褚志華　張曉瑩　孟彬彬江蘇省南通市第二人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（南通226002）

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不同病程高頻特發(fā)性耳鳴藥物治療初步研究

褚志華張曉瑩孟彬彬
江蘇省南通市第二人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（南通226002）

【摘要】目的探討不同病程高頻主觀特發(fā)性耳鳴藥物治療的地位、方案選擇、效果，并作遠(yuǎn)期療效隨訪。方法采用前瞻性隨機對照的研究方法，219例耳鳴患者按病程分為急性期組、亞急性期組和慢性期組，每組患者隨機抽取三種藥物治療方案（血栓通、血栓通+紅花黃色素、血栓通+紅花黃色素+地塞米松）中的一種進行治療，療程3周。采用劉蓬、李明耳鳴嚴(yán)重程度評估量表，分別在3個時間點進行療效評估。以SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。結(jié)果1．至隨訪結(jié)束，219例患者痊愈15例（6.8%）、顯效32例（14.6%）、有效84例（38.4%）、總有效131例（59.8%）、無效88例（40.2%）；三組的痊愈率：急性期為18.6%（13/70），亞急性期為2.9%（2/68），慢性期為0%（0/81）；三組的總有效率：急性期為68.6%（48/70），亞急性期為58.8%（40/68），慢性期為53.1%（43/81）；2．三組的近、遠(yuǎn)期療效比較：急性期組的近、遠(yuǎn)期痊愈率均優(yōu)于亞急性期組和慢性期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），亞急性期組和慢性期組的近、遠(yuǎn)期療效分別比較，總有效率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3．療效隨訪情況：三組各自遠(yuǎn)、近期療效比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；4.不同治療方案比較：血栓通方案和聯(lián)合用藥方案比較，三組的總有效率差異在第1時間點均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），在第2、3時間點均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；含激素方案分別和血栓通方案及聯(lián)合用藥方案比較，三組的總有效率差異在3個時間點均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論藥物治療在不同病程耳鳴患者的治療地位有所不同，急性期值得積極推薦，首選含激素的聯(lián)合用藥方案。亞急性期和慢性期等病程較長者，藥物治療效果差，可作為輔助治療，但不應(yīng)只局限于改善微循環(huán)的藥物。就藥物治療效果來說不同病程組患者隨訪近、遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定。

【關(guān)鍵詞】耳鳴；問卷調(diào)查；隨機對照試驗；藥物療法

McFadden將耳鳴定義為無外在聲源存在時，患者感覺耳內(nèi)或顱內(nèi)有聲音［1］。耳鳴病因復(fù)雜，且大多數(shù)臨床上不能明確。耳鳴專家共識（2012，上海）將主觀性耳鳴和客觀性耳鳴作為耳鳴分類的基本原則，并將臨床上原因不明的一類耳鳴稱之為特發(fā)性耳鳴［2］。以往研究認(rèn)為急性和亞急性耳鳴藥物治療的預(yù)后好于慢性耳鳴，而耳鳴頻率的差異可能是影響藥物療效的主要因素。在此基礎(chǔ)上，本文針對不同病程高頻主觀特發(fā)性耳鳴患者進行前瞻性隨機對照研究，探討藥物治療的地位、方案選擇、效果，并作遠(yuǎn)期療效隨訪。

1　資料和方法

1.1臨床資料

對2009年1月～2015年1月在南通市第二人民醫(yī)院耳鼻咽喉科就診的耳鳴患者進行研究。病例入選及排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①以耳鳴為主要癥狀就診并診斷為主觀性耳鳴；②經(jīng)耳鳴匹配確定為高頻耳鳴；③特發(fā)性耳鳴界定：經(jīng)耳和全身的體格檢查、聽力學(xué)檢查、影像學(xué)檢查以及實驗室檢查等均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，或異常檢查結(jié)果與耳鳴之間缺少明確的因果關(guān)系［2］；④無外耳及中耳病變、無突發(fā)性聾、梅尼埃病、聽神經(jīng)瘤等病變；⑤除外雙側(cè)耳鳴或顱鳴；⑥孕婦、哺乳期婦女或全身情況較差者不入選；⑦合并高血壓或糖尿病患者積極治療基礎(chǔ)??；⑧無血栓通、紅花黃色素、地塞米松等藥物過敏或不耐受；⑨患者簽署知情同意書，嚴(yán)格按照方案用藥并完成規(guī)定的療程；⑩治療前曾接受其他治療者、治療期間因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件或過敏而終止用藥、改變治療方案、隨訪期內(nèi)接受其他治療措施或失訪的患者均予剔除。

