冷　慧，梁　樂(lè)，付　靜，劉　潛

(北京市海淀醫(yī)院 北京大學(xué)第三醫(yī)院海淀院區(qū) 病理科，北京 100080)

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17例灰質(zhì)異位的臨床及病理觀察

冷慧，梁樂(lè)，付靜，劉潛

(北京市海淀醫(yī)院 北京大學(xué)第三醫(yī)院海淀院區(qū) 病理科，北京 100080)

[摘要]目的探討灰質(zhì)異位的臨床癥狀，治療方法、病理學(xué)特點(diǎn)及意義。方法回顧性總結(jié)北京市海淀醫(yī)院2008年6月至2015年6月共17例灰質(zhì)異位的臨床資料，所有病例臨床表現(xiàn)均為難治性癲癇，腦電圖檢測(cè)到癇樣放電，MRI檢測(cè)出白質(zhì)內(nèi)異常信號(hào)，確診灰質(zhì)異位3例。17例均行手術(shù)治療，觀察手術(shù)切除腦組織樣本的大體及鏡下的病理特點(diǎn)，并對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果17例病人中，灰質(zhì)異位多發(fā)生于單側(cè)半球(13例)，局限于顳葉9例，彌漫多發(fā)14例?；屹|(zhì)異位灶鏡下組織學(xué)結(jié)構(gòu)分為兩種類型，異位神經(jīng)元形態(tài)為梭形神經(jīng)元、中小型神經(jīng)元或未成熟神經(jīng)元，異位灶內(nèi)少見(jiàn)有膠質(zhì)細(xì)胞。免疫組化染色顯示異位神經(jīng)元NeuN、MAP-2陽(yáng)性，GFAP清晰標(biāo)記出結(jié)節(jié)輪廓。所有病人均伴有難治性癲癇，且致癇皮質(zhì)區(qū)域呈FCDⅠ級(jí)，所有病人均采用手術(shù)切除病灶加致癇灶，隨訪18～36個(gè)月，1例為門(mén)診隨訪， 采用Engel's評(píng)級(jí)評(píng)估顯示，Ⅰ級(jí)13例，Ⅱ級(jí)3例，Ⅲ級(jí)1例。結(jié)論灰質(zhì)異位為大腦發(fā)育畸形中的一種，可致患者難治性癲癇及智力減退，MRI檢測(cè)可輔助診斷，但最終確診仍需要依靠病理組織學(xué)與免疫組化染色相結(jié)合，手術(shù)切除灰質(zhì)異位及周?chē)掳B灶，可有效控制癲癇發(fā)作，術(shù)后效果較好。

[關(guān)鍵詞]灰質(zhì)異位；病理學(xué)；癲癇；免疫組織化學(xué)

[引用本文]冷慧，梁樂(lè)，付靜，等.17例灰質(zhì)異位的臨床及病理觀察[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(2)：139-143.

灰質(zhì)異位屬于一種大腦發(fā)育畸形病變，通常發(fā)生于妊娠第7～16周，是由于各種原因，如：中毒、感染或支配神經(jīng)元移行的某個(gè)特定階段的基因完全或部分缺失等因素干擾了神經(jīng)元的遷移和在皮質(zhì)中的定位，導(dǎo)致神經(jīng)元移行異?；蛞菩凶铚股窠?jīng)元在灰質(zhì)外的其他異常部位聚集，即形成灰質(zhì)異位[1]。本文收集了17例灰質(zhì)異位患者的臨床病理資料，總結(jié)其特點(diǎn)如下。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2008年6月至2015年6月，北京市海淀醫(yī)院功能神經(jīng)科確診的灰質(zhì)異位17例，占同時(shí)期手術(shù)切除難治性癲癇致癇灶病例的2.3%(17/729)。17例患者中，男性9例，女性8例，年齡5～41歲，平均年齡19.8歲。臨床表現(xiàn)均為難治性癲癇，15人伴有不同程度的智力發(fā)育遲滯，如計(jì)算力、記憶力及理解判斷力下降(15/17)。17例腦電圖均檢測(cè)到癇樣放電，MRI檢測(cè)出白質(zhì)內(nèi)異常信號(hào)，確診灰質(zhì)異位3例。見(jiàn)表1。

