葉素斌，徐宏烈，林婷婷，劉志濱（浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司，浙江　東陽(yáng)322118）

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酰腈化合物的合成和應(yīng)用

葉素斌，徐宏烈，林婷婷，劉志濱*
（浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司，浙江東陽(yáng)322118）

摘要：分別介紹了以酰鹵和金屬氰化物、K4[Fe(CN)6]和芳酰鹵、α-溴-苯乙腈、炔醛為原料的四種酰腈化合物的合成方法，以及酰腈化合物在有機(jī)合成中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：酰腈；合成；應(yīng)用

修回日期：2015-08-24

酰腈化合物的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是羰基連著氰基，兩種功能基團(tuán)都能夠參與反應(yīng)，其應(yīng)用也十分廣泛。S.Hünig等[1]發(fā)表的“酰腈化學(xué)”綜述中提到：“早在1882年就首次報(bào)導(dǎo)了酰腈，直至1956年文獻(xiàn)都未見(jiàn)過(guò)酰腈化學(xué)的綜述”。近年來(lái)，該類化合物的重要性不斷增加，新的合成方法效果顯著，例如已經(jīng)應(yīng)用到雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)上（除草劑），進(jìn)一步調(diào)查研究，我們認(rèn)為是值得做的。時(shí)至今日又過(guò)去了30多年，酰腈化學(xué)的發(fā)展更為迅速，相關(guān)的應(yīng)用更為廣泛，有趣的新成果不斷出現(xiàn)，令人鼓舞，適時(shí)歸納和總結(jié)是有益的。

1　酰腈化合物的合成

1.1酰鹵與金屬氰化物反應(yīng)

酰鹵有芳烴的、取代芳烴的或脂肪烴（烷烴、烯烴）類的，以酰氯或酰溴為主。氰源有金屬氰化物，例如氰化鉀（KCN）、氰化鈉（NaCN）、氰化亞銅（CuCN）、氰化亞鉈（TlCN）、氰化三丁基錫（Bu3SnCN）等；非金屬氰化物，例如氰化四乙基銨（Et4NCN）等；再配合適當(dāng)?shù)拇呋瘎┗蛑鷦┮约叭軇┰谝欢ǖ臏囟认路磻?yīng)就可以制得相應(yīng)的酰腈化合物。S.Hünig等[1]作了如下歸納，見(jiàn)表1。

表1　酰鹵與金屬氰化物的反應(yīng)

另外，羧酸酐與無(wú)水氫氰酸（HCN）或堿金屬氰化物在50℃～250℃也可制得酰腈。羧酸酐還可以與三甲基氰硅烷（Me3SiCN）在催化劑（如Zn Cl2，AlCl3，NaCN，Et3N）存在下，以溶劑稀釋于50℃～250℃反應(yīng)可獲得高收率酰腈。

1.2無(wú)毒亞鐵氰化鉀作為氰源與芳酰鹵反應(yīng)

李政等[2]用無(wú)毒亞鐵氰化鉀（K4[Fe（CN）6]）作為氰源代替劇毒的堿金屬氰化物及碘化銀-聚乙二醇-400-碘化鉀（AgI-PEG400-KI）作為催化體系，分別采用取代的苯甲酰氯、2-呋喃酰氯及2-噻吩酰氯作底物，在室溫下用DMF作溶劑，反應(yīng)8～10 h，獲得芳酰腈化合物，收率為60%～89%，反應(yīng)如下所示：

催化量的AgI能提高反應(yīng)收率，Ag+離子能促進(jìn)K4[Fe（CN）6]釋放出（CN）-離子，PEG400作為相轉(zhuǎn)移催化劑能夠與K4[Fe(CN)6]形成穩(wěn)定的絡(luò)合物（（K-PEG400）+及（Fe-PEG400）2+），釋放出可供利用的(CN)-離子。KI能改進(jìn)AgI的溶解性，提高I-離子在溶液中的濃度，并且作為一個(gè)好的離去基團(tuán)能有效地與苯甲酰氯交換Cl-離子，促進(jìn)親核取代反應(yīng)的進(jìn)行。采用非質(zhì)子極性溶劑DMF使反應(yīng)收率獲得最佳化。

當(dāng)苯環(huán)上有吸電子或給電子取代基時(shí)，上述反應(yīng)條件仍然適宜。由TLC和GC分析顯示幾乎無(wú)二聚物產(chǎn)生。雜環(huán)芳酰氯（2-呋喃酰氯、2-噻吩酰氯）同樣獲得好結(jié)果。

