彭　富, 黃載文, 梁耀武

(廣西壯族自治區(qū)欽州市第二人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 廣西 欽州, 535000)

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阿托伐他汀對不同階段血管性認(rèn)知功能障礙患者血脂和認(rèn)知功能的影響

彭富, 黃載文, 梁耀武

(廣西壯族自治區(qū)欽州市第二人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 廣西 欽州, 535000)

摘要:目的探討阿托伐他汀對不同階段血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)患者血脂和認(rèn)知功能的影響。方法156例VCI患者隨機分為對照組76例和觀察組80例。對照組無癡呆型血管認(rèn)知功能障礙(VCIND)患者45例，血管性癡呆(VaD)患者31例；觀察組VCIND患者47例，VaD患者33例。對照組給予常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀。對比治療前后2組血脂水平及認(rèn)知功能狀況。結(jié)果治療后，觀察組VCIND及VaD患者總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平顯著低于治療前及對照組(P<0.05或P<0.01)，簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)評分及蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分均高于治療前和對照組(P<0.01)；觀察組治療前后VCIND患者MMSE及MoCA評分差值顯著高于VaD患者(P<0.01)，而TC、LDL-C及HDL-C水平變化與VaD患者無顯著差異(P>0.05)。結(jié)論早期應(yīng)用阿托伐他汀可顯著改善VCI患者血脂水平和認(rèn)知功能，延緩VCI疾病進展。

關(guān)鍵詞:阿托伐他汀; 血管性認(rèn)知功能障礙; 認(rèn)知功能; 血脂

血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)是一種高度流行和可預(yù)防的臨床綜合征[1]，主要表現(xiàn)為認(rèn)知、語言、記憶等全面減退。目前VCI尚無統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)，一般分為無癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(VCIND)、血管性癡呆(VaD)及混合性癡呆，即伴有血管危險因素的阿爾茨海默病(AD)3種臨床亞型[2]，其中VCIND被認(rèn)為是認(rèn)知功能正常和VaD之間的過渡。另一方面，多種血管因素，尤其是血脂異常和VCI發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]，而阿托伐他汀具有明顯的降血脂作用，早期干預(yù)對延緩VCI患者疾病進展意義重大。本研究觀察了阿托伐他汀對不同階段VCI患者血脂和認(rèn)知功能及的影響，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2010年3月—2013年5月欽州市第二人民醫(yī)院收治的VCI患者156例，均符合《血管性認(rèn)知功能損害的專家共識》[4]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱CT或MRI證實缺血性病變區(qū)域。依據(jù)《精神病的診斷和統(tǒng)計手冊》(DSM-IV)診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為VCIND：簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)評分24～28分，認(rèn)知功能障礙輕微，不符合癡呆標(biāo)準(zhǔn)；VaD患者：MMSE評分<20分，均符合DSM-IV中有關(guān)VaD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有意識障礙、重度失語、精神病患者; ② 腦部疾病史(如腫瘤、手術(shù)、智力發(fā)育障礙等); ③ 嚴(yán)重內(nèi)科疾患者; ④ 長期服用鎮(zhèn)靜劑或者促智藥患者; ⑤ 入組前服用降脂藥; ⑥ 對他汀類藥物或膽堿酯酶抑制劑過敏者?；颊唠S機分為對照組和觀察組，對照組76例，其中男37例，女39例；平均(50.73±4.11)歲；VCIND患者45例，VaD患者31例。觀察組80例，其中男42例，女38例；平均(61.14±3.57)歲；VCIND患者47例，VaD患者33例。2組性別、年齡、病種等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?。

1.2方法

2組均給予阿司匹林常規(guī)抗血小板聚集、中藥活血化瘀等藥物治療；給予吡拉西坦片促進腦代謝及尼莫地平保護神經(jīng)功能；通過飲食指導(dǎo)和健康宣教控制患者血壓及血糖水平。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀20 mg/次，每晚口服1次，療程為6個月。

1.3觀察指標(biāo)

分別于治療前和治療6個月后，清晨抽取患者空腹靜脈血2 mL，采用全自動生化分析儀檢測血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。采用MMSE量表及蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評價患者治療前后的認(rèn)知功能，并記錄不良反應(yīng)。MMSE及MoCA量表評分均以30分計算，為排除受試者文化程度的偏倚，對于MMSE量表評分結(jié)果，文盲<17分，小學(xué)<20分，中學(xué)及以上<24分為認(rèn)知功能障礙；對于MoCA量表評分結(jié)果，文化程度≤12年者其結(jié)果加1分，≥26分者為認(rèn)知功能正常。MMSE和MoCA量表評分越高提示患者認(rèn)知功能越好。另外，記錄2組用藥期間不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1治療前后2組血脂水平比較

