郭建華，閆洪娟，張　穎，羅秋華

(邯鄲市第一醫(yī)院 老年病二科，河北 邯鄲 056002)

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老年冠心病雙聯(lián)抗血小板治療中出血事件的相關危險因素分析

郭建華，閆洪娟，張穎，羅秋華

(邯鄲市第一醫(yī)院 老年病二科，河北 邯鄲 056002)

[摘要]目的探討氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙重抗血小板治療老年冠心病過程中出血事件的危險因素。方法選取2013年1月至2015年12月邯鄲市第一醫(yī)院收治的218例老年冠心病患者作為研究對象，依據(jù)有無發(fā)生消化道出血和(或)泌尿系出血設為出血組和未出血組?；仡櫺苑治龌颊叩呐R床資料，記錄年齡、性別、腎功能、負荷劑量、既往合并基礎疾病及聯(lián)合用藥情況，分析出血事件的相關危險因素。結果消化道出血組及未出血組在年齡、是否有既往胃病史、腎功能情況、給予劑量及是否應用PPI因素間比較，差異有顯著性意義，均P<0.05。泌尿系出血組及未出血組在年齡、是否有既往高血壓病史及糖尿病病史、腎功不全、給予劑量間比較，差異有顯著性意義，均P<0.05。結論老年患者應用雙重抗血小板藥物治療冠心病過程中出血風險相對較高,年齡≥75歲，患有腎功能不全以及應用負荷劑量等會增加消化道出血及泌尿系出血風險，臨床上應注意識別高危人群，減少抗血小板治療出血事件的發(fā)生。

[關鍵詞]老年冠心病；雙聯(lián)抗血小板；出血；危險因素

[引用本文]郭建華，閆洪娟，張穎，等.老年冠心病雙聯(lián)抗血小板治療中出血事件的相關危險因素分析[J].大連醫(yī)科大學學報，2016,38(3)：250-253.

研究表明，中國人群冠心病發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢，發(fā)病年齡提前。這種上升趨勢與人口老齡化以及社會經(jīng)濟發(fā)展帶來的冠心病危險因素明顯增多密切相關。有研究證實，冠狀動脈粥樣硬化所致的血管狹窄及粥樣硬化斑塊破裂所誘發(fā)的急性血栓形成是冠心病發(fā)病的兩個主要的病理生理因素，而血小板是唯一共同參與這兩個病理生理過程的細胞，因此抗血小板治療是冠心病治療中不可缺少的組成部分[1]。隨著循證醫(yī)學的發(fā)展，越來越多的證據(jù)證實抗血小板治療在預防動脈粥樣硬化血栓事件中可使患者獲益。近年來抗血小板藥物的應用不斷增加[2]，在阿司匹林基礎上加用氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療得到了包括ESC，ACC/AHA和美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)在內的眾多國際權威指南推薦。然而，隨著強化抗血小板治療臨床獲益的同時，與之相關的出血事件也越來越引起臨床醫(yī)師的關注。本研究收集邯鄲市第一醫(yī)院接受治療的218例老年冠心病患者作為研究對象，探討住院期間應用氯吡格雷聯(lián)合腸溶阿司匹林雙重抗血小板治療老年冠心病過程中出血事件的危險因素，報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月至2015年12月邯鄲市第一醫(yī)院收治的218例老年冠心病患者作為研究對象，男性122例，女性96例，年齡≥65歲，平均(73.8±10.5)歲，其中，住院期間發(fā)生消化道出血36例(16.51%)，發(fā)生泌尿系出血24例(11.01%)。病例選取標準：所有患者均符合中華醫(yī)學會制定的冠心病診斷標準；住院期間連續(xù)服用氯吡格雷和腸溶阿司匹林≥5 d；排除標準：患有血液病或有出血傾向的患者，腫瘤患者，入院前長期應用抗凝藥的患者，入院時尿常規(guī)示潛血陽性或顯微鏡下呈現(xiàn)紅細胞的患者，其他原因導致上消化道以及泌尿系出血的患者。

1.2研究方法

回顧性分析患者的臨床資料，包括：(1)患者的一般資料：年齡、性別；(2)既往合并基礎疾?。禾悄虿?、高血壓病、心腦血管疾病、慢性胃病以及腎功不全等；(3)聯(lián)合用藥情況，如質子泵抑制劑(PPI)；(4)治療過程中是否給予負荷劑量。住院期間均口服氯吡格雷(波立維)及阿司匹林(拜阿司匹林)，常規(guī)劑量為阿司匹林腸溶片100 mg 1次/d，氯吡格雷75 mg 1次/d，負荷劑量為入院后給予阿司匹林腸溶片及氯吡格雷各300 mg，之后按常規(guī)劑量口服。依據(jù)是否出現(xiàn)消化道出血和(或)泌尿系出血設出血組和未出血組，分析出血事件的相關危險因素。