參照以上納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定219例患者完成本課題研究。其中男102例，女117例；年齡28～59歲，平均（45.5±11.2）歲；左耳131耳，右耳88耳；耳鳴病程：急性期70例，亞急性期68例，慢性期81例；耳鳴嚴(yán)重程度：Ⅰ級20例，IⅡ級60例，Ⅲ級70例，IV級53例，V級16例；伴高血壓者159例；伴糖尿病者81例；伴聽力下降者115例，其中聽力曲線陡降型45例，0.5～8kHz平均聽閾（35.1±3.7）dBHL；緩降型39例，0.5～8kHz平均聽閾（40.5±4.1）dBHL；平坦型31例，0.5～8kHz平均聽閾（51.3±4.6）dBHL。

1.2耳鳴病程分期

參考德國《耳鳴診療綱要》中的標(biāo)準(zhǔn)［3］：急性期病程＜3個月，亞急性期病程3個月～1年，慢性期病程＞1年。

1.3耳鳴嚴(yán)重程度分級

參考國內(nèi)劉蓬、李明耳鳴嚴(yán)重程度評估量表［4］，根據(jù)各項指標(biāo)的總評分將耳鳴的嚴(yán)重程度由輕到重分為Ⅰ～Ⅴ級：Ⅰ級：1～6分；Ⅱ級：7～10分；Ⅲ級：11～14分；IV級：15～18分；V級：19～21分。

1.4耳鳴匹配

采用美國GSI61型純音聽力計，在隔聲室內(nèi)進行耳鳴匹配，根據(jù)匹配結(jié)果篩選出高頻（4～8kHz）耳鳴患者完成本課題研究。

1.5治療方案

參考突發(fā)性聾臨床路徑標(biāo)準(zhǔn)，確定本研究療程為3周?；居盟幇ǎ鹤⑸溆醚ㄍǎ▋龈桑◤V西梧州制藥（集團）股份有限公司）、注射用紅花黃色素（山西華輝凱德制藥有限公司）、地塞米松。組合成三種治療方案：1、血栓通方案：0.9%生理鹽水250ml+血栓通450mg靜脈滴注，1次/d，至耳鳴消失或3周；2、聯(lián)合用藥方案：在方案1的基礎(chǔ)上，聯(lián)合0.9%生理鹽水250ml+紅花黃色素150mg靜脈滴注，1次/d，至耳鳴消失或3周；3、激素方案：在方案2的基礎(chǔ)上，聯(lián)合0.9%生理鹽水100ml+地塞米松10mg，靜脈滴注，1次/d，連用5d，后續(xù)5mg靜脈滴注，1次/ d，若耳鳴消失，則以5mg地塞米松鞏固治療2d停藥，否則用至10d。入組患者根據(jù)事先設(shè)計的隨機數(shù)字表，隨機抽取其中一種方案進行治療，在治療后第10d、1個月和6個月分3個時間點評定療效。患者隨訪采用電話預(yù)約、門診復(fù)查和入戶追蹤相結(jié)合的方式，以確保資料完整。

1.6療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參考國內(nèi)劉蓬、李明耳鳴嚴(yán)重程度評估量表［4］，在治療前、治療后第10d、1個月和6個月對耳鳴嚴(yán)重程度分別計分評級。耳鳴療效評價標(biāo)準(zhǔn)為：痊愈：耳鳴消失；顯效：耳鳴程度降低2個級別以上（包括2個級別）；有效：耳鳴程度降低1個級別；無效：耳鳴程度分級無改變。

1.7統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料（年齡）以±s表示，采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，總有效率包括痊愈、顯效和有效的患者；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1均衡性檢驗

本研究對三組患者及各組內(nèi)接受不同治療方案的患者在年齡、性別、患耳側(cè)別、是否伴聽力下降、是否伴高血壓病、是否伴糖尿病等方面的均衡性進行了檢驗，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間、組內(nèi)具有可比性。

2.2治療效果分析

2.2.1至隨訪結(jié)束，219例患者痊愈15例（6.8%）、顯效32例（14.6%）、有效84例（38.4%）、總有效131例（59.8%）、無效88例（40.2%）。三組的痊愈率：急性期為18.6%（13/70），亞急性期為2.9%（2/68），慢性期為0%（0/81）；三組的總有效率：急性期為68.6%（48/70），亞急性期為58.8%（40/68），慢性期為53.1%（43/81）。

