嚴(yán)鑫，石 湉，陳哲杰，傅超美

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中獸藥芪藍(lán)顆粒成型工藝的研究

嚴(yán)鑫1，石 湉2，陳哲杰1，傅超美1

［摘要］目的：優(yōu)化中獸藥芪藍(lán)顆粒劑的成型工藝條件。方法：采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化制粒工藝條件。結(jié)果：最佳制粒工藝條件為：輔料可溶性淀粉與糊精比例為8:1混合，浸膏粉與輔料比例為1:1.6混合，以70%乙醇為潤(rùn)濕劑制軟材，成品顆粒的流動(dòng)性好，臨界相對(duì)濕度為69%。結(jié)論：優(yōu)化的芪藍(lán)顆粒制粒工藝條件合理、可行。

［關(guān)鍵詞］芪藍(lán)顆粒；成型工藝；星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法

［作者單位］1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 611137；2.成都市動(dòng)物疫病預(yù)防控制中心，四川 成都 610041

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中獸藥芪藍(lán)顆粒是由著名的中獸醫(yī)師根據(jù)長(zhǎng)期實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)擬定的處方，由黃芪、板藍(lán)根兩味中藥組成，具有清熱、解毒等功效。前期研究表明，該處方用于豬繁殖與呼吸綜合癥的治療有很好的效果［1-3］。為更好的應(yīng)用于臨床，保證該產(chǎn)品的質(zhì)量，本研究在提取、濃縮、干燥工藝條件確定的基礎(chǔ)上，對(duì)成型工藝進(jìn)行優(yōu)化，進(jìn)一步研制成顆粒劑。

1　儀器與材料

美國(guó)雙杰電子天平JJ600Y（江蘇省常熟市雙杰測(cè)試儀器廠）；BP121S電子分析天平（萬分之一，德國(guó)Sartorius公司）；高速多功能粉碎機(jī)（上海冰都電器有限公司）；電子恒溫水浴鍋DZKW-4（北京中興偉大業(yè)儀器有限公司）；202-2型干燥箱（上海市實(shí)驗(yàn)儀器總廠）；YK搖擺式顆粒機(jī)（成都佳創(chuàng)機(jī)械設(shè)備有限公司）。

芪藍(lán)顆粒浸膏粉（成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自制，批號(hào)20150927）。糊精（批號(hào):20150916）、可溶性淀粉（批號(hào):20150918）、微晶纖維素（批號(hào): 20150920）（均藥用級(jí)），95%乙醇（批號(hào):2015101601）（分析純）均購(gòu)于成都市科龍化工試劑廠。

2　實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

2.1 輔料種類的初步篩選

中獸藥芪藍(lán)顆粒的成型工藝的研究，以吸濕率為指標(biāo)，考察輔料對(duì)本方浸膏粉吸濕性能的影響，初步篩選輔料種類［4］。將浸膏粉置于裝有P2O5的干燥器內(nèi)48 h，脫濕平衡后，取浸膏粉分別與糊精、可溶性淀粉、微晶纖維素按1:2混勻，混合。將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器置于25 ℃恒溫培養(yǎng)箱中恒溫48 h，使其內(nèi)部相對(duì)濕度為75 %。在已干燥至恒定質(zhì)量的稱量瓶底部加入厚約2 mm的芪藍(lán)樣品顆粒，開蓋置于P2O5干燥器中48 h以上脫濕平衡，精密稱定。將烘干至恒定質(zhì)量的芪藍(lán)樣品顆粒放入干燥器內(nèi)（打開稱量瓶蓋）25 ℃保存，于2、4、8、12、24、36、48 h定時(shí)精密稱定，平行做3份，并計(jì)算吸濕百分率，取均值，繪制吸濕曲線，并對(duì)其進(jìn)行二項(xiàng)式回歸分析。結(jié)果見表1、圖1。

圖1 單一輔料與浸膏粉配比的吸濕率曲線

表1 單一輔料吸濕數(shù)據(jù)回歸分析結(jié)果（T=25℃，RH=75%，n=3）

從圖1可知，各處方的吸濕曲線形狀基本一致，對(duì)其進(jìn)行二項(xiàng)式回歸方程擬合。由表可知各回歸方程的r值均較理想，擬合較好。以平衡吸濕量為考察指標(biāo)，從表可以看出各輔料的抗吸濕能力是：微晶纖維素＞糊精＞可溶性淀粉。試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，糊精、可溶性淀粉吸濕后仍具有較好成型性；微晶纖維素雖吸濕性優(yōu)于糊精、可溶性淀粉，而成型性相對(duì)較差?？紤]到生產(chǎn)成本及輔料的來源等因素，綜合結(jié)果選擇糊精、可溶性淀粉。

