徐　勇，馮繼紅

(1.湖北省通城縣人民醫(yī)院 感染科，湖北 咸寧 437400；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 感染科，遼寧 大連 116027)

?

TACE聯(lián)合核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒治療乙肝相關(guān)性肝癌的療效觀察

徐勇1，馮繼紅2

(1.湖北省通城縣人民醫(yī)院 感染科，湖北 咸寧 437400；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 感染科，遼寧 大連 116027)

[摘要]目的觀察經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)聯(lián)合核苷(酸)類(lèi)似物(nucleos(t)ide, NAs)抗病毒治療乙肝相關(guān)性肝癌的臨床效果。方法2010年2月至2015年1月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院確診為乙肝相關(guān)性肝癌且行TACE術(shù)患者共181例，經(jīng)過(guò)篩選后將最終的107例患者分為兩組：治療組(TACE聯(lián)合抗病毒組)57例；對(duì)照組(TACE組)50例。術(shù)后隨訪12個(gè)月，每3個(gè)月1次，比較兩組乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)再激活發(fā)生率、乙肝病毒DNA定量(HBV DNA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)的變化。結(jié)果治療組最終47例、對(duì)照組最終43例患者完成12個(gè)月的隨訪。兩組治療后3個(gè)月、6個(gè)月，患者的ALT、AST、TBIL變化均無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后12個(gè)月，兩組患者的ALT、AST、TBIL差異有顯著性意義(P<0.05)。HBV DNA轉(zhuǎn)陰率在3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月治療組分別為 17.02%、38.30%、42.55%，對(duì)照組分別為4.65%、13.95%、13.95%。治療后3個(gè)月，兩組患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)，在6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，兩組患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率差異有顯著性意義(P<0.05)。在隨訪的12個(gè)月中，對(duì)照組有15例發(fā)生乙肝病毒激活，治療組有4例發(fā)生乙肝病毒激活，HBV激活率在兩組間差異有顯著性意義(P<0.05)。 結(jié)論TACE可以導(dǎo)致HBV的激活，NAs可以抑制HBV復(fù)制。TACE聯(lián)合NAs抗病毒治療可以提高乙肝相關(guān)性肝癌患者的臨床治療效果，改善患者的肝功能。

[關(guān)鍵詞]經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞；核苷(酸)類(lèi)似物；乙肝相關(guān)性肝癌

[引用本文]徐勇，馮繼紅.TACE聯(lián)合核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒治療乙肝相關(guān)性肝癌的療效觀察[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(3)：264-268.

肝癌在全世界范圍是很常見(jiàn)的疾病，特別是在亞洲，HBV的高感染率導(dǎo)致了肝癌的高發(fā)，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。目前很多研究證明患者血清中高HBV-DNA水平與肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的發(fā)生之間有著密切的關(guān)系[1]，約90%的肝癌患者均有HBV感染，在慢性乙肝患者病情發(fā)展的任何階段都有發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。治療肝癌有很多方法，如：肝移植、放療、介入治療、生物治療、化療、射頻消融療法等，根治性手術(shù)切除在目前仍被多數(shù)學(xué)者推薦為早期肝癌首選方案。由于HCC惡性程度一般較高，病情進(jìn)展迅速，早期癥狀比較隱匿，很多患者就診時(shí)已經(jīng)屬于中晚期，不適宜手術(shù)治療，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)則為此類(lèi)患者的治療首選[2]。雖然TACE不是系統(tǒng)性化療，但TACE也有引起乙肝病毒激活的風(fēng)險(xiǎn)，其作用機(jī)制目前還不十分清楚。既往研究表明，對(duì)于手術(shù)切除的乙肝相關(guān)性肝癌患者，用NAs進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療是非常必要的，但對(duì)于接受TACE治療的患者是否應(yīng)該進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療還沒(méi)有形成定論[3]。本研究擬觀察在HBV相關(guān)的肝癌患者中，對(duì)于不能手術(shù)切除的患者，TACE和NAs抗病毒聯(lián)合治療與單純TACE相比是否可以降低HBV的激活、改善患者的生存質(zhì)量。