表1　不同病程組高頻主觀特發(fā)性耳鳴患者近期和遠(yuǎn)期療效分析（例）Table 1 Short-term and long-term effects of medication in patients with high-frequency subjective idiopathic tinnitus according to stages（cases）

表2　高頻主觀特發(fā)性耳鳴急性期患者不同治療方案療效分析（例）Table 2 Effects of different medication schemes in acute patients with high-frequency subjective idiopathic tinnitus（cases）

2.2.2不同病程組的近、遠(yuǎn)期療效比較見表1

急性期組的近期痊愈率優(yōu)于亞急性期組和慢性期組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.70，P＜0.01；χ2= 16.46，P＜0.01）；亞急性期組和慢性期組比較，總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.30，P＞0.05；由于有T＜1，故合并組）。急性期組的遠(yuǎn)期痊愈率仍然優(yōu)于亞急性期組和慢性期組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 8.70，P＜0.01；χ2=16.46，P＜0.01）；亞急性期組和慢性期組比較，總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.49，P＞0.05；由于有T＜1，故合并組）。

2.2.3三組療效隨訪情況

急性期、亞急性期和慢性期組各自遠(yuǎn)、近期療效比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.00，P＞0.05；χ2= 0.00，P＞0.05；χ2=0.02，P＞0.05；由于亞急性期組和慢性期組有T＜1，故合并組統(tǒng)計總有效率）。

2.2.4不同治療方案間的療效比較

2.2.4.1急性期組比較見表2

血栓通方案和聯(lián)合用藥方案在第1時間點總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.61，P＞0.05），在第2、3時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.98，P＜0.05）；含激素方案在3個時間點總有效率優(yōu)于血栓通方案（χ2=9.25，P＜0.01；χ2=19.15，P＜0.01）和聯(lián)合用藥方案（χ2=5.42，P＜0.05；χ2=4.27（矯正），P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.4.2亞急性期組比較見表3

血栓通方案和聯(lián)合用藥方案在第1時間點總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.08（矯正），P＞0.05），在第2、3時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.36，P＜0.05）；含激素方案在3個時間點總有效率優(yōu)于血栓通方案（χ2=5.46，P＜0.05；χ2=17.28，P＜0.01）和聯(lián)合用藥方案（χ2=4.48，P＜0.05；χ2=4.70，P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.4.3慢性期組比較見表4

血栓通方案和聯(lián)合用藥方案在第1時間點總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.02（矯正），P＞0.05），在第2、3時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 4.15，P＜0.05；χ2=5.67，P＜0.05）；含激素方案在3個時間點總有效率優(yōu)于血栓通方案（χ2=11.88，P＜0.01；χ2=23.63，P＜0.01；χ2=26.46，P＜0.01）和聯(lián)合用藥方案（χ2=9.75，P＜0.01；χ2=9.76，P＜0.01），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3　高頻主觀特發(fā)性耳鳴亞急性期患者不同治療方案療效分析（例）Table 3 Effects of different medication schemes in subacute patients with high-frequency subjective idiopathic tinnitus（cases）

表4　高頻主觀特發(fā)性耳鳴慢性期患者不同治療方案療效分析（例）Table 4 Effects of different medication schemes in chronic patients with high-frequency subjective idiopathic tinnitus（cases）

2.3對糖皮質(zhì)激素等藥物副作用的觀察

接受激素治療的患者1次/d測量血壓，血壓最高升至140～170/90～110mmHg（1mmHg=0.133kPa），停藥后血壓降至治療前水平。所有入組患者均在治療開始前留取靜脈血作空腹血糖測定，接受激素治療的患者分別在治療后的第5d和停藥后的第5d再次作空腹血糖測定，患者血糖較治療前水平上升0.3～3.5mmol/L，停藥后逐漸下降至治療前水平。治療期間及隨訪過程中，未發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死病例。除極少部分患者有胸悶、夜間興奮、面部或下肢輕微發(fā)脹外，無其他激素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，并且在隨訪過程中，上述不良反應(yīng)均消失?；颊邔ρㄍā⒓t花黃色素等活血化瘀藥物亦表現(xiàn)出良好的耐受，無頭痛、頭昏、面部潮紅、皮疹等不良反應(yīng)事件發(fā)生。

