王月 陳鐵軍 于麗萍

替吉奧聯(lián)合沙利度胺維持治療非小細胞肺癌的臨床效果觀察

王月 陳鐵軍 于麗萍

目的 觀察替吉奧聯(lián)合沙利度胺在非小細胞肺癌的維持治療方面的療效及安全性。方法 一線化療至少4個周期的晚期非小細胞肺癌患者61例，疾病處于穩(wěn)定或部分緩解（PR）期，治療組31例，對照組30例。治療組患者給予替吉奧聯(lián)合沙利度胺治療。對照組給予單藥替吉奧治療。比較患者的短期療效、不良反應與生活質(zhì)量，觀察疾病進展情況。結(jié)果 （1）2組患者完成4個周期治療后，短期療效差異無統(tǒng)計學意義。（2）2組患者生活質(zhì)量比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組生活質(zhì)量改善明顯。（3）毒副反應方面，治療組中惡心嘔吐、腹瀉及厭食發(fā)生率較對照組低（P＜0.05）。（4）2組患者中位無進展生存期（PFS）分別為6.1個月與5.9個月，差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 替吉奧聯(lián)合沙利度胺維持治療晚期非小細胞肺癌，有效率及局部控制率較好，且低毒、安全，可改善患者生活質(zhì)量，值得臨床進一步觀察與應用。

非小細胞肺癌；替吉奧；沙利度胺；維持治療

在世界范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病率及死亡率均處于首位[1]，其中非小細胞肺癌（Non-small Cell Lung Ccancer，NSCLC）約占80%，確診時大多數(shù)患者已處于晚期或轉(zhuǎn)移期，無手術(shù)機會，因此化療是主要治療手段，但臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)4～6周期化療后繼續(xù)原方案化療不但沒有增加療效，反而會因不良反應的增加影響患者生活質(zhì)量。目前就能否在晚期NSCLS進展前繼續(xù)干預，增加局部控制率，降低復發(fā)及轉(zhuǎn)移風險，改善患者生活質(zhì)量，延長生存期這一方面研究是晚期NSCLC維持治療中的熱點。本院自2012年8月起應用替吉奧聯(lián)合沙利度胺對比單藥替吉奧維持治療NSCLC，臨床效果較好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本溪市中心醫(yī)院自2012年8月～2013 年8月共收治晚期無法行根治性手術(shù)的NSCLC患者61例，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期,已完成以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療至少4個周期，最多不超過6個周期,入組時病情穩(wěn)定無進展，所有患者均有可測量病灶，ECOG評分2分以下，預計生存大約3個月。除外有腦轉(zhuǎn)移及嚴重心肝腎等重要性臟器功能障礙患者，剔除有靜脈血栓的患者。其中男38例，女23例，年齡35～70歲，平均年齡55.6歲，鱗癌35例，腺癌26例。2組患者在臨床分期、體力狀態(tài)、年齡及性別等臨床參數(shù)之間，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 方法 治療組31例，給予替吉奧聯(lián)合沙利度胺維持治療：替吉奧(山東新時代藥業(yè)有限公司) 80mg/(m2·d)，分早晚2次口服，d1～14，28d為1個周期，沙利度胺100mg/d，睡前口服，連續(xù)口服14d，停藥14d，28d為1個周期。對照組30例，單藥口服替吉奧，服藥劑量及方法同治療組?；熐昂笸晟蒲Ｒ?guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖。每2個療程復查評估療效1次?；颊呒膊〕霈F(xiàn)進展時結(jié)束觀察。

1.3 療效評價標準

1.3.1 近期療效 根據(jù)實體瘤療效評價標準[2]分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)，有效率(RR)=（CR+PR）/總例數(shù)×100%,局部控制率(DCR)=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生活質(zhì)量對比 生活質(zhì)量的評價以Karnofsky評分標準[3]為指標，內(nèi)容包括治療前后食欲變化、體重、狀態(tài)評分化及行為情況。顯效：評分提高≥20分；有效：評分提高10～20分；穩(wěn)定：評分提高＜10分；無效：評分下降。

1.3.3 不良反應 根據(jù)國立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標準(NCI-CTC)3.0版標準評價藥物不良反應，分0～Ⅳ級。在治療過程中要密切觀察,記錄不良反應發(fā)生的時間、程度、處理方法及處理結(jié)果等。

1.3.4 無進展生存期 依據(jù)RESIST標準判斷病癥有無進展[4]。無進展生存期（Progression-free Durvival，PFS）是從進入維持化療起至疾病進展的時間。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，率的比較采用χ2檢測，2組PFS比較采用Kaplan-Meie分析，Log-Rank檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效對比 治療4個周期后，治療組及對照組有效率分別為32.3%、30.0%，差異沒有統(tǒng)計學意義(χ2=0.036，P=0.849)，局部控制率治療組略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.132，P=0.717）。見表1。

表1 2組患者治療后短期療效比較（n）

2.2 生活質(zhì)量對比 治療組與對照組生活質(zhì)量比較，治療組有改善者占64.5% (20／31)，對照組占33.3%(10／30) (χ2=5.931，P=0.015)。見表2。