1資料與方法

1.1病例選擇

收集2010年2月至2015年1月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乙肝相關(guān)性肝癌且行TACE術(shù)的181例患者的臨床資料。原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)依照2001年全國(guó)肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議的《原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》。所有患者均為確診原發(fā)性肝癌、且不能手術(shù)切除的中晚期患者或拒絕手術(shù)的患者。經(jīng)過(guò)篩選后有107例患者入選，男84例，女23例，分為治療組(TACE聯(lián)合NAs抗病毒治療)57例,對(duì)照組(單獨(dú)TACE治療)50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)乙型肝炎表面抗原(hepatitis B virus surface antigen, HBsAg)和/或HBV-DNA陽(yáng)性的患者；(2)符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)TACE前未行抗病毒治療(NAs或干擾素)、全身化療、手術(shù)等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)TACE前接受全身化療、抗病毒、手術(shù)等患者，TACE術(shù)后再行肝癌根治術(shù)等；(2)嚴(yán)重的腎功能障礙及凝血機(jī)制障礙等其它TACE禁忌證者；(3)合并甲型、丙型、戊型病毒性肝炎感染，合并柯薩奇病毒、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒等感染以及合并人類(lèi)免疫缺陷病毒感染的患者；(4)酒精性肝病、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪性肝炎、遺傳代謝性肝病及其他肝病。所有研究患者均通過(guò)大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員的批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2治療方法

TACE治療：根據(jù)國(guó)家癌癥中心的協(xié)議，采用Seldinger法，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，將導(dǎo)管選擇性插入腫瘤供血?jiǎng)用}后進(jìn)行動(dòng)脈造影，然后經(jīng)導(dǎo)管緩慢灌注栓塞藥物、化療藥物。本研究采取的化療及栓塞藥物有：托烷司瓊、奧沙利鉑、吡柔比星、羥喜樹(shù)堿、碘化油乳劑。所有患者常規(guī)給予保肝治療，部分患者根據(jù)病情可重復(fù)進(jìn)行上述TACE治療?？共《局委煟?TACE術(shù)前即開(kāi)始口服NAs，包括恩替卡韋(Entecavir, ETV)、拉米夫定(Lamivudine，LAM)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil, ADV)、替比夫定(telbivudine, LdT)，根據(jù)患者的病情、經(jīng)濟(jì)情況及合并癥等選擇合適的NAs藥物，并堅(jiān)持服用。若出現(xiàn)耐藥等情況，根據(jù)2010年《慢性乙型肝炎防治指南》調(diào)整治療方案。治療組患者TACE術(shù)前1周開(kāi)始抗病毒治療，NAs藥物劑量都為標(biāo)準(zhǔn)用量，其中LAM 28例(100 mg/d)，2例發(fā)生耐藥，加用ADV(10 mg/d)；ADV 4例(10 mg/d)；ETV 14例(0.5 mg/d )；聯(lián)合治療(LAM 100 mg/d+ADV 10 mg/d)1例。對(duì)照組患者沒(méi)有接受NAs抗病毒治療(因患者家屬不同意或其它客觀因素未采用抗病毒治療)。

1.3觀察指標(biāo)

比較兩組TACE術(shù)前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月肝功能(主要包括ALT、AST、TBIL)、AFP、HBV-DNA定量、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率等。

以HBV DNA水平升高10倍或以上(超過(guò)1個(gè)log值)，或者HBV DNA水平絕對(duì)值超過(guò)109copies/mL或者血清HBV DNA從陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性者或原HBsAg(-)者連續(xù)兩次檢測(cè)出HBsAg(+)，即為激活。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1患者基線水平比較

治療組中，5例患者于治療后1年內(nèi)失訪，2例患者因不規(guī)則抗病毒治療被剔除，3例患者死亡，最終47例患者完成12個(gè)月的隨訪。對(duì)照組中，有2例患者在治療后1年內(nèi)失訪，5例患者死亡，最終有43例患者完成12個(gè)月的隨訪。兩組患者在年齡、性別、AFP、ALT、AST、HBeAg陽(yáng)性、TBIL、腫瘤大小、肝硬化(是/否)、HBV-DNA組間比較，差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　患者基線水平基本特征