表1　17例灰質(zhì)異位的臨床資料

1.2方法

根據(jù)病人的神經(jīng)條件制定手術(shù)方案，切除病灶加致癇灶。手術(shù)切除腦組織樣本在10%中性緩沖福爾馬林溶液中固定，以間隔3～5 mm切開(kāi)標(biāo)本，肉眼觀察切面，在可疑病變處取材，依切除標(biāo)本大小不同，取材6～10塊組織塊，常規(guī)石蠟包埋，切片(厚度 4 μm)，HE染色。顯微鏡下閱片，選取可疑灰質(zhì)異位組織塊，采用MaxVision二步法進(jìn)行免疫組化染色，鼠抗人單克隆抗體(工作液)NeuN、 MAP-2，兔抗人單克隆抗體(工作液)GFAP,及MaxVision二抗試劑盒均購(gòu)自北京金橋生物技術(shù)有限公司，免疫組化著色均以正常皮層內(nèi)神經(jīng)元及白質(zhì)內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞為內(nèi)對(duì)照。

1.3預(yù)后評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

采用Engel' s評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)，發(fā)作完全消失或僅有先兆；Ⅱ級(jí)，發(fā)作極少(≤3次/年)；Ⅲ級(jí)，發(fā)作>3次/年，但發(fā)作減少≥75%；Ⅳ級(jí)，發(fā)作減少<75%。

2結(jié)果

17例病人中，13例灰質(zhì)異位發(fā)生在單側(cè)半球(76.5%)，4例累及雙側(cè)(23.5%)；局限于顳葉9例(52.9%)，累及兩個(gè)腦葉4例(23.5%)；異位灶彌漫多發(fā)14例(82.3%)，單發(fā)僅3例；所有病人均伴有周?chē)X組織局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(FCDⅠ級(jí))；伴局部腦回異常6例，4例為腦回寬大，2例為腦回窄??；1例伴發(fā)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤，1例伴血管畸形，1例合并海馬區(qū)錯(cuò)構(gòu)小結(jié)節(jié)。送檢標(biāo)本均為大塊腦組織，表面附部分軟腦膜及蛛網(wǎng)膜，肉眼檢查3例腦溝變淺，8例腦回增寬，12例灰質(zhì)厚薄不均，7例白質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)條索狀灰粉色結(jié)構(gòu)或灰質(zhì)下延。見(jiàn)表2。

光學(xué)顯微鏡下觀察，灰質(zhì)異位為兩種類型，第1種為結(jié)節(jié)狀，小而圓，邊界清，結(jié)節(jié)內(nèi)神經(jīng)元雜亂排列，形態(tài)為梭形及中小型神經(jīng)元，結(jié)節(jié)內(nèi)無(wú)膠質(zhì)細(xì)胞，見(jiàn)圖1A～1F；第2種灰質(zhì)異位呈不規(guī)則形狀，神經(jīng)元形態(tài)不成熟，散落在白質(zhì)中，見(jiàn)圖1G～1H。覆蓋在灰質(zhì)異位病變上方的皮層的病變特點(diǎn)為: 1例因送檢標(biāo)本有限無(wú)法觀察，2例灰質(zhì)厚度尚可，分層清晰，表現(xiàn)為3或5層椎體神經(jīng)元受損，5～6層神經(jīng)元輕度減少。4例病人可觀察到皮層增厚。層次尚可，3、5層椎體神經(jīng)元輕度缺失；其余10例病人均表現(xiàn)為局部皮層變薄，層次尚可或輕度紊亂，受損區(qū)集中在5～6層神經(jīng)元，個(gè)別伴有4層內(nèi)顆粒層細(xì)胞數(shù)量減少。見(jiàn)表2。