治療前，2組VCIND患者間及VaD患者間TC、LDL-C及HDL-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療前后，對照組VCIND患者間及VaD患者間TC、LDL-C及HDL-C水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，觀察組患者TC、LDL-C水平顯著下降(P<0.05或P<0.01)；與對照組比較，治療后觀察組VCIND和VaD患者TC、LDL-C水平顯著降低(P<0.05或P<0.01)。此外，治療后觀察組VCIND及VaD患者TC、LDL-C及HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組治療前后血脂水平比較　mmol/L

與治療前比較, *P<0.05, **P<0.01; 與對照組比較, #P<0.05, ##P<0.01。

2.2治療前后2組認(rèn)知功能比較

治療前，2組VCIND患者間及VaD患者間MMSE及MoCA評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，觀察組VCIND和VaD患者治療后MMSE及MoCA評分顯著升高(P<0.01)，對照組VCIND和VaD患者MMSE及MoCA評分稍有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組VCIND和VaD患者的MMSE及MoCA評分均顯著高于對照組(P<0.01)。此外，觀察組VCIND患者MMSE及MoCA評分差值均顯著高于VaD患者(P<0.01)。見表2。

表2　2組治療前后MMSE評及MoCA評分比較　分

與治療前比較, **P<0.01; 與對照組比較, ##P<0.01; 與VCIND患者比較, △△P<0.01。

2.3不良反應(yīng)

觀察組3例VaD患者和1例VCIND患者于用藥后第1周內(nèi)出現(xiàn)輕微肌肉酸痛，行肌酶檢查未見異常，未做特殊處理，數(shù)日后癥狀自行消失。觀察組另有2例VaD患者于用藥4周后肝功能檢測發(fā)現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)偏高，但均未超過正常值上限3倍且患者自覺無任何不適，未經(jīng)特殊處理，第8周后肝功能復(fù)查顯示恢復(fù)正常。

3討論

高膽固醇血癥等血管性因素可導(dǎo)致大動脈粥樣硬化和微血管病變，與VCI發(fā)病密切相關(guān)[5]。研究[6]表明，VCI患者認(rèn)知功能與血脂水平升高，尤其是LDL-C水平升高呈負(fù)相關(guān)，也有研究[7]提示膽固醇可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死和腦血管事件，增加患者認(rèn)知功能障礙和癡呆發(fā)生風(fēng)險。阿托伐他汀是新一代調(diào)脂藥，口服后可被迅速吸收，血藥濃度在1～2 h達(dá)到高峰，其活性代謝產(chǎn)物可競爭性抑制膽固醇合成酶系中的羥甲基戊二醛單酰輔酶A還原酶的合成，進而抑制膽固醇的生成，抑制作用長達(dá)20～30 h[8-9]。動物和臨床試驗也證實阿托伐他汀對改善認(rèn)知功能有益和預(yù)防血管性癡呆[10-11]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組TC、LDL-C水平較治療前和對照組顯著下降；神經(jīng)功能改善方面，治療后觀察組MMSE及MoCA評分均顯著高于治療前和對照組，提示阿托伐他汀可能通過對脂代謝的調(diào)節(jié)改善患者血管內(nèi)皮功能，進一步改善VCI患者認(rèn)知功能，與李靜宇[12]、Sparks[13]等報道一致。

VCIND是VaD的早期階段，早期干預(yù)是防治或延緩疾病進展的關(guān)鍵。本研究中觀察組VCIND患者MMSE及MoCA評分差值均高于VaD患者(P<0.01)，提示早期應(yīng)用阿托伐他汀更有益于保護VCI患者，尤其是VCIND患者的認(rèn)知功能。但治療后VCIND及VaD患者TC、LDL-C及HDL-C水平，2組間并無顯著差異，提示阿托伐他汀改善認(rèn)知功能的作用除通過調(diào)節(jié)血脂水平外，還可能存在其他機制。國內(nèi)外研究[14-15]報道提示，他汀類藥物具有不依賴于其降脂效應(yīng)的直接神經(jīng)保護作用，還具有保護內(nèi)皮功能、抗炎、抗血栓、抗氧化等多重非調(diào)脂作用，可阻止β-淀粉樣蛋白的形成，減少載脂蛋白E的分泌，加速神經(jīng)沖動傳導(dǎo)，易化突觸傳遞等，降低癡呆發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，早期應(yīng)用阿托伐他汀治療VCI患者安全有效，可顯著調(diào)節(jié)血脂水平，改善認(rèn)知功能。但由于VCI患者認(rèn)知功能障礙的病理生理機制相對復(fù)雜，阿托伐他汀改善VCI患者認(rèn)知功能的潛在機制仍需進一步探討。

參考文獻(xiàn)

[1]Farooq M U, Gorelick P B. Vascular cognitive impairment[J]. Curr Atheroscler Rep, 2013, 15(6): 330-330.