2.2血清HBV激活率比較

兩組患者12個(gè)月內(nèi)HBV激活共19例，3個(gè)月激活9例，6個(gè)月激活7例，12個(gè)月激活3例，12個(gè)月內(nèi)總激活率21.11%。其中對(duì)照組34.88%，治療組6.38%)，兩組間比較，差異有顯著性意義(χ2=9.378，P= 0.002)。見(jiàn)表2。

表2　兩組患者術(shù)后12個(gè)月內(nèi)HBV再激活率比較

2.3患者治療前后肝功能(ALT、AST、TBIL)和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率的比較

TACE術(shù)后，兩組ALT、AST、TBIL在3個(gè)月、6個(gè)月比較，差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。12個(gè)月時(shí)治療組ALT、AST、TBIL較對(duì)照組明顯下降(P<0.05)。

HBV DNA轉(zhuǎn)陰率治療3個(gè)月時(shí)兩組比較，差異無(wú)顯著性意義(χ2=2.339,P=0.126)，但在6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，差異有顯著性意義(χ2=6.805，P=0.009、 χ2=8.941，P=0.003)。見(jiàn)表3。

表3　兩組患者肝功能和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率的比較

3討論

肝癌是世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其高復(fù)發(fā)率仍是目前較為棘手的醫(yī)療難題。TACE在晚期肝癌的臨床治療中應(yīng)用越來(lái)越廣泛，并取得了較好療效。肝癌相對(duì)于其它腫瘤，HBV感染率更高，HBV激活問(wèn)題也更受臨床研究者的關(guān)注。有部分研究表明，TACE對(duì)乙肝病毒激活的風(fēng)險(xiǎn)很小，血清HBV DNA載量在TACE術(shù)前和術(shù)后并沒(méi)有明顯的變化，肝功能也沒(méi)有明顯的損傷[4-5]。但更多的研究則證明，類(lèi)似于惡性腫瘤的全身化療，TACE可以導(dǎo)致HBV激活[6-10]。本研究中兩組患者12個(gè)月內(nèi)HBV總激活率為21.11%(對(duì)照組34.88%，治療組6.38%)，這與李太平[9]、林釧[10]的研究成果一致，支持TACE可以導(dǎo)致HBV激活的觀點(diǎn)。