3　討論

耳鳴是困擾耳科醫(yī)生的三大頑癥之一，目前對其病因和發(fā)病機制仍知之甚少，也缺乏有效的客觀檢測手段，因此造成耳鳴總體療效欠佳。臨床上通常按耳鳴性質(zhì)分為主觀性耳鳴和客觀性耳鳴，絕大多數(shù)為主觀性耳鳴。對一類原因不明的主觀性耳鳴，即通過目前的檢查手段（包括耳和全身的體格檢查、聽力學(xué)檢查、影像學(xué)檢查以及實驗室檢查等）均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，或異常檢查結(jié)果與耳鳴之間缺少明確的因果關(guān)系，可稱之為特發(fā)性耳鳴［2］。對此類主觀特發(fā)性耳鳴建議首先按照病程分期，采用不同的治療方案。以往研究認(rèn)為急性和亞急性耳鳴藥物治療的預(yù)后好于慢性耳鳴［5］，而耳鳴頻率的差異可能是影響藥物療效的主要因素［6］，高頻耳鳴相對于低中頻耳鳴藥物治療效果往往欠佳［7］。關(guān)于藥物在耳鳴治療體系中的地位，不同病程及頻率患者藥物治療方案是否應(yīng)該有區(qū)別，是否需要聯(lián)合用藥以及療程如何確定，慢性耳鳴患者藥物治療的必要性等問題，目前仍無定論。部分急性耳鳴患者存在自愈現(xiàn)象，當(dāng)脫離噪聲環(huán)境、改善睡眠或緩解壓力等后耳鳴可逐漸消失。對于病因或誘因不明確的急性耳鳴，有專家建議不必過長的等待所有檢查結(jié)果出來后才開始耳鳴的治療［7］。本組急性耳鳴患者，在解除了可能的誘因（如噪聲污染、睡眠欠佳、精神壓力大或藥物毒性等）后耳鳴仍未消失，病程相對較長，估計耳鳴自愈的可能性不大而患者或因恐癌、恐聾心理或因耳鳴負(fù)性影響過大而普遍求治心切。

本研究發(fā)現(xiàn)，急性期組痊愈率明顯優(yōu)于亞急性期組和慢性期組（P＜0.01），而亞急性期組和慢性期組之間總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。盡管在總有效率的差異方面，急性期組與亞急性期組和慢性期組之間沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但是亞急性期組和慢性期組藥物治療的有效性大部分只是達(dá)到有效水平。因此認(rèn)為一定要重視耳鳴急性期的搶救性治療，治療目標(biāo)應(yīng)盡力達(dá)到耳鳴痊愈，如果急性耳鳴未得到及時處理，一旦進入亞急性期和慢性期，藥物治療就很難取得良好的療效。在治療后6個月對不同病程組的遠(yuǎn)期療效作進一步隨訪，發(fā)現(xiàn)入組患者總體及各病程組內(nèi)遠(yuǎn)、近期療效差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明藥物治療的遠(yuǎn)期效果是穩(wěn)定的。認(rèn)為藥物治療作為耳鳴綜合治療的一部分，在不同病程組的治療地位應(yīng)有所不同，急性期耳鳴值得積極推薦。而對于慢性期耳鳴，應(yīng)根據(jù)患者對耳鳴的代償情況選擇不同的治療方式，如耳鳴咨詢、聲治療、磁場治療、人工耳蝸植入等，并可輔以藥物治療，但不應(yīng)只局限于改善微循環(huán)的藥物，針對患者出現(xiàn)的失眠、焦慮、抑郁等癥狀，或者耳鳴與心理壓力大、情緒波動等不良心理因素有關(guān)的，應(yīng)給予相應(yīng)的藥物治療［8］。

本研究所選三種基本用藥包括血栓通、紅花黃色素和地塞米松。其中地塞米松具有強大的抗炎和抗變態(tài)反應(yīng)作用，是目前公認(rèn)的能夠提高特發(fā)性耳鳴療效的藥物，研究表明對其他許多內(nèi)耳疾病如突發(fā)性聾、自身免疫性內(nèi)耳病、梅尼埃病等都可以進行治療，但對于糖皮質(zhì)激素的劑量、類型、途徑、療程等仍然有待探討。糖皮質(zhì)激素主要是通過影響血管紋的離子轉(zhuǎn)運發(fā)揮作用，推測可能能夠直接抑制鈉-鉀ATP酶，動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可以通過水通道調(diào)節(jié)內(nèi)耳水的平衡［9］。紅花黃色素的藥理作用有［10-14］：①抑制炎性反應(yīng)，保護內(nèi)皮細(xì)胞；②抗凝、抗血小板聚集、抑制血栓形成；③抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖生長，調(diào)節(jié)血脂，抗動脈粥樣硬化；④抗氧化作用；⑤降低血液粘度，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，改善缺血區(qū)的血液供應(yīng)和血液循環(huán)狀況；⑥免疫抑制作用。血栓通的主要成份是三七總皂苷，能顯著降低血小板表面活性，抑制血小板聚集和黏附，具有降纖、抗血栓形成和改善微循環(huán)等作用，對高脂血癥、高黏血癥、動脈粥樣硬化有很好的預(yù)防和治療作用［15-17］。本研究發(fā)現(xiàn)，含有激素的治療方案在不同病程組的總有效率最好，而不含激素的治療方案，總有效率較差，并且起效慢，其中聯(lián)合用藥方案優(yōu)于單藥方案，可能聯(lián)合用藥效果更強。因此，建議對不同病程組患者首選含激素的聯(lián)合用藥方案，以期盡快使耳鳴消失或明顯改善，并能提高后續(xù)治療的依從性，對于病程較長者，足量給藥是必要的。