1.3硝酸羥腈酯中間體轉(zhuǎn)化為酰腈[3]

硝酸有機(jī)酯應(yīng)用廣泛，例如制造炸藥、火箭燃料，以及護(hù)理心臟藥物等。其中硝基有建議為擬鹵化物，其α-氫易消去，如此硝酸烷基酯就轉(zhuǎn)變?yōu)轸驶衔?。?dāng)采用α-溴代芳基乙腈與硝酸銀反應(yīng)，一個(gè)平穩(wěn)的過(guò)渡就可獲得高收率的芳酰腈，反應(yīng)過(guò)程如下：

化合物1可用芳乙腈與NBS反應(yīng)制得，當(dāng)1 與AgNO3進(jìn)行親核取代反應(yīng)生成AgBr和硝酸羥腈酯中間體2，后者有一定的穩(wěn)定性，當(dāng)消去亞硝酸時(shí)獲得產(chǎn)物酰腈3。在相同的反應(yīng)條件下，芳環(huán)上有給電子取代基時(shí)（如MeO-，Me-）仍可獲得好收率，而吸電子基團(tuán)在間位時(shí)（如m-Br，m-MeOC （O）-）其原料反應(yīng)不完，并無(wú)中間體2存在。酰腈最佳合成示例如下：

1（196.0 mg，1 mmol）和AgNO3（220.8 mg，1.3 mmol）混合于乙腈（10 mL）中，在N2下加熱至50℃，5 h，冷卻過(guò)濾，濾液真空濃縮，再加入己烷或CH2Cl2攪拌過(guò)濾，并將濾液真空濃縮，獲得無(wú)色固體，即反應(yīng)的粗品，用己烷于-78℃重結(jié)晶，得純品3（103.9 mg，收率78%）白色固體，3的1HNMR，IR和GC-MS數(shù)據(jù)與可信的相對(duì)應(yīng)標(biāo)樣一致。

1.4α,β-不飽和酰腈的合成[4]

將有機(jī)功能團(tuán)正常反應(yīng)性能顛倒為多樣性的新反應(yīng)，稱該發(fā)現(xiàn)為極反轉(zhuǎn)（umplung），由此就擴(kuò)大了新鍵形成以及功能團(tuán)轉(zhuǎn)換的機(jī)遇。將炔醛進(jìn)行立體有擇氧化還原氰化制得α,β-不飽和酰腈化合物是采用三乙胺（TEA）作為L(zhǎng)ewis堿和Br?nsted堿的雙重催化作用，三甲基氰硅烷（Me3SiCN或TMSCN）作為氰源，二者成為炔醛極反轉(zhuǎn)中間體的有效試劑，該親核中間體能夠被等摩爾量的乙醇所質(zhì)子化，有效地促進(jìn)轉(zhuǎn)化為α,β-不飽和酰腈。炔醛的催化氧化還原氰化反應(yīng)如下：

反應(yīng)條件：炔醛（1）（0.4 mmol），TMSCN （0.48 mmol），堿催化劑（0.12 mmol），添加劑（0.4 mmol），THF（0.4 mol/L），室溫，在N2下，用石英填料過(guò)濾樣品后，1HNMR譜內(nèi)標(biāo)測(cè)定。

合理的催化循環(huán)機(jī)理

1的氧化還原氰化反應(yīng)機(jī)理是以三乙胺（TEA）作為L(zhǎng)ewis堿催化醛的三甲基氰硅烷（TMSCN）化開(kāi)始的，生成酰腈的三甲基硅烷醚（I）；三乙胺又作為Br?nsted堿脫質(zhì)子化酸式醛質(zhì)子（II）進(jìn)行H-遷移，形成α-三甲基硅氧丙二烯氰化物（III），該丙二烯中間體水解，借助三乙胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)互變異構(gòu)為α,β-不飽和酰腈2。

2　酰腈化合物的應(yīng)用

2.1α-氨基酮的合成[5]

α-氨基酮是有多種用途的雙官能團(tuán)化合物，它們?cè)谟袡C(jī)合成中具有廣泛的應(yīng)用范圍，例如作為含氮雜環(huán)的結(jié)構(gòu)單元。酰腈轉(zhuǎn)變?yōu)棣?氨基酮的例子是研究Stephen還原（SnCl2/HCl）芳酰腈1轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的α-氨基苯乙酮2（又稱為芳酰甲胺）的：