HBV激活的機(jī)制目前還不明確，HBV激活的因素較為復(fù)雜，其中免疫抑制很大程度上導(dǎo)致了乙肝病毒的激活。由于TACE是一種局部化療的治療方法，理論上對(duì)全身免疫系統(tǒng)的影響有限，化療藥物對(duì)HBV激活的影響可能基于TACE術(shù)后動(dòng)靜脈短路的程度，從而影響患者全身的免疫功能。研究表明對(duì)于乙肝相關(guān)性肝癌的患者，血清HBV DNA的高載量是病情發(fā)展和HCC復(fù)發(fā)一個(gè)主要的危險(xiǎn)因素[1]。乙肝病毒的激活加快了乙肝病毒的復(fù)制速度，從而使肝功能受損，導(dǎo)致病情的復(fù)發(fā)。對(duì)于攜帶乙肝病毒的肝癌患者，接受任何免疫抑制治療，甚至包括肝臟切除術(shù)，預(yù)防性抗病毒治療被認(rèn)為是必要的[11]。大多數(shù)的研究表明，在乙肝相關(guān)性肝癌的患者中，手術(shù)切除術(shù)后和肝移植術(shù)后使用抗病毒的藥物可以抑制病毒復(fù)制，延長(zhǎng)生存時(shí)間[12-13]。這個(gè)也適用于接受TACE術(shù)的患者，NAs抗病毒治療誘導(dǎo)緩解活動(dòng)性肝炎，改善肝功能，本研究也發(fā)現(xiàn)乙肝病毒激活影響患者的病情恢復(fù)。本研究中治療組ALT、AST、TBIL在12個(gè)月時(shí)較對(duì)照組有明顯下降(P<0.05)，表明NAs抗病毒治療可以改善肝功能。在抗HBV DNA的治療效果方面，治療組治療后的6個(gè)月、12個(gè)月較對(duì)照組明顯下降(P<0.05)，表明在TACE治療過(guò)程中，預(yù)防性使用NAs抗病毒可明顯降低患者血清HBV DNA水平，預(yù)防HBV激活。還發(fā)現(xiàn)隨著抗病毒時(shí)間的延長(zhǎng)，治療組患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率有遞增趨勢(shì)，在12個(gè)月時(shí)治療組的47例患者中有22例(42.55%)HBV DNA變?yōu)殛幮?，而在?duì)照組中的43例患者中有6例(13.95%)HBV DNA變?yōu)殛幮裕瑢?duì)照組第6個(gè)月和第12個(gè)月時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率要低于治療組(P<0.05)，說(shuō)明NAs抗病毒在TACE術(shù)治療中有明顯的效果。結(jié)果和黃榮華[8]、張翠芳等[14]的報(bào)道一致，抗病毒治療會(huì)抑制乙肝病毒復(fù)制，延遲乙肝相關(guān)性肝癌病程的進(jìn)展。在本研究中患者選擇最多的NAs仍是LAM，原因可能是在那些不能切除的肝癌患者，預(yù)期生存時(shí)間不是很長(zhǎng)，且拉米夫定起效快和價(jià)格的優(yōu)勢(shì)，所以LAM可能仍是癌癥患者抗病毒藥物的常用選擇之一。目前越來(lái)越多的NAs用于臨床治療，ETV由于其低的耐藥率越來(lái)越普遍應(yīng)用于臨床。目前歐洲指南指出，在所有的預(yù)防抗病毒藥物中，ETV因?yàn)槠涓吣退幤琳霞皬?qiáng)大的抗病毒效果作為首選推薦[11]。

本研究通過(guò)與單用TACE治療相比，TACE聯(lián)合NAs抗病毒有更好的治療效果，顯示了TACE有導(dǎo)致HBV激活的風(fēng)險(xiǎn)。NAs預(yù)防性的應(yīng)用，可降低HBV激活的風(fēng)險(xiǎn)，抑制HBV的復(fù)制、降低HBV DNA水平，增加HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，并改善患者肝功能減緩疾病進(jìn)展，因此乙肝相關(guān)性肝癌在TACE治療中預(yù)防性抗病毒治療是有必要的。

參考文獻(xiàn)：

[1] Yu SJ, Lee JH, Jang ES, et al. Hepatocellular Carcinoma: High Hepatitis B Viral Load and Mortality in Patients Treated with Transarterial Chemoembolization[J]. Radiology, 2013, 267(2): 638-647.

[2] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版) [J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2011, 16(10): 929-946.

[3] Lok AS, McMahon BJ. The American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD). Chronic hepatitis B: Update 2009[J]. Hepatology, 2009, 50 (3): 661-662.

[4] Park JW, Park KW, Cho SH, et al. Risk of hepatitis B exacerbation is low after transcatheter arterial chemoembolization therapy for patients with HBV-related hepatocellular carcinoma: report of a prospective study[J]. Am J Gastroenterol, 2005, 100(10): 2194-2200．

[5] Xu J, Wang YH, Xia JL, et al. Effect of transcatheter arterial chemoembolization on HBV DNA level in primary liver cancer patients[J]. Chin Cancer, 2009, 28(5): 520-523．

[6] Lao XM, Luo G, Ye LT, et al. Effects of antiviral therapy on hepatitis B virus reactivation and liver function after resection or chemoembolization for hepatocellular carcinoma[J]. Liver Int, 2013, 33(4): 595-604．

[7] Peng JW, Lin GN, Xiao JJ, et al. Hepatitis B virus reactivation in hepatocellular carcinoma patients undergoing transcatheter arterial chemoembolization therapy[J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2012, 8(4): 356-361．

[8] 黃榮華. TACE聯(lián)合阿德福韋酯或拉米夫定對(duì)原發(fā)性肝癌患者肝功能的改善作用[J]. 肝臟, 2014, 19(2): 123-125.