在研究過程中，對糖皮質(zhì)激素的副作用未作特殊處理，停藥后相關(guān)不良反應(yīng)均消失。本組治療期間及隨訪過程中，未發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死病例，可能與使用激素的同時，應(yīng)用了血栓通等活血化瘀的藥物而提高了股骨頭血流量有關(guān)。

本研究缺陷：未能制作安慰劑，屬于非安慰劑對照研究。另外本研究只對藥物治療耳鳴作一初探，因病例數(shù)偏少，一定程度上影響了結(jié)果的判定，今后需擴大樣本或作多地區(qū)、多中心的聯(lián)合研究以進一步驗證，并對影響耳鳴療效的其它可能因素（如年齡、健康狀況、伴或不伴聽力下降、聽力下降類型及聽力損失最大值等）作更深層次的剖析。

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·臨床研究·

Apreliminary study on pharmacological treatment of idiopathic high pitched subjective tinnitus of various durations

CHU Zhihua，ZHANG Xiaoying，MENG Binbin.
Department of Otorhinolaryngology，Second People's Hospital of Nantong，Jiangsu，226002 Corresponding author：CHU ZhihuaEmail：chz9359@163.com

【Abstract】Objective To study the status of pharmacological treatment，its scheme selection，short-term and long-term effects in patients with high-pitched subjective idiopathic tinnitus of various durations.Methods A prospective，randomized and controlled study was carried out in 219 patients with acute，subacute or chronic tinnitus，grouped according to their tinnitus durations.Patients in each group were randomly selected to be treated with one of three drug schemes for 3 weeks.Treatment effects were evaluated at three time points using the Tinnitus Evaluation Questionnaire（TEQ，by Liu and Li）.The SPSS13.0 software was used for data analysis.Results At the end of follow-up，15 patients（6.8%）showed complete recovery，32（14.6%）showed significant improvement，84（38.4%）showed some improvement and 88（40.2%）showed no improvement.The rates of complete recovery were 18.6%（13/70）in the acute group，2.9%（2/68）in the subacute group and 0%（0/81）in the chronic group.Total effectiveness rates in the acute，subacute and chronic groups were 68.6%（48/70），58.8%（40/68）and 53.1%（43/81），respectively.Both short-term and long-term outcomes in the acute group were superior to those in the subacute and chronic groups，although there was no significant difference in the total effectiveness rate between the subacute and chronic groups，or between short-term and long-term outcomes among all groups.Between the Xueshuantong and combination drug schemes，the total effectiveness rates among the three groups was differentat the 2nd and 3rd time points，but not at the 1st time point．However，results from the steroid scheme showed significant difference as compared with the other drug schemes at all three time points.Conclusions Pharmacological treatments have different roles in treating high-pitched subjective idiopathic tinnitus of different durations.In patients with acute tinnitus，drug therapies should be engaged aggressively，with a combined drug scheme containing steroid being preferred.Patients with subacute and chronic tinnitus appear to have a poor response to pharmacological treatments.Short-term and long-term effects of pharmacological treatments appear stable in patients with tinnitus，regardless of its duration.

【Keywords】Tinnitus；Questionnaire survey；Randomized controlled trial；Drug therapy

【中圖分類號】R764.45

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1672-2922（2016）03-378-6

DOI：10.3969 / j.issn.1672-2922.2016.03.013

作者簡介：褚志華，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：耳內(nèi)科學(xué)，以耳鳴、耳聾基礎(chǔ)和臨床研究為重點

通訊作者：褚志華，Email：chz9359@163.com

收稿日期：（2015-11-03審核人：翟所強）