1.3出血診斷標準

消化道出血診斷標準：臨床表現(xiàn)為便血、嘔血，或大便隱血實驗結果呈陽性，但排除腫瘤導致。泌尿系出血診斷標準：臨床表現(xiàn)為肉眼血尿，或實驗室檢查尿檢示紅細胞>3～5個/HP，但排除外傷、感染、泌尿系結石、腫瘤等導致。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS17.0軟件對采集到的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料比較應用t檢驗，計數(shù)資料比較應用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1消化道出血組與未出血組的單因素分析

消化道出血組及未出血組在年齡、是否有既往胃病史、是否應用PPI、給予劑量及腎功能情況間比較，差異有顯著性意義，P<0.05。見表1。

表1　消化道出血的單因素分析

2.2泌尿系出血組與未出血組的單因素分析

泌尿系出血組及未出血組在年齡、給予劑量、是否有既往高血壓病史及糖尿病病史、腎功能情況間比較，差異有顯著性意義，P<0.05。見表2。

表2　泌尿系出血的單因素分析

3討論

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是冠狀動脈介入術(PCI)后預防支架內血栓的標準推薦方案。而在臨床實踐中，雙抗相關出血事件的發(fā)生，可能造成失血性休克，威脅患者的生命。對于PCI術后患者，一旦發(fā)生出血事件，必將影響抗血小板藥物療效，甚至需要停用抗血小板治療，隨之而來的支架內血栓的風險明顯增加，也同樣會對患者生命造成威脅。所以，審慎評估雙抗患者的出血風險顯得尤為重要。本研究選取218例接受雙抗治療的老年冠心病患者，發(fā)現(xiàn)消化道出血事件的發(fā)生率為16.51%，而文獻報道的一般人群口服阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷消化道出血發(fā)生率為4%[3]，說明老年冠心病患者應用雙重抗血小板藥物發(fā)生消化道出血的風險高于一般人群；泌尿系出血發(fā)生率為11.01%，提示在老年冠心病患者人群，泌尿系出血事件與消化道出血應同時受到臨床醫(yī)師的關注。目前國內外大部分文獻關注雙抗相關消化道出血事件的高危因素[4-8]，但鮮有文獻報道泌尿系出血與雙抗的相關性。本研究發(fā)現(xiàn)消化道出血的高危因素在于患者年齡≥75歲，有既往胃病史、腎功能不全、未聯(lián)合使用PPI以及入院時給予負荷劑量。由于年齡的增長，胃腸功能明顯減退，而有胃病史的患者，其胃黏膜防御功能減退，上皮修復能力較差，阿司匹林可通過抑制環(huán)氧化酶使黏膜中的前列腺素合成減少，加重胃黏膜的損傷，氯吡格雷在抑制血小板聚集的同時還抑制了血管內皮因子的釋放，使胃腸黏膜的修復延遲，因此大大增加了消化道出血的幾率[5]；接受雙抗負荷劑量治療的患者，其消化道不良反應也隨劑量增加而相應增加，出血事件增多；聯(lián)合使用PPI，能夠抑制胃酸分泌，保護胃黏膜，有效預防及減少服用雙抗患者的消化道出血事件發(fā)生，與莫沉等[6]的研究結果一致。此外，老年人的肝酶活性以及氧化能力降低，對藥物的清除能力下降，腎功能不全的患者對藥物排泄能力減退，造成抗血小板藥物的自身蓄積，干擾凝血機制，使出血事件風險增高。同時，本研究進行了泌尿系出血組與未出血組的比較，結果顯示年齡≥75歲以上的高齡組、合并高血壓、糖尿病、腎功能不全組以及入院時接受負荷劑量者泌尿系出血的風險較高，組間比較差異有顯著性意義，考慮可能與高齡患者腎小球動脈硬化程度重，腎功能不全降低藥物清除率有關；接受負荷劑量的患者，藥物損傷腎臟的濾過屏障(腎小球濾過膜)和回吸收系統(tǒng)(腎小管)較常規(guī)量更著，致使腎臟內的小血管強烈收縮，引起腎臟的局部組織缺血、壞死，進而出現(xiàn)出血事件；而存在糖尿病、高血壓的老年冠心病患者，高血糖是腎小球硬化啟動及發(fā)展的重要因素[9]，高血壓常合并腎臟靶器官損害，受累腎小動脈管腔變窄甚至閉塞，造成腎實質缺血、腎小球纖維化，腎小管萎縮，并有間質纖維化，致使對抗血小板藥物耐受性差，易于發(fā)生出血不良事件。

