‰，1～9歲年齡段患者遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為1.16%，明顯高于其他年齡段人群；遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間越晚，患者變態(tài)反應(yīng)的預(yù)后時(shí)間可能越長(zhǎng)；β-內(nèi)酰胺類有過敏史的患者出現(xiàn)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。結(jié)論哌拉西林他唑巴坦皮試陰性后出現(xiàn)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較低，但其易發(fā)人群和變態(tài)反應(yīng)發(fā)生時(shí)間等存在不確定性，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，確保臨床用藥的安全性。

關(guān)鍵詞：哌拉西林他唑巴坦；遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；皮試

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(簡(jiǎn)稱哌拉西林他唑巴坦)是含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的青霉素類復(fù)方制劑，對(duì)產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌、部分多重耐藥的銅綠假單胞菌等臨床常見耐藥菌有較好的療效[1-2]，在現(xiàn)階段臨床抗感染治療方面起著非常重要的作用。作為青霉素類抗菌藥物，哌拉西林他唑巴坦最常見的不良反應(yīng)是變態(tài)反應(yīng)[3-4]，通過青霉素皮試試驗(yàn)，很大程度上可以避免該藥過敏事件的發(fā)生，但在臨床實(shí)踐中，即使青霉素皮試試驗(yàn)呈陰性，使用該藥依然存在變態(tài)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[5-6]，本文收集了我院近年來21例哌拉西林他唑巴坦皮試陰性后出現(xiàn)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，相關(guān)結(jié)果統(tǒng)計(jì)如下。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象2013年7月1日～2015年6月30日，我院住院患者中發(fā)生的21例哌拉西林他唑巴坦皮試陰性后出現(xiàn)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

1.2資料根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》規(guī)定，發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)/事件后(包含哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng))，臨床科室醫(yī)務(wù)人員上報(bào)“藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表”[7]至醫(yī)院藥學(xué)部，藥學(xué)部負(fù)責(zé)藥品不良反應(yīng)事件管理的專職人員對(duì)上報(bào)的藥品不良事件進(jìn)行審核，核實(shí)后上報(bào)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心并歸檔。本文統(tǒng)計(jì)的21例哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)案例信息均來源于上述途徑，部分?jǐn)?shù)據(jù)信息在“藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表”中不能充分體現(xiàn)的，可通過查閱患者歸檔病歷和對(duì)當(dāng)事醫(yī)護(hù)人員的走訪獲取。21例患者中，使用的哌拉西林他唑巴坦均為同一批號(hào)藥品。哌拉西林他唑巴坦的使用人次以及其他藥品的使用信息通過我院PASS合理用藥系統(tǒng)獲取。

1.3哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的界定標(biāo)準(zhǔn)患者青霉素鈉或哌拉西林他唑巴坦皮試陰性，使用哌拉西林他唑巴坦后出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，且經(jīng)過藥品不良反應(yīng)上報(bào)人和藥品不良反應(yīng)事件專職管理人員認(rèn)定哌拉西林他唑巴坦與藥品不良事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”或“很可能”。

1.4方法回顧性分析21例哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率、患者的年齡和性別等一般情況，遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，變態(tài)反應(yīng)事件的發(fā)生、緩解時(shí)間，所用藥品的部分信息等。所有數(shù)據(jù)均采用Excel 2003軟件進(jìn)行分析和匯總。

2結(jié)果

2.1遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率見表1。

2.2不同年齡段遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率21例患者中男性14例，女性7例，年齡分布在42 d～77歲，見表2。

表1遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率統(tǒng)計(jì)

Tab.1 The incidence rates of the delayed type hypersensitivity

注：*表示多次住院患者累加計(jì)入。

表2不同年齡段遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率

Tab.2 The incidence rates of the delayed type hypersensitivity for different age groups

年齡/歲例數(shù)同期使用該藥人數(shù)百分比/%<136930.431～986881.16>9～49017730.00>49～59517950.28>59～69214900.13>69344370.07

2.3遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的臨床表現(xiàn)21例不良反應(yīng)事件中，大部分患者的臨床表現(xiàn)為皮膚癥狀，見表3。

