李娜 張新莊 王儼如 曹亮 丁崗 王振中 蕭偉 徐筱杰

[摘要]該研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探索通塞脈片治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥效物質(zhì)和分子作用機(jī)制。經(jīng)分子對(duì)接、分子靶蛋白網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，通塞脈片中有97個(gè)分子可與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)靶蛋白產(chǎn)生較好的相互作用（對(duì)接得分大于等于7），其中37個(gè)分子可作用于2個(gè)以上靶點(diǎn)，且具有較高的介數(shù)，推測(cè)這37個(gè)分子可能是通塞脈片治療動(dòng)脈粥樣硬化的主要活性成分群。同時(shí)，所預(yù)測(cè)活性成分中含有較多的黃酮類和皂苷類化合物，提示該2類成分應(yīng)在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中重點(diǎn)關(guān)注。靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)特征分析顯示，通塞脈片主要活性成分可通過(guò)與Toll 樣受體（TLR1，TLR2）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP1，MMP2，MMP3，MMP9）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）、白三烯A4 水解酶（LTA4H）、5脂氧酶（5LOX）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARα，PPARγ）等22個(gè)主要靶蛋白作用，起到調(diào)節(jié)炎癥、增加斑塊穩(wěn)定性、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、參與血脂調(diào)節(jié)及抗凝等作用，從而參與對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程不同環(huán)節(jié)的調(diào)控，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的治療。該研究揭示了通塞脈片治療動(dòng)脈粥樣硬化的主要藥效物質(zhì)及其可能的分子作用機(jī)制，印證了通塞脈片多成分、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的作用特點(diǎn)，為后續(xù)系統(tǒng)進(jìn)行通塞脈片藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究提供了理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]中藥；通塞脈片；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對(duì)接；動(dòng)脈粥樣硬化

[Abstract]Network pharmacology method was adopted in this study to explore the active compounds and mechanism of Tongsaimai tablets for atherosclerosis In molecular docking and moleculartarget protein network analysis， 97 molecules in Tongsaimai tablets showed good interaction with the atherosclerosisrelated target protein （docking score≥7）， and 37 molecules of them could act on more than 2 targets （≥2） with higher betweenness， suggesting that these 37 molecules might be the main active compounds group in Tongsaimai tablets for atherosclerosis treatment Furthermore， the predicted active compounds contained more flavonoids and saponins， reminding more attention should be paid on flavonoids and saponins in study of effective compounds and quality standards of Tongsaimai tablets Targets network analysis showed that， the active compounds of Tongsaimai tablets could regulate inflammation， stabilize plaque， protect vascular endothelial cell， regulate blood lipid and inhibit blood coagulation through acting on the main 22 target proteins， such as Tolllike receptors （TLR1， TLR2）， matrix metalloproteinase （MMP1， MMP2， MMP3， MMP9）， angiotensin converting enzyme （ACE）， leukotriene A4 hydrolase （LTA4H）， 5lipoxidase （5LOX）， peroxisome proliferatorsactivated receptors （PPARα， PPARγ） These active compounds can participate in regulating different pathologic stages of atherosclerosis and thus treat atherosclerosis finally This study revealed the main active compounds and possible mechanism of Tongsaimai tablets for treatment of atherosclerosis and meanwhile， verified the characteristics of multicomponents， multitargets and integral regulation for Tongsaimai tablets， providing theoretical references for the following systematic laboratory experiments on effective compounds and action mechanism of Tongsaimai Tablet

