劉德智，李　鵬（浙江金立源藥業(yè)有限公司，浙江　紹興　312369）

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應(yīng)用四條溶出曲線篩選厄貝沙坦片處方工藝

劉德智，李鵬
（浙江金立源藥業(yè)有限公司，浙江紹興312369）

摘要：采用比較自研處方與參比制劑（亦稱原研制劑）在水、醋酸鹽緩沖液、鹽酸、磷酸鹽緩沖液中四條溶出曲線的f2因子，確定自研處方。通過調(diào)整厄貝沙坦片處方中輔料的含量，比較自制制劑（處方一～五）和參比制劑（批號(hào)：3A292）的f2因子，得到當(dāng)處方中乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂含量分別為18.60%、14.34%、4.65%、1.16%、2.71%、0.39%時(shí)和參比制劑比較相似，工藝具有良好穩(wěn)定性及重現(xiàn)性。

關(guān)鍵詞：厄貝沙坦；處方工藝；溶出度評價(jià)

厄貝沙坦（Irbesartan）為法國賽諾菲圣德拉堡與百時(shí)美施貴寶公司共同開發(fā)成功的一種長效、非肽類選擇性AT1受體拮抗劑，于1997年以片劑形式首次在英國和德國上市。2004年，在中國獲準(zhǔn)上市，商品名為安博維?（Aprovel?）。目前，厄貝沙坦已成為臨床用一線降壓藥物，進(jìn)入國家基本藥物目錄。我公司自主研發(fā)厄貝沙坦片（規(guī)格：0.15 g），并按照國內(nèi)仿制藥注冊要求，采用四條溶出曲線［1］與原研制劑比較，確認(rèn)該工藝處方制劑與安博維?在體外溶出行為基本一致。

1　儀器、試劑和試藥

溶出儀：智能藥物溶出儀RC-8MD（天津天大天發(fā)科技有限公司）；紫外可見光分光光度計(jì)：紫外分光光度計(jì)UV-2600（日本島津公司）。

純化水；磷酸二氫鉀，分析純；氫氧化鈉（片狀），分析純；三水醋酸鈉，分析純；冰醋酸；鹽酸，分析純。

厄貝沙坦（浙江金立源藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20140101）；厄貝沙坦（工作對照品自制，浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院標(biāo)化，批號(hào)20120801R）；乳糖（荷蘭DMV INTERNATIONAL，批號(hào)為F1312001）；微晶纖維素（型號(hào)PH101，批號(hào)為F1408001）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（批號(hào)為F1403001）、羥丙基甲基纖維素（批號(hào)為F1403001）、二氧化硅（批號(hào)為F1408001）、硬脂酸鎂（批號(hào)為F1403001）、胃溶型薄膜包衣劑（型號(hào)YCW-C-020001，批號(hào)為F1408001）均為安徽山河藥用輔料有限公司產(chǎn)品。

參比制劑：參照仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)-口服固體制劑參比制劑確立原則（草案）［2］，選擇原研制劑安博維?作為參比制劑，規(guī)格：0.15g，賽諾菲（杭州）制藥有限公司進(jìn)行分裝。

2　制備工藝篩選

2.1處方前研究

本研究中確定研究劑型為片劑，規(guī)格為0.15 g。參閱安博維?RFDA說明書可以獲知該制劑處方中輔料組成如下：乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂。依據(jù)制劑學(xué)知識(shí)，對上述輔料在該處方中作用分析如下：乳糖、微晶纖維素為填充劑、羥丙基甲基纖維素為粘合劑、二氧化硅和硬脂酸鎂為助流劑和潤滑劑［3］。

2.2自研處方設(shè)計(jì)

根據(jù)2.1項(xiàng)下的原研處方分析，設(shè)計(jì)自研處方，見表1，處方量為1000片。

表1　處方篩選1000片處方量/g

2.3制備工藝描述

（1）將原料厄貝沙坦用氣流粉碎機(jī)粉碎成微粉（D90＜7 μm），輔料乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過60目篩，二氧化硅和硬脂酸鎂分別過100目篩，備用；（2）將羥丙基甲基纖維素，加純化水配制成3%的溶液，作為粘合劑；（3）將厄貝沙坦、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻，加入黏合劑制軟材，用18目篩制粒，在80℃～90℃下干燥，水分控制在4%以內(nèi)，干顆粒用16目篩整粒，再加入二氧化硅和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片、包衣即得。

3　溶出行為評價(jià)

根據(jù)口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則［4］，的要求，仿制藥需要在水、醋酸鹽緩沖液、鹽酸、磷酸鹽緩沖液中的溶出行為與原研藥品一致。因此自制制劑需在上述四種溶劑中與參比制劑考察溶出行為，分別計(jì)算相似因子［5］，從而進(jìn)行處方篩選。本次實(shí)驗(yàn)處方篩選，首先比較在水中的溶出曲線，合格后，再研究其他三種溶出介質(zhì)的溶出曲線。采用中國藥典2010年版附錄X C第二法進(jìn)行測定。

3.1自研處方和參比制劑在水溶液中溶出曲線比較

取自制處方中每個(gè)處方中5片和參比制劑1片，以水為溶出介質(zhì)，分別在5 min、10 min、15 min、30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min、 360 min取樣，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度，并計(jì)算f2因子，結(jié)果見表2和圖1。可見，處方五和參比制劑的f2因子為87.21大于50，溶出曲線與原研曲線相似度高，可以初步確定處方五和參比制劑相似。