2.2 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化

2.2.1 因素水平的確定 根據(jù)“2.1”項(xiàng)下考察結(jié)果，以混合輔料配比、浸膏粉與輔料配比、乙醇濃度為影響因素，以顆粒堆密度、吸濕率、休止角為考察指標(biāo)，進(jìn)行3因素5水平的星點(diǎn)設(shè)計(jì)。因素水平見表2。

表2 因素與水平

2.2.2 制粒方法 取不同比例的芪藍(lán)浸膏粉和輔料過80目篩混勻，以乙醇為潤(rùn)濕劑制成軟材，制粒，60 ℃烘干，整粒，即得。

2.2.3 休止角的測(cè)定 依照固定漏斗法，將漏洞固定于水平放置的繪圖紙上方一定距離，漏斗口距繪圖紙的高度為H，cm，將顆粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圓錐體的尖端接觸到漏斗口的下口為止，再測(cè)出圓錐體底的直徑d，cm，即可求出休止角（Φ）。Φ=Arctan（2H/d）。

2.2.4 吸濕率的測(cè)定 精密稱量樣品適量，置于25 ℃的環(huán)境中，盛有氯化鈉飽和水溶液的恒定濕度（RH）為75 %的干燥器中，定時(shí)稱重，計(jì)算吸濕百分率，將72 h后的吸濕率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。吸濕百分率（%）=（顆粒吸濕后重量-顆粒吸濕前重量）/顆粒吸濕前重量×100%。

2.2.5 堆密度的測(cè)定 精密稱量樣品約3 g，以固定高度落下數(shù)次（每次保證試驗(yàn)條件一致），裝入10 mL量筒中，松緊適宜，以質(zhì)量及容積計(jì)算出堆密度，試驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 星點(diǎn)設(shè)計(jì)及結(jié)果（n=3）

注：15-20次為重復(fù)試驗(yàn)，用平均值標(biāo)示。采用Hassan公式將結(jié)果歸一化，對(duì)于指標(biāo)越小越好者歸一值dmin=（Ymax-Yi）/（Ymax-Ymin）；對(duì)于指標(biāo)值越大越好者歸一值為dmax=（Yi-Ymin）/（Ymax-Ymin）；總體歸一值為OD=（d1×d2×d3）1/k（k為指標(biāo)數(shù)）。

圖2 混合輔料配比與浸膏粉與輔料配比對(duì)OD影響的三維圖

圖3 混合輔料配比、乙醇濃度對(duì)OD影響的三維圖

圖4浸膏粉與輔料配比、乙醇濃度對(duì)OD影響的三維圖

2.3 模型擬合

采用Design Expert 7.0 統(tǒng)計(jì)軟件，以混合輔料配比、浸膏粉與輔料配比、乙醇濃度三者的總體歸一值為指標(biāo)對(duì)各因素進(jìn)行多元線性回歸和二項(xiàng)式方程擬合。

擬合所得多元線性回歸方程：Y（OD）=1.1817+0.0116 ×A-0.0484×B-8.9128×10-3×C（r=0.1463，P=0.4563）；擬合所得二項(xiàng)式方程：Y（OD）=-4.0077-0.0684×A+2.9179 ×B+0.0846×C+0.1218×A×B-1.4892×10-3×A×C-0.0167× B×C+5.3136×10-3×A2-0.868×B2-4.2989×10-4×C2（r= 0.8634，P＜0.01）。采用相關(guān)系數(shù)對(duì)兩種擬合方式進(jìn)行比較可知，采用二項(xiàng)式方程擬合較好，可信較大，對(duì)結(jié)果的模擬優(yōu)化效果較好。

2.4 工藝優(yōu)化與估測(cè)

因變量曲面是三維圖，只能表達(dá)兩個(gè)自變量的函數(shù)，因此固定三個(gè)自變量之一為中值，以擬合的目標(biāo)函數(shù)為數(shù)學(xué)模型，應(yīng)用Design Expert 7.0統(tǒng)計(jì)軟件繪制因變量三維圖。見圖2-圖4。

基于建立的數(shù)學(xué)模型，對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行最優(yōu)化模擬預(yù)測(cè)，故本試驗(yàn)得到的最佳工藝參數(shù)為：混合輔料可溶性淀粉糊精比為8:1，浸膏粉與輔料配比1:1.6，乙醇濃度70%。

2.5 驗(yàn)證試驗(yàn)

對(duì)以上所得工藝進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果見表4。

表4 驗(yàn)證試驗(yàn)（n=3）

試驗(yàn)結(jié)果表明預(yù)測(cè)值與實(shí)際值基本一致，說明該擬合方程可以很好的預(yù)測(cè)試驗(yàn)結(jié)果，且工藝穩(wěn)定可靠，重復(fù)性好。