術(shù)后隨訪18～36個(gè)月，平均 23.6個(gè)月。本組病例Engel's評(píng)分Ⅰ級(jí)13例，Ⅱ級(jí)3例，Ⅲ級(jí)1例。

表2　17例灰質(zhì)異位的病理學(xué)特征

圖1　灰質(zhì)異位Fig 1 Gray matter heterotopiaA：HE染色，箭頭為多灶灰質(zhì)異位，結(jié)節(jié)狀，小而圓，邊界清，呈島狀被周?chē)踪|(zhì)纖維包裹，×40；B：HE染色，箭頭為灰質(zhì)異位結(jié)節(jié)周?chē)忻黠@的無(wú)細(xì)胞區(qū)，×200；C: 免疫組化， NeuN陽(yáng)性為異位結(jié)節(jié)中神經(jīng)元，×40；D:免疫組化， NeuN陽(yáng)性為神經(jīng)元細(xì)胞，雜亂的排列,×200；E: 免疫組化，結(jié)節(jié)內(nèi)未見(jiàn)GFAP陽(yáng)性的膠質(zhì)細(xì)胞，×40；F:HE染色，箭頭為異位神經(jīng)元形態(tài),呈梭形或小椎體型，×200；G：HE染色，神經(jīng)元形態(tài)類似未成熟神經(jīng)元，胞漿窄小，無(wú)明顯主突起，×200；H：免疫組化，MAP-2陽(yáng)性為異位神經(jīng)元，×200

3討論

灰質(zhì)異位可以發(fā)生于室管膜至軟腦膜之間的任何位置。本組病例中17例均發(fā)生于皮層下白質(zhì)中，有1例伴發(fā)分子層內(nèi)灰質(zhì)異位，2例伴發(fā)室管膜下灰質(zhì)異位?；屹|(zhì)異位可單獨(dú)存在，也可合并其他更加嚴(yán)重的腦畸形，如：巨腦回、無(wú)腦回、多小腦回畸形及腦裂畸形等。本組病例中2例合并巨腦回，1例合并多小腦回畸形。

灰質(zhì)異位患者的臨床癥狀主要有反復(fù)且頻繁的癲癇發(fā)作、精神發(fā)育遲緩、局灶神經(jīng)缺失征象, 如偏癱等[2-3]。本組病例中17例病人表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，15例(88.2%)伴智力發(fā)育遲滯，只1例(5.8%)伴有言語(yǔ)不能的神經(jīng)功能缺失征。因此，癲癇發(fā)作及智力發(fā)育遲緩是伴有灰質(zhì)異位的病人普遍的臨床癥狀。灰質(zhì)異位的范圍越廣，癲癇癥狀越重且開(kāi)始的年齡越早，對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的損傷越重，更容易導(dǎo)致智力發(fā)育遲緩。

在MRI采用之前，灰質(zhì)異位通常是在尸體解剖中被發(fā)現(xiàn)，由于現(xiàn)代高分辨率成像技術(shù)的發(fā)展，對(duì)腦組織中灰、白質(zhì)有更好的分辨能力。當(dāng)異位灶范圍較大時(shí)，可以清晰地顯示出異位灰質(zhì)的形態(tài)及范圍，因此部分灰質(zhì)異位能夠被在體診斷。有文獻(xiàn)報(bào)道，伴有腦發(fā)育畸形的癲癇病人中由MRI診斷的灰質(zhì)異位大概在13%～20%[4-5]，但是仍有大部分病例雖然MRI提示灰質(zhì)外區(qū)域的高信號(hào)，卻無(wú)法直接診斷，特別是異位灶較小或異位神經(jīng)元散在分布時(shí)，MRI無(wú)法發(fā)現(xiàn)。本組病例中僅有3例MRI直接診斷灰質(zhì)異位，其余14例(82.4%)需依靠術(shù)后病理確診。加之經(jīng)外科手術(shù)切除的灰質(zhì)異位標(biāo)本更加稀少，因此目前仍無(wú)有關(guān)灰質(zhì)異位發(fā)病率的確切數(shù)據(jù)。本組17例灰質(zhì)異位來(lái)源于729例手術(shù)切除致癇灶的癲癇患者，占2.3%，相比Meroni等[5]報(bào)道的24例(583例)4%和Tassi等[2]報(bào)道的10例(372例)2.7%，更接近Tassi的報(bào)道。