表2　處方一～五和參比制劑在水中溶出度測定結(jié)果

圖1　處方一～五和參比制劑在水中溶出曲線圖

3.2處方五和參比制劑在其它三種溶出介質(zhì)中溶出曲線比較

（1）處方五和參比制劑在pH=1.0鹽酸溶液中溶出曲線的比較

取處方五制備的5片，原研片1片，以pH= 1.0鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，分別在5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min、60 min取樣，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度，結(jié)果見表3和圖2，可見，處方五15 min的累積溶出度97.48，滿足15 min累積溶出度大于85的要求。

（2）處方五和參比制劑在pH=4.5醋酸鹽緩沖液中溶出曲線的比較

取處方五制備的5片，原研片1片，以pH=4.5醋酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，分別在5 min、10 min、15 min、30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min、360 min取樣，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度，并計(jì)算f2因子，結(jié)果見表3和圖3，可見，處方五和參比制劑f2因子為99.90，大于50，因此可以初步確定處方五和參比制劑在在pH=4.5醋酸鹽緩沖液中溶出曲線相似。

（3）處方五和參比制劑在pH=6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線的比較。

取處方五制備的5片，原研片1片，以pH=6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，分別在5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、60 min、90 min、120 min取樣，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度，結(jié)果見表3和圖4，可見，處方五和參比制劑f2因子為79.65，大于50，因此可以初步確定處方五和參比制劑在pH=6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線相似。

（4）結(jié)論

綜上所述，在水、pH=4.5醋酸鹽緩沖液、pH= 6.8磷酸鹽緩沖液中處方五和參比制劑的f2因子分別為87.21、99.90、79.65，均大于50，在pH=1.0鹽酸溶液中滿足15 min累積溶出度大于85的要求，因此可以初步確定處方五和參比制劑相似。

表3　不同溶出介質(zhì)溶出度測定結(jié)果

圖2　處方五和參比制劑在pH＝1.0鹽酸溶液中溶出曲線

圖3　處方五和參比制劑在pH＝4.5醋酸鹽緩沖液中溶出曲線

圖4　處方五和參比制劑在pH＝6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線

4　中試放大

為了進(jìn)一步驗(yàn)證處方五與原研制劑在四種溶出介質(zhì)中的溶出行為一致，我們按照處方五，進(jìn)行中試批量放大，連續(xù)試制三批，試制批量為每批5萬片，再與參比制劑的進(jìn)行溶出曲線比較。結(jié)果見表4和圖5?？梢姡惺椒糯蠛笾频玫钠瑒┖蛥⒈戎苿┰谒?、pH=4.5醋酸鹽緩沖液、pH= 6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線的f2因子均大于50，在pH=1.0鹽酸溶液中滿足15 min累積溶出度大于85的要求。中試放大后溶出曲線依然具有良好的相似性。

5　結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)研究通過改變處方中乳糖、微晶纖維素101、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅的量，設(shè)計(jì)五個(gè)處方，見表1，并對這五個(gè)處方和參比制劑在水溶液中進(jìn)行溶出曲線比較，初步確定處方五和參比制劑相似，又對處方五和參比制劑在pH= 1.0鹽酸溶液、pH=4.5醋酸鹽緩沖液、pH=6.8磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行溶出度曲線比較，進(jìn)一步確定處方五和參比制劑相似。再將處方五中試放大5萬片生產(chǎn)三批，通過測定溶出度驗(yàn)證了該工藝的具有良好穩(wěn)定性及重現(xiàn)性。

表4　三批中試樣品在不同介質(zhì)溶出度測定結(jié)果

圖5　三批中試和參比制劑在不同介質(zhì)中溶出曲線圖

參考文獻(xiàn)：

［1］張啟明，謝沐風(fēng)，寧保明，等.采用多條溶出曲線評價(jià)口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40 （12）：946-950，955.

［2］中國食品藥品檢定研究院.仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)-口服固體制劑參比制劑確立原則（草案）.2013-12-31.

［3］Ku C C，Sprockel O L，Lang B A，et al.Pharmaceutical compositions containing irbesartan：US，5994348A［P］.1999-11-30.

［4］國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心.口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則.2009.

［5］謝沐風(fēng).溶出曲線相似性的評價(jià)方法［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40（4）：308-311.

精細(xì)化工

修回日期：2016-03-17

Screening the Irbesartan Tablet Formulations According to 4 Dissolution Profiles

LIU De-zhi，LI Peng
（Zhejiang Kinglyuan Pharmaceutical Co.，Ltd.Shaoxing，Zhejiang 312309，China）

Abstract：After compare the f2 factors of 4 dissolution profiles obtained from water，acetate buffer solution，hydrochloric acid solution and phosphate buffer solution due to self-developed products and reference product，the final formulation is determined.By compare the different f2 factor due to homemade products with different excipients content（Formulation 1～5）and the reference product（Lot No.:3A292），we found that when the content of lactose，microcrystalline cellulose，croscarmellose sodium carboxymethyl cellulose，hydroxypropyl methyl cellulose，silica and magnesium stearate is 18.60%，14.34%，4.65%，1.16%，2.71% and 0.39%respectively，the f2 factor of homemade product is similar with the reference product.What’s more，the process is stable and repeatable.

Keywords：irbesartan；formulation；dissolution evaluation

文章編號(hào)：1006-4184（2016）5-0024-04

作者簡介：劉德智（1975-），男，浙江杭州人，工程師，主要從事藥品生產(chǎn)、研發(fā)及質(zhì)量管理工作。E-mail:344546939@qq.com。