2.6 成品理化性質(zhì)考察

參照“2.2.3”、“2.2.4”、“2.2.5”項(xiàng)對(duì)成品的休止角、吸濕率、堆密度進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表5。

2.7 臨界相對(duì)濕度的測(cè)定

參考“2.1”項(xiàng)中測(cè)定吸濕率的方法，進(jìn)行如下操作：取同一批顆粒5份，每份約1 g，置稱量瓶中，精密稱定，打開稱量瓶蓋，分別放入不同的相對(duì)濕度環(huán)境中（見表6），于25 ℃條件下放置168 h，取出稱量瓶，加蓋后精密稱定，計(jì)算吸濕曲線，以RH為橫坐標(biāo)，吸濕量為縱坐標(biāo)，繪制吸濕曲線，結(jié)果顯示臨界相對(duì)濕度為69 ℃，見圖5。故在生產(chǎn)、分裝、貯存過程中，環(huán)境的RH應(yīng)控制在69 ℃以下，以降低顆粒從環(huán)境中對(duì)水分的吸濕程度，避免水分進(jìn)入顆粒而影響主要成分的含量及穩(wěn)定性［5］。

表6 浸膏粉與顆粒各臨界相對(duì)濕度下的吸濕率

圖5 芪藍(lán)顆粒臨界相對(duì)濕度

2.8 制劑處方

黃芪300 g；板藍(lán)根125.00 g；可溶性淀粉500 g；糊精80 g

制成1000 g

2.9 制法

取黃芪、板藍(lán)根加8倍量水浸泡30 min，提取3次，每次2 h，合并3次水煎液，濃縮至稠膏，真空干燥，粉碎，得浸膏粉。加入可溶性淀粉與糊精混合，以乙醇為潤(rùn)濕劑制成軟材，過篩制粒，60 ℃烘干，整粒，即得。

3　討論

研究發(fā)現(xiàn)處方提取物吸濕性較強(qiáng)，吸濕后提取物干粉因受潮流動(dòng)性變差，黏度增強(qiáng)，導(dǎo)致制粒困難。因此輔料選擇關(guān)鍵在于降低其黏性與吸濕性。在基于成本低廉和輔料來源廣闊的考慮下，最終選擇可溶性淀粉與糊精配比作為混合輔料進(jìn)行考察。為更好的同時(shí)兼顧休止角、吸濕性、堆密度3個(gè)考察指標(biāo)，采用Hassan法對(duì)各個(gè)指標(biāo)數(shù)值進(jìn)行數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換求得“歸一值”，再求得其幾何平均值得到總評(píng)“歸一值”進(jìn)行響應(yīng)面分析，以得到最佳制備工藝。

近年來，星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法在制劑成型工藝的優(yōu)化方面應(yīng)用廣泛［6-8］，適宜于非線性模型擬合，精密度高，預(yù)測(cè)性好。本實(shí)驗(yàn)以多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行成型工藝篩選，能較為全面地反應(yīng)工藝參數(shù)對(duì)顆粒成型的影響?；诮⒌臄?shù)據(jù)模型，優(yōu)化出的最佳工藝參數(shù)下，通過驗(yàn)證試驗(yàn)得出的偏差值為0.01%以下，結(jié)果表明采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法，優(yōu)化出的中獸藥芪藍(lán)顆粒的成型工藝，方法簡(jiǎn)便，結(jié)果穩(wěn)定，且預(yù)測(cè)性較好。可為芪藍(lán)顆粒制粒工藝條件的確定及生產(chǎn)環(huán)境的控制提供科學(xué)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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（責(zé)任編輯：傅舒）

Study on forming process of Chinese veterinary medicine Qilan granules

YAN Xin1， SHI Tian2， CHEN Zhe-jie1， FU Chao-mei1//（1.School of Pharmacy， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 611137， Sichuan； 2.Animal Diseases Control & Prevention Centre of Chengdu City， Chengdu 610041， Sichuan）

［Abstract］Objective: To optimize the forming process of Chinese veterinary medicine Qilan granules. Method: The factors influencing forming process were optimized by central composite design-response surface methodology. Result: The optimized technology conditions were as follows: starch and dextrin was mixed in the ration of 8:1 to prepare the excipients. The extractum was mixed with excipients in the ration of 1:1.6， with 70% ethanol as wetting agent to prepare soft granule. The mobility of granules was well， and critical relative humidity was 69%. Conclusion: Optimized forming process of Qilan granules is stable and reliable.

［Key words］Qilan granules； forming process； central composite design-response surface methodology

［中圖分類號(hào)］R 283.3

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1674-926X（2016）02-015-04

［作者簡(jiǎn)介］嚴(yán) 鑫（1988-），男，漢族，在讀碩士，從事中藥藥效和毒理研究

［通訊作者］傅 超美，男，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥新制劑和新劑型研究

［收稿日期］2016-02-21