在室溫下，將無(wú)水SnCl2（28.0 g，0.15 mol）加到用干燥HCl（g）飽和的無(wú)水乙醚（100 mL）反應(yīng)容器內(nèi)，同時(shí)置于冰水浴中冷卻，在攪拌下滴加0.1 mol的芳酰腈，混合反應(yīng)3 h后過(guò)濾，將固體物懸浮在含鹽酸5 mL的500 mL水中，再通入H2S（g）使其飽和，過(guò)濾除去硫化錫，濾液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中脫去水，收集殘留的芳酰甲胺鹽酸鹽，用丙酮-乙醚純化結(jié)晶。

在脂肪族酰腈中，類似的轉(zhuǎn)變也是可行的，例如：

3-甲酰腈丙酸甲酯1在鋅/乙酸中，當(dāng)有過(guò)量的乙酸酐存在時(shí)，是徹底還原的，以高收率獲得結(jié)晶化合物5-氨基-4-氧代-戊酸鹽酸鹽，總收率60%。

而苯甲酰腈的鋅還原不能獲得相應(yīng)的氨基酮，唯一產(chǎn)物是低收率（30%）的苯甲醛的羥腈[5]。

2.2酰腈的還原性偶合[6]

烷基膦試劑如三甲基膦（PMe3）或三丁基膦（PBu3）在中等反應(yīng)條件下，可促進(jìn)酰腈還原性偶合獲得高收率的取代羥腈：

典型反應(yīng)工藝：將芳酰腈1（0.5 mmol）與PMe3（0.5 mL，0.5 mmol，THF 1.0 mol/L）于反應(yīng)瓶?jī)?nèi)攪拌混合6 h，然后將反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，殘留物用閃蒸色譜法于硅膠上純化（洗脫液：乙酸乙酯/石油醚=1/20）獲得純品羥腈2。

對(duì)于酰腈還原性偶合似乎合理的機(jī)理如下所示，酰腈1多半是活化的，由膦化物或亞膦酸酯形成的中間體A或A’，與其對(duì)應(yīng)的中間體B 或B’是平衡的；就以A或A’的按以下步驟親核進(jìn)攻，獲得中間體C，緊接著從PMe3或PBu3發(fā)生一個(gè)H轉(zhuǎn)移到與CN基團(tuán)相連的碳上，獲得產(chǎn)物羥腈，以及相應(yīng)的膦氧化物，是以環(huán)境的潮濕逐漸完成反應(yīng)時(shí)而產(chǎn)生HCN。氫的轉(zhuǎn)移僅僅是在R’或R’’為烷基時(shí)才發(fā)生，驅(qū)動(dòng)力使平衡朝著形成最終產(chǎn)物的方向運(yùn)行。當(dāng)PR3’為P（OBu）3在中間體C中時(shí)，反應(yīng)不能得到最終產(chǎn)物，將逆向返回中間體A和A’或B和B’反應(yīng)性中間體。另外，所生成的HCN要被0.5當(dāng)量膦化物或亞膦酸酯于反應(yīng)期間所猝滅，此為使用50 mol% PMe3和50 mol% P（OBu）3之原由。該反應(yīng)性偶合的關(guān)鍵在于烷基膦的促進(jìn)。

2.3β-酮酯的合成[7]

酰腈作為親電子試劑與α-鹵代酯在銦（In）參與下的一個(gè)典型的Reformatsky反應(yīng)如下：

酰腈1與溴代乙酸乙酯2在In及超聲波存在時(shí)反應(yīng)生成β-酮酯3。因?yàn)镮n介入，溶劑的選擇至關(guān)重要，結(jié)果THF是對(duì)于反應(yīng)時(shí)間和收率最為穩(wěn)定的溶劑。聲波輻射能加速反應(yīng)，是由于空化作用，使金屬銦表面活化，易與酰腈偶合而獲得β-酮酯。當(dāng)酰腈：金屬銦：溴乙酸乙酯=1∶1.5∶2時(shí)，獲得收率為最佳。

典型工藝如下：將In（176 mg，1.5 mmol）加到溴乙酸乙酯2（334 g，2.0 mmol）的THF（3 mL）溶液中，在室溫下攪拌30 min，加入苯甲酰腈1 （131 mg，1.0 mmol）的THF（1 mL）溶液，在超聲波處理下，于室溫反應(yīng)2 h，經(jīng)TLC測(cè)試，待反應(yīng)完成，將反應(yīng)物倒入水中，用乙醚提取，合并有機(jī)層，硅膠柱層析純化（己烷:乙酸乙酯=6∶1）得苯甲?；宜嵋阴?（169 mg），收率88%。

2.4掩蔽酰腈試劑的應(yīng)用[8]