目前國(guó)際上根據(jù)發(fā)生部位把灰質(zhì)異位分為4種類型：(1)室管膜下型(subependymal gray matter heterotopia，SEH)：常表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的結(jié)節(jié)狀及卵圓形團(tuán)塊影，緊貼側(cè)腦室分布或突入側(cè)腦室內(nèi)，使之受壓變形。(2)皮層下型(subcortical heterotopia，SCH)：表現(xiàn)為皮質(zhì)下邊緣不規(guī)則灰質(zhì)團(tuán)塊影，可與皮層相連且向白質(zhì)內(nèi)延伸，或呈邊界清楚的結(jié)節(jié)分布于白質(zhì)區(qū)。 (3)板層型(band heterotopia，BH)：此型較為少見(jiàn)，表現(xiàn)為均勻的條帶狀異位灰質(zhì)與皮層之間間隔一層正常表現(xiàn)的白質(zhì)，形成“雙皮質(zhì)征”，常雙側(cè)彌漫分布。(4)混合型：即灰質(zhì)異位不僅位于皮層下，同時(shí)也位于室管膜下[6-7]，本組病例中2例為混合型。

關(guān)于灰質(zhì)異位的組織學(xué)特點(diǎn)，少有的幾篇文獻(xiàn)中報(bào)道了兩種不同的結(jié)構(gòu)[2，5]，在本組17例病例中也同樣觀察到了相同的特點(diǎn)，基本與文獻(xiàn)符合。第1種結(jié)構(gòu)為結(jié)節(jié)狀，小而圓，邊界清，最外層有明顯的無(wú)細(xì)胞區(qū)，鏡下表現(xiàn)為分界清楚的“灰質(zhì)島”被周?chē)鷿饷艿陌踪|(zhì)束包圍。結(jié)節(jié)內(nèi)可見(jiàn)神經(jīng)元、少許少突樣細(xì)胞及小血管。神經(jīng)元NeuN染色陽(yáng)性，散在分布于結(jié)節(jié)中， MAP-2染色則顯示神經(jīng)元的形態(tài)以梭形雙極及中小型錐體神經(jīng)元為主，且軸突排列方向雜亂。第2種結(jié)構(gòu)與前者不同，顯示異位灰質(zhì)無(wú)明顯邊界，呈不規(guī)則形狀，神經(jīng)元散落在膠質(zhì)中，結(jié)節(jié)內(nèi)的細(xì)胞多是圓形的神經(jīng)元，核較大而胞漿窄小， MAP-2顯示這些神經(jīng)元陽(yáng)性，并且標(biāo)記出這些細(xì)胞的突起較短而且發(fā)育不成熟，沒(méi)有明確的主要突起方向。不同的是本組并未觀察到Meroni描述的結(jié)節(jié)內(nèi)部有中等程度的膠質(zhì)細(xì)胞增生。另外，有2例病人表現(xiàn)為兩種異位神經(jīng)元混合存在。