表3遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

Tab.3 The symptoms of the delayed type hypersensitivity

累計(jì)部位例數(shù)比例/%臨床癥狀全身942.86皮疹、風(fēng)團(tuán)、瘙癢、呼吸急促、心慌、水腫等皮膚反應(yīng)733.33皮疹、風(fēng)團(tuán)、瘙癢等皮膚反應(yīng)+其他反應(yīng)29.52皮膚瘙癢,呼吸急促、心慌、水腫等面部、頸部628.57皮疹、風(fēng)團(tuán)、瘙癢、局部水腫等軀干419.05皮疹、風(fēng)團(tuán)、瘙癢等胸背部29.52皮疹、風(fēng)團(tuán)、瘙癢等

2.3遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及緩解時(shí)間見表4。2.4哌拉西林他唑巴坦的藥品信息2013年7月～2015年6月，我院使用的哌拉西林他唑巴坦共有5個(gè)廠家，按照產(chǎn)地為江蘇1家(記為A)，山東2家(記為B和C)、海南1家(記為D)、廣東1家(記為E)，各廠家各藥品批號(hào)按照時(shí)間順序用阿拉伯?dāng)?shù)字編號(hào)，結(jié)果顯示本文統(tǒng)計(jì)的21例不良事件分布在18個(gè)藥品批次內(nèi)，見表5。

表4遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及緩解時(shí)間

Tab.4 The occurrence and remission of delayed type hypersensitivity

不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間例數(shù)占比/%緩解時(shí)間/h**例數(shù)備注第1劑***628.57<1261例未行抗過敏治療第2劑29.52<122第3～6劑(用藥第2～3天)628.57<1223例未行抗過敏治療12～244第7～9劑之后(用藥第4天之后)733.33<12424～481>482

注：**緩解時(shí)間的計(jì)算起始時(shí)間為患者不良反應(yīng)發(fā)生/發(fā)現(xiàn)時(shí)間;***指哌拉西林他唑巴坦用藥過程中或下一劑用藥前。

表5不同藥品批次發(fā)生的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)次數(shù)

Tab.5 The number of the delayed type hypersensitivity occurred in different batches

藥品信息廠家批次發(fā)生不良反應(yīng)次數(shù)/次AA1、A3、A4、A5、A6、A71A22BB1、B21CC1、C31C22DD1、D21EE1、E2、E41E32

2.5其他重要信息按照哌拉西林他唑巴坦說明書要求，使用該藥前應(yīng)做青霉素皮試試驗(yàn)，我院使用的皮試液為青霉素鈉皮試液或哌拉西林他唑巴坦皮試液，21例患者中，使用青霉素鈉做皮試的有12例，使用同批號(hào)哌拉西林他唑巴坦做皮試的有9例。

21例患者中，4例患者有β-內(nèi)酰胺類藥物過敏史，此類患者理論上應(yīng)禁用哌拉西林他唑巴坦，但經(jīng)筆者與主管醫(yī)護(hù)人員核實(shí)，上述4位患者在使用哌拉西林他唑巴坦前均否認(rèn)(遺忘)有β-內(nèi)酰胺類藥物過敏史，使用哌拉西林他唑巴坦出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)后，患者/家屬回憶起患者曾對(duì)某種青霉素類或頭孢類藥物過敏。

在21例患者中，4例患者出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)后未進(jìn)行抗過敏治療(1例在12 h內(nèi)緩解，3例在12～24 h內(nèi)緩解)，剩余17例患者使用地塞米松注射液、苯海拉明注射液和葡萄糖酸鈣注射液等抗過敏(或?qū)ΠY)治療。

3討論

3.1影響數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的因素分析

①我院藥品不良反應(yīng)的上報(bào)采取有獎(jiǎng)、無責(zé)的主動(dòng)上報(bào)方式，本文研究的21例哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)事件均為臨床科室醫(yī)護(hù)人員主動(dòng)上報(bào)的案例，不能排除在本文研究的2年時(shí)間段內(nèi)存在漏報(bào)現(xiàn)象發(fā)生，因此，本文統(tǒng)計(jì)的哌拉西林他唑巴坦遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)比實(shí)際發(fā)生率偏低。