掩蔽酰腈（masked acyl cyanide）（MAC）試劑用作對(duì)映選擇性Michael反應(yīng)，加成到取代烯酮上，顯示為有效的極反轉(zhuǎn)合成子，反應(yīng)是采用手性方形酰胺催化的，獲得高收率加成產(chǎn)物（90%～ 99%）以及極佳的對(duì)應(yīng)選擇性（85%～98%）。所謂的掩蔽酰腈（MAC）實(shí)際上是羥基丙二腈受到有效的極反轉(zhuǎn)合成子的保護(hù)。即MAC試劑與α-烯酮用堿處理生成等價(jià)的親核?；?fù)離子，可與各種親電單元結(jié)構(gòu)反應(yīng)，發(fā)生脫MAC生成中間狀態(tài)的酰腈，就此與醇或胺等攔截生成相應(yīng)的羧酸、酯或酰胺。

圖經(jīng)由MAC試劑加成為1,4-二羰基化合物

表2　方形酰胺催化的MAC加成反應(yīng)底物類型a

通常范圍廣泛的烯酮都能獲得較高的收率及對(duì)映選擇性，很顯然TBS-MAC試劑4對(duì)于對(duì)映選擇性Michael反應(yīng)是有效的，4與2比較起來(lái)顯示出低的反應(yīng)性，要完成反應(yīng)就要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間和較高的溫度，才能提供類似的對(duì)映選擇性。當(dāng)烯酮β-位具備缺電子的芳基，將獲得極好的結(jié)果（項(xiàng)目2～3）。而對(duì)甲氧基苯基烯酮1d就要較高反應(yīng)溫度及以降低對(duì)映選擇性為條件（項(xiàng)目4）。Michael加成采用萘烯酮1e及各種雜芳烴取代的烯酮（項(xiàng)目5～9）均為有效。共軛烯酮1j的β-位選擇性反應(yīng)以好收率和對(duì)映選擇性（項(xiàng)目10）形成加成物。相關(guān)的取代二烯酮1k提供的加成產(chǎn)物的對(duì)映選擇性有了明顯降低，與其降低的反應(yīng)性相一致（項(xiàng)目11）。值得注意的是烯酮1l含一個(gè)游離酚（項(xiàng)目12），說(shuō)明底物中的酸性氫鍵，對(duì)于供電子基團(tuán)具耐受性。還有含苯并三氮唑的烯酮1m（項(xiàng)目13）也成功使用。

MAC試劑與具伯烷基取代的烯酮進(jìn)行反應(yīng)能夠很好地進(jìn)行，接近定量收率及高對(duì)映選擇性的加成物（項(xiàng)目14～16）。對(duì)于較大空間位阻的環(huán)己基-烯酮1q（項(xiàng)目17）需要在室溫進(jìn)行反應(yīng)，仍然能獲得89% ee的產(chǎn)物。而環(huán)丙烷基-烯酮1r（項(xiàng)目18）具更強(qiáng)的反應(yīng)性，以極好的收率和選擇性獲得加成物。MOM-MAC試劑與三氟甲基取代的烯酮1s的Michael反應(yīng)能很好地進(jìn)行，可以獲得含三氟甲基基團(tuán)的手性單元。

3　結(jié)論

綜合以上方法，酰鹵可以通過(guò)和金屬氰化物或亞鐵氰化鉀反應(yīng)生成相應(yīng)的酰腈。也可以選用α-溴-苯乙腈、炔醛為原料制備相應(yīng)的酰腈。選擇合適的酰腈化合物合成方法，從收率、環(huán)保等方面考慮，對(duì)工業(yè)生產(chǎn)有重大意義。

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Synthetic Method and Application of Acyl Cyanides Compound

YE Su-bin, XU Hong-lie, LIN Ting-ting, LIU Zhi-bin
（Zhejiang Apeloa Medical Technology Co., Ltd., Dongyang，Zhejiang 322118，China）

Abstract：Four different methods to the synthesis of acyl cyanides were introduced and their application in organic synthesis were discussed. Acyl cyanides can be synthesized by the addition of acyl halide and metal cyanide directly. Metal cyanide can be replaced by potassium ferrocyanide, which can react with aromatic acyl halide to generate acyl cyanides. Another two methods are using alpha-bromo-benzylacetonitrile and ethynylaldehyde as starting materials.

Keywords:acyl cyanide；synthetic method；application

文章編號(hào)：1006-4184（2016）2-0023-05

作者簡(jiǎn)介：葉素斌（1977-），女，浙江紹興人，工程師，本科，主要從事有機(jī)合成研究。

*通訊作者：劉志濱。E-mail: studydeep586@163.com。