兩種灰質(zhì)異位結(jié)構(gòu)相比較，最大的差別在于是否有清晰的邊界和結(jié)節(jié)內(nèi)部神經(jīng)元的形態(tài)不同。第1種結(jié)節(jié)邊緣有明顯的無(wú)細(xì)胞區(qū)且神經(jīng)元形態(tài)幾乎正常，這樣的結(jié)構(gòu)類似于原始的皮層，缺乏正?；屹|(zhì)的分層結(jié)構(gòu)，同時(shí)覆蓋在上方的皮層也未顯示明顯的變薄，第2種異位灶無(wú)明顯邊界，異位神經(jīng)元散落在白質(zhì)纖維中，整體排列循著放射狀膠質(zhì)纖維的方向，與灰質(zhì)延續(xù)并深入白質(zhì)中，上方覆蓋的皮層可觀察到有顆粒層細(xì)胞的減少。但是無(wú)論是哪種結(jié)節(jié)，鏡下均顯示相對(duì)于正常的灰質(zhì)，灰質(zhì)異位灶內(nèi)的神經(jīng)元密度降低，而其中不成熟神經(jīng)元的數(shù)量增加。

然而，灰質(zhì)異位結(jié)節(jié)與癲癇發(fā)作之間，是否具備因果關(guān)系，尚不十分明確。Chen等[8]學(xué)者的實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)頭部深部電極可以檢測(cè)到異位結(jié)節(jié)的異常放電，而且視頻腦電圖亦能監(jiān)測(cè)到不同位置的灰質(zhì)異位灶，發(fā)作間期腦電圖不同，可表現(xiàn)為單側(cè)、雙側(cè)或同時(shí)的癇樣放電，因此，他們認(rèn)為異位灶可能為癲癇原發(fā)病灶。而在Richardson等[9]的研究中同時(shí)也檢測(cè)到異位灶周?chē)又械拇嬖趶V泛的代謝異常，該區(qū)域的興奮性水平增高而抑制性水平下降，Schwarz等[10]和Redecker等[11]的研究也證實(shí)了相同的結(jié)果。結(jié)合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以得出致癇的病因應(yīng)該是異位灰質(zhì)灶的超興奮性和腦內(nèi)廣泛的異常的功能區(qū)聯(lián)合作用的結(jié)果。

本組病人均實(shí)施了術(shù)前MRI、頭皮腦電圖及視頻腦電圖的檢測(cè)， MRI具有良好的分辨力，對(duì)灰質(zhì)異位的診斷有較好的輔助作用，而所有的病人腦電圖均檢測(cè)出癇樣放電，無(wú)明顯特異性。但可以此確定致癇灶的手術(shù)切除范圍。本組中13例異位發(fā)生于單側(cè)者，手術(shù)切除病變腦葉，術(shù)后效果較好，癲癇發(fā)作得到明顯控制。術(shù)后Engel's評(píng)級(jí)為Ⅰ級(jí)。病灶雙側(cè)者由于考慮到病變范圍過(guò)大，手術(shù)切除可能造成一定的功能缺失，未能切除全部病灶，但術(shù)后輔以藥物治療，發(fā)作癥狀亦減輕。因此，準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估致癇灶的范圍對(duì)決定患者術(shù)后效果非常有意義。

關(guān)于灰質(zhì)異位的鑒別診斷，應(yīng)當(dāng)結(jié)合術(shù)前的影像學(xué)資料、送檢標(biāo)本的具體取材部位及鏡下改變綜合判斷。當(dāng)異位灶較多且分布范圍較廣時(shí)，易診斷，而異位灶較少或單獨(dú)存在時(shí)，需與神經(jīng)元膠質(zhì)錯(cuò)構(gòu)性病變鑒別，二者之間最大的區(qū)別在于后者通常出現(xiàn)的位置為新皮層的灰質(zhì)內(nèi)，海馬、杏仁核，由神經(jīng)元細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞共同構(gòu)成，而灰質(zhì)異位則是神經(jīng)元遷移停滯并積累在灰質(zhì)以外的區(qū)域中，結(jié)節(jié)內(nèi)少有膠質(zhì)細(xì)胞。另外病理工作者在灰質(zhì)異位診斷中，正確地大體取材也非常重要。取材時(shí)應(yīng)注意觀察腦組織切面的腦回的方向，應(yīng)連續(xù)取材，多切片，避免將正常下陷的腦溝誤以為白質(zhì)中異位的灰質(zhì)結(jié)節(jié)，取材時(shí)仔細(xì)核實(shí)取材部位，尤其是腦室周?chē)５幕屹|(zhì)核團(tuán)，也應(yīng)與室管膜下結(jié)節(jié)狀異位區(qū)別開(kāi)來(lái)。