②筆者為醫(yī)院藥學(xué)部工作人員，負(fù)責(zé)藥品不良反應(yīng)上報(bào)的部分管理工作，由于臨床藥品不良反應(yīng)事件上報(bào)存在一定的滯后性，本文研究的案例大部分信息來源于“藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表”、患者病歷和對(duì)當(dāng)事醫(yī)護(hù)人員的走訪，直接接觸當(dāng)事患者的案例較少，因此收集到的數(shù)據(jù)可能會(huì)受到醫(yī)護(hù)人員的漏記、誤記等因素影響。

③由于醫(yī)院信息化系統(tǒng)的限制，筆者未能對(duì)本文研究時(shí)間段內(nèi)我院各批次哌拉西林他唑巴坦的使用總?cè)藬?shù)、使用青霉素鈉或哌拉西林他唑巴坦做皮試的總?cè)藬?shù)和皮試陽性總?cè)藬?shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。上述數(shù)據(jù)的缺失使得本文部分?jǐn)?shù)據(jù)或論據(jù)不夠充分，如不同批次的藥品發(fā)生遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)是否有差異、皮試液的選取是否會(huì)對(duì)患者出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)有影響。

④不同廠家哌拉西林他唑巴坦的生產(chǎn)工藝存在差異，藥品在流通領(lǐng)域的保管儲(chǔ)存對(duì)藥品性狀的影響亦難以控制，本文分析的案例僅涉及5個(gè)廠家18個(gè)批次的哌拉西林他唑巴坦(醫(yī)院在本文研究的時(shí)間段內(nèi)使用的藥品批次遠(yuǎn)大于18)，存在一定的局限性。

3.2變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率分析在2013年7月1日～2015年6月30日2年時(shí)間內(nèi)，我院哌拉西林他唑巴坦皮試陰性后出現(xiàn)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為0.19%，其中2013年下半年、2014年全年和2015年上半年分別為0.36%，0.11%和0.22%，提示哌拉西林他唑巴坦即使皮試為陰性，在臨床使用中仍然會(huì)存在不低于1‰～4‰的變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率。

在對(duì)不同年齡段的統(tǒng)計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)，1～9歲年齡段的患者哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為1.16%，遠(yuǎn)高于其他年齡段患者，而10～49歲年齡段在本文研究的時(shí)間段內(nèi)未發(fā)現(xiàn)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)現(xiàn)象。筆者認(rèn)為可能有以下原因：兒童在出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)后更容易被家長(zhǎng)、醫(yī)護(hù)人員覺察，不良反應(yīng)上報(bào)的比例可能會(huì)比成人高；另一方面，兒童和成人存在一定的免疫應(yīng)答差異。周玥等[8]總結(jié)認(rèn)為，年齡會(huì)影響青霉素類抗菌藥物過敏的發(fā)生，變態(tài)反應(yīng)最常發(fā)生的年齡段為20～49歲，但本文數(shù)據(jù)顯示，青壯年出現(xiàn)哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率極低，原因可能是青壯年對(duì)青霉素皮試的敏感性高，假陰性幾率較低，故在皮試階段已經(jīng)將對(duì)青霉素類過敏的患者剔除。

3.3遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和治療21例哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)均出現(xiàn)不同程度的皮膚癥狀。單純皮膚反應(yīng)的有19例，另2例伴隨有呼吸急促、心慌和局部水腫等癥狀，總體而言，哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)相對(duì)較輕，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的、危及生命的不良反應(yīng)事件。

針對(duì)21例遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的治療，臨床主要采用地塞米松靜脈推注和苯海拉明靜脈推注等抗過敏治療方法，其中有4例患者發(fā)生變態(tài)反應(yīng)后僅停止使用哌拉西林他唑巴坦，未進(jìn)行對(duì)癥處理，變態(tài)反應(yīng)也自行緩解。

3.4不良反應(yīng)的發(fā)生和緩解時(shí)間分析在21例患者中，6例患者在首劑使用哌拉西林他唑巴坦過程中或輸注完畢后不久出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，占28.75%，此類患者由于發(fā)生過敏的時(shí)間較早，不排除是由于皮試出現(xiàn)假陰性導(dǎo)致的結(jié)果[9]。資料顯示，皮試前使用抗組胺藥物和皮質(zhì)激素類藥物等，會(huì)抑制免疫反應(yīng)，同時(shí)很多治療感冒的藥物中也含有抗組胺藥，若皮試時(shí)忽視其影響，易造成假陰性反應(yīng)[10]，該6例患者皮試前在院內(nèi)均未使用抗組胺藥物和皮質(zhì)激素類藥物等，但不清楚是否在入院前使用上述藥物。其他15例患者變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間相對(duì)較晚，也無固定規(guī)律，由表4可知,第2劑藥物應(yīng)用后出現(xiàn)過敏的概率相對(duì)較低，可能與機(jī)體免疫應(yīng)答需要一定的時(shí)間有關(guān)[11]。