[9] 李太平. 行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后HBV DNA陰性乙肝相關(guān)性肝癌患者抗病毒治療的臨床意義[J]. 肝臟, 2015, 20(1): 57-59.

[10] 林釧. 抗病毒治療對(duì)HBV相關(guān)性肝癌經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后療效影響[D].福建: 福建醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)科學(xué)(消化系統(tǒng)), 2013.

[11] European Association for the Study of the Liver. European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection[J]. Hepatol, 2012, 57 (1): 167-185.

[12] Chen CJ, Yang HI, Iloeje, et al. Hepatitis B virus DNA levels and outcomes in chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2009, 49(5 Suppl): S72-84.

[13] Wu CY, Chen YJ, Ho HJ, et al. Association Between Nucleoside Analogues and Risk of Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma Recurrence Following Liver Resection[J]. JAMA, 2012, 308(18): 1906-1913.

[14] 張翠芳, 羅鵬程, 吳用波. 拉米夫定抗病毒治療對(duì)TACE治療原發(fā)性肝癌療效的影響[J]. 實(shí)用肝臟病雜志, 2013, 16(6): 554-555.

作者簡(jiǎn)介：徐 勇(1983-)，男，湖北通城人，主治醫(yī)師。E-mail：165562807@qq.com 通信作者：馮繼紅，教授，主任醫(yī)師。E-mail：fengjh63@126.com

doi:論著10.11724/jdmu.2016.03.12

[中圖分類(lèi)號(hào)]R512.6+2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

文章編號(hào)：1671-7295(2016)03-0264-05

(收稿日期：2015-11-16；修回日期：2016-05-20)

Effect of combined antiviral therapy of TACE and nucleos(t)ide analogues on HBV-related liver cancer

XU Yong1, FENG Ji-hong2

(1.DepartmentofInfectiousDiseases,TongchengPeople'sHospital,Xianning437400,China; 2.DepartmentofInfectiousDiseases,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China)

[Abstract]Objective To study the clinical effect of transcatheter arterial chemoembolization (transcatheter arterial chemoembolization, TACE) combined with nucleos (t) ide analogs (nucleos (t) ide, NAs) against hepatitis B virus-related liver cancer. Methods Totally 181 cases, who were diagnosed with HBV-related liver cancer and underwent TACE between February 2010 and January 2015 in the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University, were retrospectively reviewed. After screening, 107 patients were finally enrolled in the study and divided into two groups: the treatment group (TACE combined with anti-virus group, n=47) and the control group (TACE group, n=43). Postoperative follow-up was performed once every three months. HBV (hepatitis B virus, HBV) reactivation incidence, HBV DNA quantification (HBV DNA), alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST)，and total bilirubin(TBIL) changes were compared between the two groups. Results There were no significant differences (P>0.05) in ALT, AST, and TBIL changes between the two groups after treatment for 3 months and 6 months. The values became statistically significant (P< 0.05) at 12 months after treatment between the groups. Treated HBV-DNA negative rate in 3 months, 6 months, 12 months were 17.02%, 38.30%, 42.55% in the treatment group, and 4.65%, 13.95%, 13.95% in the control group, respectively. The HBV-DNA negative rate were not statistically significant (P>0.05) between the two groups at 3 months after treatment, but were significant different (P<0.05) at 6 months and 12 months after treatment. In the 12 months of follow-up, the control group had 15 cases of hepatitis B virus activation and the treatment group had 4 cases; HBV activation rates between the two groups were statistically significant (P<0.05). Conclusion Conventional TACE can lead to the activation of HBV, NAs can inhibit HBV replication. Combined therapy of conventional TACE and NAs antiviral in the treatment of patients with hepatitis B related liver cancer, can improve the effect of clinical treatment and liver function of patients.

[Key words]transcatheter arterial chemoembolization；nucleos(t)ide analogues；hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma