林　義，呂力瓊，黃　俊，蔣成君*（.浙江新東港藥業(yè)股份有限公司，浙江　臺(tái)州　38000；.浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江　杭州　3003）

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醫(yī)藥化工

動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分在手性藥物合成中的應(yīng)用

林義1，呂力瓊2，黃俊2，蔣成君2*
（1.浙江新東港藥業(yè)股份有限公司，浙江臺(tái)州318000；2.浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江杭州310023）

摘要：動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分是合成手性化合物最方便和最有效的方法之一，該方法的主要特征是用酶催化拆分和金屬催化原位外消旋化未反應(yīng)的底物,克服了經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分最高產(chǎn)率只有50%的缺陷，理論上可以達(dá)到100%的收率。本文概述了動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分技術(shù)在手性藥物合成中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：化學(xué)-酶；手性藥物；動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分；研究進(jìn)展

修回日期：2015-09-04

絕大多數(shù)的藥物由手性分子構(gòu)成，兩種手性分子可能具有明顯不同的生物活性。藥物分子必須與受體（起反應(yīng)的物質(zhì)）分子幾何結(jié)構(gòu)匹配，才能起到應(yīng)有的藥效，就如右手只能帶右手套一樣。因此，往往兩種異構(gòu)體中僅有一種是有效的，另一種無(wú)效甚至有害。目前世界上使用的藥物總數(shù)約為1900種,手性藥物占50%以上，在臨床常用的200種藥物中，手性藥物多達(dá)114種。手性藥物的合成方法，包括天然產(chǎn)物中提取、手性合成、外消旋化合物的拆分，其中外消旋化合物的拆分又可分為結(jié)晶拆分法、化學(xué)拆分法、生物拆分法。生物拆分法是以微生物和酶作為催化劑、立體選擇性控制合成手性化合物的方法。酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分具有高度的化學(xué)、區(qū)域和對(duì)映選擇性、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)。但是，對(duì)單一目標(biāo)產(chǎn)物而言，酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分理論收率最高只有50%。為了克服這個(gè)缺陷，人們將金屬催化消旋化與酶催化動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)相結(jié)合，即動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。本文對(duì)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分合成抗高血壓、抗炎鎮(zhèn)痛、抗抑郁及抗腫瘤等手性藥物研究的最新進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1　治療抑郁癥藥物鹽酸舍曲林

鹽酸曲舍林，化學(xué)名為（1S,4S）-4-（3,4-二氯苯基）-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽，是美國(guó)輝瑞公司研發(fā)的選擇性5-羥色氨酸再取抑制劑（SSRI），1992年首次在美國(guó)作為抗抑郁藥上市，1996年又批準(zhǔn)用于治療強(qiáng)迫性精神障礙等癥。本品抑制神經(jīng)遞質(zhì)回收的專(zhuān)一性好，具有長(zhǎng)效、體內(nèi)清除快、對(duì)肝臟毒性低、適合老年患者服用等優(yōu)點(diǎn)。

Jan-E. B?ckvall等[1]以CALB酶與釕催化劑1動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分1,2,3,4-四氫-1-萘胺，收率70%，ee值99%。以此為原料合成鹽酸舍曲林路線(xiàn)如下，見(jiàn)圖1。

Thalén等[2]以1,2,3,4-四氫-1-萘胺為底物，釕催化劑2和CALB酶協(xié)同進(jìn)行動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，獲得具有光學(xué)活性的鹽酸曲舍林，見(jiàn)圖2，產(chǎn)率28%，ee值99%。

圖1　鹽酸曲舍林合成路線(xiàn)1

圖2　鹽酸曲舍林合成路線(xiàn)2

2　鹽酸普萘洛爾

鹽酸普萘洛爾,即1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽,是β受體阻斷類(lèi)藥物中的代表藥物,應(yīng)用于臨床已有20余年歷史。在臨床上廣泛應(yīng)用于治療心律失常、高血壓、心絞痛等疾病。普萘洛爾一直是以外消旋體方式供藥,其S-（-）-異構(gòu)體阻滯β-受體作用比R-（+）-異構(gòu)體強(qiáng)約100倍,且在血液中有更長(zhǎng)的半衰期，釕催化劑3與CALB酶協(xié)同動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分可以有效地合成（R）-普萘洛爾（圖3）[3]，ee值98%。

圖3　（R）-普萘洛爾合成路線(xiàn)

3　鹽酸度洛西汀

鹽酸度洛西汀，即（S）-（+）-N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩）-丙胺鹽酸鹽，是Eli Lilly公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。5-羥色胺和去甲腎上腺素均屬中樞神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)控情感和對(duì)疼痛的敏度方面起著重要作用。度洛西汀能夠抑制神經(jīng)元對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，由此提高這兩種中樞神經(jīng)遞質(zhì)在大腦和脊髓中的濃度，故可用于治療抑郁癥和焦慮癥以及緩解中樞性疼痛如糖尿病外周神經(jīng)病性疼痛和婦女纖維肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的5-羥色胺和去甲腎上腺素受體，從而增強(qiáng)尿道括約肌的神經(jīng)性緊張程度和收縮能力，所以對(duì)婦女應(yīng)激性尿失禁癥治療也有效。

以β-羥基腈為底物，CALB酶和釕催化劑4進(jìn)行DKR獲得相應(yīng)的β-腈基酯[4]，產(chǎn)率87%，ee 值98%，緊接著可制備出（R）-度洛西汀和（S）-度洛西汀，見(jiàn)圖4[5]。

圖4　度洛西汀的合成路線(xiàn)

4　 β受體阻滯藥-（R）-丁呋洛爾

（S）-丁呋洛爾是一個(gè)有效的芳乙醇胺類(lèi)β-阻滯劑，被用作研究細(xì)胞色素P450（CYP）酶的底物，可用于治療輕、中度高血壓。目前光學(xué)活性丁呋洛爾的合成主要有外消旋體拆分法[6-7]和化學(xué)不對(duì)稱(chēng)合成法[8-9]等。韓世清[10]以7-乙基苯并呋喃-2-甲醛為原料，經(jīng)酶致轉(zhuǎn)腈化、Ritter反應(yīng)、酰胺還原合成了光學(xué)活性的（S）-丁呋洛爾，見(jiàn)圖5，產(chǎn)率23.3%，ee值達(dá)71%。

圖5　（S）-丁呋洛爾的合成路線(xiàn)

Johnston等[11]提出氯乙醇消旋法可以用于光學(xué)活性的（R）-丁呋洛爾的合成中，指出β-氯代乙醇是DKR的關(guān)鍵（圖6）。

圖6?。≧）-丁呋洛爾的合成路線(xiàn)

5?。?）-NPS R-568

鈀催化劑和CALB酶協(xié)同作用進(jìn)一步應(yīng)用在鈣（+）-NPS R-568的合成中，包括合成中的關(guān)鍵步驟酮肟中間體的不對(duì)稱(chēng)還原?；?，見(jiàn)圖7[12]，產(chǎn)率63%，ee值96%。

圖7　鈣化合物（+）-NPS R-568的合成路線(xiàn)

6　苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（S）-抑制劑

以α-三氟甲基酮為底物，CALB酶與金屬催化劑協(xié)同作用動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分合成苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（S）-抑制劑（圖8），產(chǎn)率72%，ee值98%。

圖8　苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（S）-抑制劑合成路線(xiàn)

7?。≧）-imperanene的合成

以香草醛為底物，V-MPS和B. cepacia lipase協(xié)同催化得到具有光學(xué)活性的（R）-imperanene，產(chǎn)率92%，ee值99%，見(jiàn)圖9[13]。

圖9?。≧）-imperanene的合成路線(xiàn)

8　迷迭香裂堿

從迷迭香的花和葉子中能提取具有優(yōu)良抗氧化性的抗氧化劑和迷迭香精油。廣泛用于醫(yī)藥、油炸食品、富油食品及各類(lèi)油脂的保鮮保質(zhì)，而迷迭香香精則用于香料、空氣清新劑、驅(qū)蟻劑以及殺菌、殺蟲(chóng)等日用化工業(yè)。迷迭香裂堿可通過(guò)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分合成，見(jiàn)圖10，產(chǎn)率50%，ee值＞99%。

圖10　迷迭香裂堿的合成路線(xiàn)

9　氯哌斯汀

別名咳平，化學(xué)名為1-（2-（（4-氯芐基）芐基）乙基）哌啶，中樞性鎮(zhèn)咳藥，主要抑制咳嗽中樞而鎮(zhèn)咳，也有微弱的抗組胺作用，鎮(zhèn)咳作用弱于可待因。以a為底物，LPL-D1[14]與金屬催化劑協(xié)同作用進(jìn)行動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，見(jiàn)圖11，產(chǎn)率94%，ee值96%。

圖11　氯哌斯汀的合成路線(xiàn)

10　結(jié)束語(yǔ)

伴隨著手性藥物的發(fā)展，各種手性藥物合成的新方法不斷擴(kuò)充和完善。然而由于一些新方法使用的催化劑存在價(jià)格昂貴、重復(fù)性使用差，以及對(duì)底物濃度限制、分離困難等問(wèn)題，使這些方法在工業(yè)上的廣泛應(yīng)用還有很大的距離。動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分技術(shù)將酶催化和化學(xué)催化有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，克服了經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分最高產(chǎn)率只有50%的缺陷，理論上可以達(dá)到100%的收率。動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分技術(shù)在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用，將是本領(lǐng)域科學(xué)工作者今后研究的重點(diǎn)。

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Application of Dynamic Kinetic Resolution in the Preparation of Chiral Drugs

LIN Yi，LV Li-qiong，HUANG Jun，JIANG Cheng-jun
（Neo-Dankong Pharmacetical Co., Ltd., Taizhou, Zhejiang 318000, China; School of Biological and Chemical Engineering，Zhejiang University of Science & Technology，Hangzhou，Zhejiang 310023, China）

Abstract：The dynamic kinetic resolution (DKR) of racemic compounds provides one of the most convenient and efficient routes to a wide range of chiral molecules. A key feature of this methodology is the use of metal catalysts for the in situ racemization of enzymatically unreactive enantiomers in the enzymatic resolution of racemic substrates. It overcomes the limitation of the maximum 50% yield in the traditional kinetic resolution. In this way, all of the substrate could be converted into a single product isomer with a 100% theoretical yield. In this review and the latest research progress as well as the application in preparation of chiral drugs are also presented.

Keywords：chemoenzyme; chiral drugs; dynamic kinetic resolution; research progress

文章編號(hào)：1006-4184（2016）2-0012-05

基金項(xiàng)目：中國(guó)博士后科學(xué)基金（2014M551745）；浙江省自然科學(xué)基金（LY15B060008）。

作者簡(jiǎn)介：林義（1977-），男，浙江玉環(huán)人，工程師，主要從事醫(yī)藥化工研究工作。E-mail: linyi12@hotmail.com。

*通訊作者：蔣成君（1981-），男，博士，高級(jí)工程師。E-mail jcj312@163.com