[Key words]traditional Chinese medicine； Tongsaimai tablet； network pharmacology； molecular docking； atherosclerosis

doi：10.4268/cjcmm20160922

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種可由高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、吸煙等多種危險(xiǎn)因素誘發(fā)的慢性疾病[12]， 其特征性病理過(guò)程包括脂質(zhì)代謝紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、斑塊破裂和血栓形成等，是導(dǎo)致多種心腦血管疾病發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)[3]。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，盡管在預(yù)防和治療方面取得了較好的進(jìn)展，但其仍是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因[45]。因而，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的治療一直是醫(yī)藥學(xué)界研究的重點(diǎn)。通塞脈片是在古方四妙勇安湯（《驗(yàn)方新編》）基礎(chǔ)上研制而成的中成藥，由黃芪、黨參、當(dāng)歸、金銀花、玄參、石斛、牛膝、甘草8味中藥組成，具有活血祛瘀、益氣養(yǎng)陰、通調(diào)脈絡(luò)之功效，臨床上對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、腦梗死等顯示了較好的治療作用[69]。藥理學(xué)研究亦表明，通塞脈片可通過(guò)抗炎、清除自由基、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化起到改善或治療作用[1013]?；瘜W(xué)成分研究顯示，通塞脈片各組方藥材的研究較為深入，但全方尚未見有系統(tǒng)研究的報(bào)道。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究表明阿魏酸（ferulic acid）、甘草酸（glycyrrhizic acid）、綠原酸（chlorogenic acid）、齊墩果酸（oleanolic acid）、黃芪甲苷（astragoloside IV）、哈巴苷（harpagide）及哈巴俄苷（harpagoside）等可作為通塞脈片的質(zhì)控成分[1416]。通塞脈片抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制目前也有一些探索[11，1719]，但缺乏系統(tǒng)性。中藥復(fù)方研究的復(fù)雜性使得系統(tǒng)研究并揭示通塞脈片藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和分子作用機(jī)制存在一定困難。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)提供了一種從系統(tǒng)水平研究中藥復(fù)方潛在活性成分和作用靶點(diǎn)的新策略，特別適宜于反映及闡釋中藥多成分多靶點(diǎn)的作用關(guān)系，與中藥能從整體水平調(diào)控機(jī)體，發(fā)揮治療作用的觀點(diǎn)相吻合，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究理念已被引入中藥領(lǐng)域，并得到認(rèn)可和應(yīng)用[2023]。為此，本研究嘗試采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析通塞脈片治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和可能的分子作用機(jī)制，以期為深入開展通塞脈片基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究及臨床合理應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1材料與方法

11分子對(duì)接文獻(xiàn)分析顯示，動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性血管疾病，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂質(zhì)沉積為其始動(dòng)因素。炎癥、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、胞外基質(zhì)水解、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等相互交織參與其形成過(guò)程，并逐漸演變?yōu)椴环€(wěn)定斑塊。最終以不穩(wěn)定斑塊為基礎(chǔ)形成血栓，導(dǎo)致嚴(yán)重的心腦血管臨床事件，如心絞痛、心肌梗塞、猝死及中風(fēng)等[1，2426]。基于此，筆者經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研初步獲得了195個(gè)靶蛋白[1，2741]，并經(jīng)RCSB數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)一步篩選，最終選取了30個(gè)含有原配體的靶蛋白晶體復(fù)合物（表1）。同時(shí)，依據(jù)通塞脈片的處方組成，從江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司創(chuàng)建的中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)智能信息平臺(tái)（traditional Chinese medicine network pharmacology intelligent information platform，TCMN）數(shù)據(jù)庫(kù)[42]中檢索得到755個(gè)小分子化合物結(jié)構(gòu)。在確定以上靶點(diǎn)和成分信息的基礎(chǔ)上，根據(jù)靶點(diǎn)的uniprot和化合物的TCMC編號(hào)獲得成分與靶點(diǎn)的分子對(duì)接得分。分子對(duì)接的具體參數(shù)如下：在以AutoDock 40為內(nèi)核的DOVIS 20平臺(tái)上進(jìn)行分子對(duì)接，以原配體為活性中心，盒子大小為40 ×40 ×40 ，格點(diǎn)間隔為0375 ，分子構(gòu)象搜索采用拉馬克遺傳算法（LGA），初始種群數(shù)為150，平移步長(zhǎng)為02 nm，旋轉(zhuǎn)步長(zhǎng)為50°，突變率為002，交叉率為08，局部搜索頻率為006，其余為默認(rèn)值。