總之，隨著中國老齡化人口的加劇，老年人群冠心病的發(fā)病率逐漸增加，越來越多的老年人按推薦方案口服阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，雙抗治療獲益與出血風險的平衡越來越引起臨床醫(yī)師的重視。本研究發(fā)現(xiàn)，高齡、腎功不全以及給予負荷量是老年冠心病患者使用雙重抗血小板藥物致消化道出血及泌尿系出血共有的高危因素，與Alexander KP等[10]的一項注冊研究結果相似，他們的研究表明：抗血小板藥物劑量與出血之間具有明顯相關性，尤其在老年合并腎功能減退患者。腎功能不全是藥物劑量過大的一項獨立預測因素，劑量過大可預測發(fā)生嚴重出血的風險增高。Alexander KP等[11]的另一項大規(guī)模社區(qū)注冊登記研究顯示：42%的不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心肌梗死患者開始至少過量使用了一種抗血小板或抗凝藥物。實踐證明，對于服用雙抗治療的患者，防止出血的發(fā)生與防止再發(fā)心血管事件同等重要。因此，應注意識別雙抗出血不良事件的高危人群，采取合理措施，比如對于高齡(年齡≥75歲)且合并腎功能不全的老年冠心病患者，建議盡量避免雙抗治療，選擇常規(guī)劑量抗血小板用藥治療可能獲益更多。隨著藥學基因組的發(fā)展，依據(jù)基因譜個體化用藥將是未來發(fā)展的一個方向，有助于指導合理化及個體化用藥，以達到“高獲益、低風險”的結果。同時，臨床醫(yī)師應注意密切觀察臨床癥狀，監(jiān)測血小板功能，避免出血事件的發(fā)生。

本研究為回顧性對照研究，臨床資料例數(shù)有限，樣本量較小，易于存在統(tǒng)計學偏倚，在今后的臨床實踐中將進一步擴充樣本量，開展長期隨訪，追蹤雙抗依從性較好的人群，進行遠期生存率及再發(fā)心腦血管等不良事件的比較，并研究雙抗相關的出血事件與氯吡格雷基因多態(tài)性的關系以期達到個體化用藥方案最優(yōu)化。

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作者簡介：郭建華(1976-)，女，河南安陽人，主治醫(yī)師。E-mail: gjhjean@sohu.com 通信作者：羅秋華，主任醫(yī)師。E-mail:lqh863531@163.com

doi:論著10.11724/jdmu.2016.03.09

[中圖分類號]R541

[文獻標志碼]A

文章編號：1671-7295(2016)03-0250-04

(收稿日期：2016-04-05；修回日期：2016-05-20)

Risk factors of bleeding in elderly patients with coronary heart disease on dual antiplatelet therapy

GUO Jian-hua, YAN Hong-juan, ZHANG Ying, LUO Qiu-hua

(TheSecondDepartmentofGeratology,theFirstHospitalofHandan,Handan056002,China)

[Abstract]Objective To investigate the risk factors of bleeding in elderly patients with coronary heart disease on dual antiplatelet therapy of clopidogrel and aspirin. Methods From January 2013 to December 2015, 218 cases of elderly patients with coronary heart disease in the first hospital of Handan were selected as the research object. Based on the incidence of digestive tract bleeding and/or urinary bleeding, the patients were divided into bleeding group and non-bleeding group. The clinical data of patients were retrospectively analyzed, including age, gender, renal function, loading dose, history of basic diseases such as diabetes, hypertension, cardiovascular and cerebrovascular diseases, chronic stomach and renal insufficiency and the combined use of drugs such as proton pump inhibitor (PPI), and the related risk factors of bleeding were analyzed. Results In comparison of digestive tract bleeding group with the non-bleeding group, there were significant differences (P<0.05) in age, history of gastric disease, renal insufficiency, the amount of double anti-load and combined application of PPI. In comparison of urinary bleeding group with the non-bleeding group, there were significant differences (P<0.05) in age, history of hypertension and diabetes, renal insufficiency, and the amount of double anti-load. Conclusion The risk of bleeding in elderly patients with dual anti platelet drugs in the treatment of coronary heart disease is relatively high. Patients 75 years of age or older, suffering from renal insufficiency and the application of load dosage have increased risk of gastrointestinal bleeding and urinary tract bleeding. Clinicians should pay attention to the identification of high-risk groups, effective prevention and control of antiplatelet therapy for bleeding events.

[Key words]eldly coronary heart disease; dual antiplatelet therapy; bleeding; risk factors

基金課題：邯鄲市科研經(jīng)費支持項目(1523108078-3)