總之，灰質(zhì)異位是一種大腦發(fā)育的畸形病變，常常會(huì)導(dǎo)致難治性癲癇，給病人帶來(lái)巨大的痛苦。運(yùn)用MRI檢測(cè)可以對(duì)部分病變程度較重的病人作出診斷，但更多的仍需結(jié)合術(shù)后鏡下病理組織學(xué)改變確診。由于神經(jīng)元的遷移是相當(dāng)復(fù)雜的過(guò)程，到目前為止，仍無(wú)法明確灰質(zhì)異位的組織起源及功能上的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，因此也期待著隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來(lái)越多的致病因素及機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，從而明確與大腦發(fā)育異常之間的關(guān)系。

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Clinical and pathological observation of 17 cases with gray matter heterotopia

LENG Hui，LIANG Le，F(xiàn)U Jing, LIU Qian

(DepartmentofPathology,BeijingHaidianHospital，HaidianSection，theThirdHospitalofPekingUniversity,Beijing100080,China)

[Abstract]Objective To investigate the clinical symptoms, therapeutic methods, and pathological characteristics and significance of the gray matter heterotopia. Methods Clinical data of 17 cases of heterotopic gray matter in Beijing Haidian Hospital from June 2008 to June 2015 were retrospectively reviewed. In all cases, the clinical manifestations were intractable epilepsy and epileptic discharges were detected by EEG. MRI detected abnormal signals in white matter and 3 cases of heterotopic gray matter were diagnosed. Surgical treatment was performed in 17 cases. We observed the gross and microscopic features of the brain tissue samples and evaluated the effect after surgery. Results In 17 cases, there were 13 cases that heterotopic gray matter occurred in the unilateral hemisphere, confined to the temporal lobe in 9 cases and diffuse multiple (14 cases). EEG detection was not specific in the diagnosis. The high signals in white matter can be detected by MRI, and only 3 cases were directly diagnosed. The rest cases were diagnosed by pathological diagnosis. There were two types of tissue structure in the gray matter ectopic foci. The morphology of ectopic neurons was spindle shaped neurons, small and medium sized neurons or immature neurons. Immunohistochemical staining showed that MAP-2 and NeuN were positive in ectopic neurons, and the nodule contour was clearly marked by GFAP. All patients were associated with refractory epilepsy, and the area of the epileptic cortex was FCDⅠ. All patients were followed up for 18-36 months, 1 patient was outpatient follow-up, and patients were reviewed for Engel grade I (13 cases), grade II (3 cases), grade III (1 case). Conclusion Gray matter heterotopia is a kind of brain developmental malformation. It can lead to patients with intractable epilepsy and mental decline. But the final diagnosis still depends on histopathology and immunohistochemical staining. Surgical excision of heterotopic gray matter and peripheral epileptic foci can effectively control the seizure. The effect will be better after the operation.

[Key words]gray matter heterotopia； pathology； epilepsy； immunohistochemistry

作者簡(jiǎn)介：冷 慧(1977-)，女，北京人，主治醫(yī)師。E-mail：liulengtong@126.com

doi:論著10.11724/jdmu.2016.02.09

[中圖分類號(hào)]R742.8

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

文章編號(hào)：1671-7295(2016)02-0139-05

(收稿日期：2016-03-05；修回日期：2016-03-22)