12網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建根據(jù)分子對(duì)接結(jié)果，在得分高于原配體的基礎(chǔ)上，選取對(duì)接得分大于等于7的分子靶蛋白數(shù)據(jù)對(duì)導(dǎo)入Cytoscape 321構(gòu)建分子靶蛋白網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)network analyzer插件分析網(wǎng)絡(luò)特征，預(yù)測(cè)通塞脈片的可能活性成分和潛在靶蛋白。

2結(jié)果

21分子對(duì)接在分子計(jì)算中，分子與靶蛋白的相互作用情況可用對(duì)接得分來(lái)評(píng)估，得分越高則兩者相互作用的可能性越大。通塞脈片的分子對(duì)接結(jié)果顯示，有97個(gè)分子與靶蛋白的對(duì)接得分大于等于7，其中部分化合物抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用已有文獻(xiàn)報(bào)道。例如，格桑曲珍等研究顯示甘草酸（glycyrrhizinic acid，TCMC0156B）能有效抑制載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，對(duì)脂質(zhì)代謝及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊具有調(diào)節(jié)和降低作用[43]；張明發(fā)等從抗高血脂、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等方面綜述表明了甘草酸、甘草次酸（glycyrrhetinic acid，TCMC053CB[44]以及熊果酸（ursonic acid，TCMC01013）、齊墩果酸（oleanolic acid，TCMC00BED）等的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[45]。據(jù)此推測(cè)，這97個(gè)分子可能是通塞脈片治療動(dòng)脈粥樣硬化的活性成分。

22網(wǎng)絡(luò)分析分子對(duì)接結(jié)果表明，97個(gè)分子并非均單純靶向單一蛋白，而是部分分子可同時(shí)作用多個(gè)蛋白或多個(gè)分子可作用一個(gè)蛋白，進(jìn)而在活性分子與靶蛋白之間構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)度（degree）和介數(shù)（betweenness， BW）是網(wǎng)絡(luò)分析中的2個(gè)重要參數(shù)，常用于刻畫網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的重要程度[46]。因此，為了進(jìn)一步分析這個(gè)復(fù)雜關(guān)系網(wǎng)絡(luò)中活性分子以及靶蛋白的差異性，本研究針對(duì)由97個(gè)分子與30個(gè)靶蛋白的相互關(guān)系所構(gòu)建的“分子靶蛋白網(wǎng)絡(luò)”（圖1）進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)特征分析，發(fā)現(xiàn)有37個(gè)分子可作用于2個(gè)以上的靶點(diǎn)（網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)度≥2），且具有較高的介數(shù)（表2），提示這些分子的變化會(huì)對(duì)通塞脈片抗動(dòng)脈粥樣硬化的分子靶蛋白網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定性和完整性產(chǎn)生較大影響，從而改變其抗動(dòng)脈粥樣硬化的療效，推測(cè)這37個(gè)分子可能是通塞脈片的主要活性成分群。另一方面，對(duì)蛋白節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)特征分析，發(fā)現(xiàn)有22個(gè)靶蛋白分別可與2個(gè)以上（網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)度≥2）的分子發(fā)生作用（表3），推測(cè)這22個(gè)靶蛋白可能與通塞脈片治療AS的作用機(jī)制密切相關(guān)。