表2 2組患者治療后生活質(zhì)量評定(n)

2.3 不良反應對比 2組均不同程度的不良反應，主要表現(xiàn)在皮膚色素沉著、血液毒性及胃腸道反應方面，對癥處理后可好轉(zhuǎn)，在惡心、嘔吐及厭食、腹瀉等方面，治療組發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）?？谇火つぱ准澳┥疑窠?jīng)炎2組患者中均有出現(xiàn)，但均在可耐受范圍內(nèi)，差異無統(tǒng)計學意義。2組患者均沒有靜脈血栓形成事件。見表3。

表3 2組治療后不良反應觀察（n）

2.4 無進展生存期對比 2組患者均在每維持治療2個療程后進行全面檢查評價臨床療效，直至疾病進展。研究結(jié)果表明治療組患者PFS略高于對照組，PFS分別為6.1個月和5.9個月，差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

維持治療最早被成功應用于血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，其理論基礎(chǔ)為腫瘤經(jīng)過初期治療后，瘤體負荷縮減至較低狀態(tài)。提早應用附加藥物能夠有效預防腫瘤復發(fā)。近年來此概念被引入晚期NSCLC的治療中。晚期NSCLC維持治療是指NSCLC患者在完成一線化療的標準周期且疾病處于緩解或控制后繼續(xù)接受細胞毒性藥物或靶向藥物治療，直至疾病進展，目的是最大限度的延長患者生存期。

替吉奧為新型氟尿嘧啶類口服藥物，主要成分為替加氟、生物調(diào)節(jié)劑奧替拉西與吉美嘧啶[5]。肺癌屬于DPD高活性腫瘤[6]，替加氟在患者體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu，起到抗癌作用；吉美嘧啶可以抑制DPD作用下5-Fu的分解，保持血藥濃度的穩(wěn)定性，提高抗腫瘤活躍性；奧替拉西能夠防止5-Fu磷酸化，降低毒性，減輕胃腸道不良反應[7]。近年來，沙利度胺的抗血管、免疫調(diào)節(jié)劑抗炎作用又成為研究熱點并得到證實[8]，其在免疫性疾病和腫瘤中應用廣泛，研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺不僅有抗腫瘤作用，對治療癌癥惡病質(zhì)綜合癥和化療相關(guān)胃腸道反應也一定的作用。時圣彬等[9]為探討在卡培他濱基礎(chǔ)上聯(lián)合沙利度胺對一線化療結(jié)束后進展的胰腺癌是否有效，結(jié)果提示卡培他濱聯(lián)合沙利度胺對比卡培他濱單藥，聯(lián)合組能夠延長晚期胰腺癌患者PFS（P＜0.05），且聯(lián)合組在單藥組上略有優(yōu)勢。

本研究應用替吉奧聯(lián)合沙利度維持治療非小細胞肺癌的臨床觀察，治療組31例患者，總有效率為32.2%，與對照組30%相比，差異無統(tǒng)計學意義，局部控制率略優(yōu)于對照組。另外在生活質(zhì)量改善方面，治療組有改善者占64.5%，對照組占33.3%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組患者在體力狀態(tài)、食欲及睡眠改善情況、營養(yǎng)狀態(tài)指標方面均優(yōu)于對照組。既往研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺可特異性調(diào)節(jié)TNF-a水平，可提高患者食欲、營養(yǎng)狀態(tài)及改善腫瘤惡液質(zhì)狀態(tài)，本研究治療組患者生活質(zhì)量改善明顯考慮原因基于此。我們觀察到的結(jié)果確實是治療組在胃腸道反應方面較對照組有優(yōu)勢，2組血液毒性主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度白細胞及血小板減少，另外聯(lián)合組的頭暈、嗜睡、便秘癥狀較實驗組要明顯，但對癥處理可好轉(zhuǎn)，對生活質(zhì)量無影響，考慮主要為沙利度胺的副反應。國外有關(guān)沙利度胺研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可增加血栓事件發(fā)生率，而國內(nèi)對該不良反應報道較少，本研究中無一例出現(xiàn)靜脈血栓形成事件，考慮與采用低劑量（≤200mg/d），而國外往往采用高劑量（400mg/d）有關(guān)，與觀察時間較短，病例數(shù)較少亦有關(guān)。在無進展生存期方面，我們的研究結(jié)果表明實驗組患者PFS略高于對照組，PFS分別為6.1、5.9個月，差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合沙利度胺可用于晚期NSCLC維持治療，聯(lián)合沙利度胺后可增加抗腫瘤療效且減輕化療后惡心及腹瀉等胃腸道反應，同時沙利多胺可改善患者睡眠、提高食欲、糾正癌性厭食惡病質(zhì)綜合癥，生存質(zhì)量得到明顯改善,并不增加血栓形成風險。總之，替吉奧聯(lián)合沙利度胺用于晚期NSCLC維持治療，有效率及臨床受益率較好、不良反應相對較輕、安全性好，且口服給藥，不需要反復住院給藥，尤其適合不愿意靜脈化療及反復住院治療的患者，值得臨床進一步觀察和應用。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.33.119

遼寧 117000 本溪市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 （王月 陳鐵軍 于麗萍）