[2]彭丹濤. 血管性認(rèn)知障礙的診治進展[J]. 中國卒中雜志, 2014, 9(6): 463-465.

[3]Zou Y, Zhu Q, Deng Y, et al. Vascular risk factors and mild cognitive impairment in the elderly population in Southwest China[J]. Am J Alzheimers Dis Other Demen, 2014, 29(3): 242-247.

[4]血管性認(rèn)知功能損害專家共識組. 血管性認(rèn)知功能損害的專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2007, 46(12): 1052-1055.

[5]Rincon F, Wright C B. Vascular cognitive impairment[J]. Current opinion in neurology, 2013, 26(1): 29-36.

[6]Kovacs K R, Bajko Z, Szekeres C C, et al. Elevated LDL-C combined with hypertension worsens subclinical vascular impairment and cognitive function[J]. J Am Soc Hypertens, 2014, 8(8): 550-560.

[7]Snyder H M, Corriveau R A, Craft S, et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia including Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2015, 11(6): 710-717.

[8]Vizcaychipi M P, Watts H R, O'Dea K P, et al. The therapeutic potential of atorvastatin in a mouse model of postoperative cognitive decline[J]. Ann Surg, 2014, 259(6): 1235-1244.

[9]袁遠(yuǎn), 徐燕, 高旭光. 匹伐他汀與阿托伐他汀對缺血性腦卒中患者血脂調(diào)控的臨床對比研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2013, 15(10): 1024-1026.

[10]Ritter A, Pillai J A. Treatment of vascular cognitive impairment[J]. Curr Treat Options Neurol, 2015, 17(8): 1-18.

[11]劉福中, 龍建庭, 朱云龍, 等. 阿托伐他汀對腦缺血大鼠認(rèn)知功能的影響[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志, 2010, 27(8): 713-716.

[12]李靜宇, 宋佳, 秦靈芝, 等. 阿托伐他汀對阿爾茨海默病并存高膽固醇血癥患者的影響[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 34(7): 803-804

[13]Sparks D L, Kryscio R J, Connor D J, et al. Cholesterol and cognitive performance in normal controls and the influence of elective statin use after conversion to mild cognitive impairment: results in a clinical trial cohort[J]. Neurodegener Dis, 2010, 7(1-3): 183-186.

[14]Russo M J, Allegri R F. Vascular cognitive disorder: a diagnostic and pharmacological treatment updating[J]. Current Psychopharmacology, 2014, 3(1): 18-31.

[15]梁曉秋, 張林, 熊明. 國產(chǎn)阿托伐他汀對老年人頸動脈內(nèi)膜中層厚度影響的隨機臨床對照研究[J]. 實用老年醫(yī)學(xué), 2012, 26(1): 44-46.

Effect of atorvastatin on blood lipids levels and cognitive function of patients with different stages of vascular cognitive impairment

PENG Fu, HUANG Zaiwen, LIANG Yaowu

(DepartmentofNeurology,TheSecondPeople′sHospitalofQinzhou,Qinzhou,Guangxi, 535000)

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the effect of atorvastatin on blood lipids levels and cognitive function of patients with different stages of vascular cognitive impairment (VCI). MethodsA total of 156 VCI patients were randomly divided into the control group [n=76, with 45 cases of VCI without dementia (VCIND) and 31 case of vascular dementia (VaD)] and the observation group (n=80, with 47 cases of VCIND and 33 case of VaD). All patients received conventional treatment and the observation group was treated with atorvastatin additionally. The blood lipids levels and cognitive function before and after treatment were compared between two groups. ResultsThe serum levels of total cholesterol (TC) and low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) in the observation after treatment were significantly lower than those before treatment and in the control group (P<0.05 or P<0.01), while the score of mini mental state estimate (MMSE) and montreal cognitive assessment (MoCA) in the observation after treatment were significantly higher than those before treatment and in the control group (P<0.01). In observation group, the improvement of MMSE and MoCA in VCIND patients were significantly higher than those in VaD patients (P<0.01), but there were no significant differences in changes of TC、LDL-C and high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) levels between VCIND and VaD patients (P>0.05).ConclusionEarly application of atorvastatin may improve the blood lipids levels and delay the progress of VCI.

KEYWORDS:atorvastatin; vascular cognitive impairment; cognitive function; blood lipids

中圖分類號:R 442.8

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)09-029-03

DOI:10.7619/jcmp.201609008

基金項目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項資金(NO: 11523595)

收稿日期:2015-12-26