21例患者出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)后均停止使用哌拉西林他唑巴坦，停藥后有14例患者(包含未抗過敏治療者)在12 h內(nèi)緩解，故24 h內(nèi)緩解率為85.71%。在使用第1劑和第2劑藥物后發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的8例患者中，12 h內(nèi)患者過敏癥狀均緩解，而7例用藥4 d后發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的患者中，1例12 d后緩解，另1例14 d后緩解，提示哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間越晚，變態(tài)反應(yīng)的預(yù)后所需時(shí)間可能越長(zhǎng)。

3.5其他因素分析21例數(shù)據(jù)中，使用青霉素鈉做皮試的有12例，使用同批號(hào)哌拉西林他唑巴坦做皮試的有9例，由于除青霉素外的皮試液配制方法無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，建議選用300 μg·mL-1的皮試液[12]，故使用哌拉西林他唑巴坦做皮試的9例患者可能會(huì)因?yàn)槠ぴ囈簼舛冗^低導(dǎo)致皮試結(jié)果呈現(xiàn)假陰性，青霉素與包括哌拉西林他唑巴坦在內(nèi)的其他半合成青霉素類抗菌藥物存在結(jié)構(gòu)上的差異，因此即使青霉素皮試為陰性，使用其他青霉素類抗菌藥物仍然有過敏的風(fēng)險(xiǎn)，加之筆者無法統(tǒng)計(jì)我院使用青霉素鈉或哌拉西林他唑巴坦做皮試的總?cè)藬?shù)和皮試陽性總?cè)藬?shù)，故皮試液的因素是否對(duì)患者發(fā)生遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)存在的影響有待于進(jìn)一步研究。

本文研究的21例哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)患者中，有4例存在β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏史，占總數(shù)的19.05%，提示對(duì)某種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的患者，即使皮試為陰性，其在后期使用該類藥物時(shí)出現(xiàn)過敏的風(fēng)險(xiǎn)也較高，因此，在臨床中，醫(yī)護(hù)人員給患者使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物前應(yīng)仔細(xì)詢問患者病史，對(duì)于有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏史的患者應(yīng)禁用此類藥物，必要時(shí)行脫敏治療后方可使用。

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doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.04.035

中圖分類號(hào)：R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1004-2407(2016)04-0433-05

(收稿日期：2015-09-14)

Analysis of 21 cases of delayed type hypersensitivity by piperacillin/tazobactam with negative skin test

WANG Yunlong

(Department of Pharmacy, Nanyang First People′s Hospital of He′nan Province，Nanyang 473010，China)

Abstract:Objective To understand the characteristics and general rules of delayed type hypersensitivity by piperacillin/tazobactam with negative skin test, and to provide a reference for safe medication in clinic.Methods Inpatients in our hospital from July 1, 2013 to June 30, 2015, 21 cases of delayed type hypersensitivity by piperacillin/tazobactam with negative skin test were retrospectively analyzed,in respect of statistical analysis of the incidence, symptoms, occurrence and remission of allergic reactions.Results The incidence rates of the delayed type hypersensitivity by piperacillin/tazobactam with negative skin test were at least more than 1‰-4‰,the incidence rates of the 1-9 years old was 1.16%, which is significantly higher than other age groups.The later time of the delayed type hypersensitivity reaction happened, the longer of the prognosis of the patients with allergic reaction occurred; the risk of delayed type hypersensitivity was higher in patients with allergic history.Conclusion Even although the incidence rates of the delayed type hypersensitivity by piperacillin/tazobactam with negative skin test was low,the prone group and allergic reaction time was uncertain.We need pay more attention for piperacillin/tazobactam use to ensure the safety of clinical medication.

Key words：piperacillin/tazobactam；delayed type hypersensitivity；skin test