3討論

本文利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討通塞脈片抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和分子作用機(jī)制，經(jīng)分子對(duì)接、分子靶蛋白網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，loniflavone等97個(gè)分子可能是通塞脈片治療動(dòng)脈粥樣硬化的活性成分，其中37個(gè)分子可作用于2個(gè)以上的靶點(diǎn)，且具有較高的介數(shù)，推測(cè)可能是通塞脈片治療動(dòng)脈粥樣硬化的主要活性成分群（表2）。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，通塞脈片的預(yù)測(cè)活性成分中含有較多的黃酮類和皂苷類化合物。文獻(xiàn)研究顯示，在通塞脈片的組成藥材中，黃芪總黃酮、懷牛膝總皂苷、甘草總黃酮等均對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化有較好的防治作用[4749]。另外，皂苷類化合物如甘草酸、甘草次酸、熊果酸、齊墩果酸等亦顯示有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[4345]，與預(yù)測(cè)一致，提示黃酮類和皂苷類成分可能是通塞脈片治療動(dòng)脈粥樣硬化的重要成分群，在后續(xù)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中可重點(diǎn)加以關(guān)注和控制。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病，Toll 樣受體（TLRs）與炎癥密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)TLR1，TLR2在人和鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變的內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)[50]；TLR1，TLR2的阻斷或缺失可降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率[39]。靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)特征分析顯示（表3），loniflavone 等21個(gè)化合物與TLR2有較好的作用；oleanolic acid等18個(gè)化合物與TLR1有較好的作用，提示調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)可能是通塞脈片防治動(dòng)脈粥樣硬化的主要途徑之一。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一族可消化細(xì)胞外基質(zhì)的重要蛋白酶類，MMPs含量和活性的升高，可致細(xì)胞外基質(zhì)迅速降解、纖維帽變薄，繼而致使斑塊易于破裂而引發(fā)臨床事件，其中MMP1，MMP2，MMP3，MMP9等已證實(shí)與纖維帽形成、斑塊穩(wěn)定性等密切相關(guān)[5153]。通塞脈片中有29個(gè)化合物可與MMP1，MMP2，MMP3，MMP9產(chǎn)生較好的作用，且每個(gè)MMP亞型均有4個(gè)以上化合物與之作用，提示穩(wěn)定斑塊可能是通塞脈片治療動(dòng)脈粥樣硬化，預(yù)防進(jìn)一步心腦血管事件發(fā)生的又一重要途徑。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）可將血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），后者具有促動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成作用；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）為ACE同系物，可水解AngⅡ生成Ang（17）；Ang（17）具有舒張血管、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等作用，可抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變[28]。通塞脈片中有9個(gè)化合物可對(duì)ACE產(chǎn)生較好的作用，有4個(gè)化合物可對(duì)ACE2產(chǎn)生較好的作用，表明通塞脈片即可通過(guò)抑制ACE，降低其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的促進(jìn)作用，又可增強(qiáng)ACE2活性，加強(qiáng)其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的改善作用。此外，通塞脈片中還有39個(gè)化合物可與其他如FLAP，CETP，5LOX，PPARα，PPARγ，PGES等13個(gè)與脂質(zhì)代謝、炎癥等密切相關(guān)的靶點(diǎn)發(fā)生較好的作用。已有藥理研究結(jié)果顯示，通塞脈片可通過(guò)降低AngⅡ水平，降低NO含量及NOS活力，抑制MMP2，MMP9的表達(dá)，改善動(dòng)脈粥樣硬化病變[10，1719]，與部分預(yù)測(cè)結(jié)果相吻合。

通塞脈片呈現(xiàn)出多成分、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的作用特點(diǎn)，其主要活性成分群可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥（如TLR1，TLR2，5LOX，F(xiàn)LAP，LTA4H，TNFα，PPARα，PPARγ），增加斑塊穩(wěn)定性（如MMP1，MMP2，MMP3，MMP9，MMP13），保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞（如ACE2，eNOS），參與血脂調(diào)節(jié)、脂代謝（如CETP，PPARα，PPARγ）及抗凝（如FX）等作用參與對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程不同環(huán)節(jié)的調(diào)控，進(jìn)而影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。這從分子水平上揭示了通塞脈片治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥效作用機(jī)制，本研究為后續(xù)系統(tǒng)開展通塞脈片治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和分子作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究提供了理論依據(jù)。

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[責(zé)任編輯馬超一]