陳 丹，錢家鳴

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

綜述

慢性活動(dòng)性EB病毒感染

陳 丹，錢家鳴

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染后出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥樣癥狀，伴隨EBV抗體的異常改變和外周血高EBV-DNA載量，稱為慢性活動(dòng)性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV)。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，尚無(wú)確切治療方案，預(yù)后差，病死率高。本文就CAEBV發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及診治進(jìn)行綜述，以提高臨床對(duì)CAEBV的診療水平。

EB病毒；人類皰疹病毒-4； 慢性活動(dòng)性

EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)是1964年Epstein和Barr通過(guò)電鏡觀察體外培養(yǎng)的來(lái)自非洲Burkitt’s淋巴瘤患者的淋巴瘤細(xì)胞系時(shí)發(fā)現(xiàn)的，又稱人類皰疹病毒-4(Human herpes virus-4, HHV-4)[1]，是第一種被證實(shí)與腫瘤相關(guān)的病毒。EBV人群普遍易感，成人外周血EBV衣殼蛋白抗原IgG抗體(viral capsid antigen-IgG, VCA-IgG)陽(yáng)性率達(dá)95%[2]。EBV主要通過(guò)口腔黏膜分泌物及輸血傳播。EBV感染后首先在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，隨唾液脫落后感染B淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞，并可長(zhǎng)期潛伏在人體內(nèi)。EBV原發(fā)感染多發(fā)生在兒童時(shí)期且無(wú)癥狀；青少年及成人感染EBV后多出現(xiàn)傳染性單核細(xì)胞增多癥，病程自限，時(shí)間為2～6周，預(yù)后良好；但少數(shù)個(gè)體感染EBV后出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥樣癥狀，伴隨EBV抗體的異常改變和外周血高EBV-DNA載量，稱為慢性活動(dòng)性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV)。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，尚無(wú)確切治療方案，預(yù)后差，病死率高。本文對(duì)CAEBV發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及診治進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 CAEBV-潛伏感染 EBV感染細(xì)胞后有裂解性感染和潛伏感染2種方式，CAEBV為潛伏感染[3]。在裂解性感染時(shí)，EBV基因組表達(dá)絕大多數(shù)病毒蛋白，組成成熟病毒顆粒而釋放，并伴宿主細(xì)胞的裂解死亡，這種感染方式主要見于傳染性單核細(xì)胞增多癥，可被宿主免疫系統(tǒng)控制。在潛伏感染時(shí)，EBV基因組只合成小部分病毒蛋白，包括6種核抗原(EBV nuclear antigen，EBNA)，EBNA-1，2，3A，3B，3C和LP、3種潛伏膜蛋白(latent membrane proteins，LMP), LMP-1, 2A和2B和非編碼RNA(EBV-encode small RNA, EBER), EBER-1和2。它們?cè)贓BV潛伏感染中的作用見表1。其中EBNA-1是唯一一種在各種增殖細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)的蛋白[4]。目前認(rèn)為至少有3種潛伏感染方式[5-6]，CAEBV以Ⅱ型潛伏感染為主[7]。Ⅰ型潛伏感染：表達(dá)EBNA-1和EBERs，見于Burkitt’s淋巴瘤患者；Ⅱ型潛伏感染：表達(dá)EBNA-1、LMP-1、LMP-2和EBERs，與鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤有關(guān)；Ⅲ型潛伏感染：表達(dá)各種EBNAs、LMPs、EBERs，在傳染性單核細(xì)胞增多癥及免疫缺陷患者中多見。由于EBNA-2、EBNA-3有較強(qiáng)的免疫原性，在免疫功能正常的個(gè)體，EBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)被激活并清除EBV感染的細(xì)胞，從而表現(xiàn)為病程自限的傳染性單核細(xì)胞增多癥；而在免疫功能缺陷的患者，CTL不能被有效激活，EBV感染的細(xì)胞不能被有效清除而有可能發(fā)展為淋巴系統(tǒng)增殖性疾病[5-6]。

1.2 CAEBV與患者外周血淋巴細(xì)胞亞群 EBV宿主細(xì)胞有B細(xì)胞、上皮細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等。CAEBV在亞洲及南美洲較多見且其宿主細(xì)胞以T細(xì)胞或(和)NK細(xì)胞為主，在美國(guó)及歐洲相對(duì)罕見且其宿主細(xì)胞以B細(xì)胞為主[2,10]。Kimura等[11]對(duì)82例日本CAEBV患者的臨床分析結(jié)果顯示，54%為T細(xì)胞型，39%為NK細(xì)胞型，4%為T細(xì)胞和NK細(xì)胞型，B細(xì)胞型僅占3%。

CAEBV患者外周血NK/T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞減少，提示CAEBV患者對(duì)EBV免疫應(yīng)答弱，EBV難被清除。T細(xì)胞激活亞群CD38+CD8+T細(xì)胞及DR+CD8+T細(xì)胞相對(duì)不足，即較正常人多但較急性EBV感染(acute Epstein-Barr virus infection, AEBVI)少，提示CAEBV患者經(jīng)細(xì)胞免疫清除EBV和臨床轉(zhuǎn)為隱性感染的能力相對(duì)不足[12]。

表1 EBV潛伏感染相關(guān)的編碼基因及其產(chǎn)物[5, 8-9]

Tab 1 EBV latent infection associated coding genes and their products[5, 8-9]

EBV編碼基因產(chǎn)物位置編碼蛋白的功能潛伏感染類型EBNA?1細(xì)胞核穩(wěn)定EBV基因組，在宿主細(xì)胞中與EBV?DNA結(jié)合，使EBV基因組在宿主細(xì)胞中以游離環(huán)狀DNA分子的形式持續(xù)存在Ⅰ、Ⅱ、ⅢEBNA?2細(xì)胞核上調(diào)EBVLMP?1、LMP?2及部分促進(jìn)B細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化的蛋白的表達(dá)，作用于c?MYC致癌基因，影響B(tài)細(xì)胞增殖ⅢEBNA?3A細(xì)胞核抑制EBNA?2上調(diào)LMP?2的表達(dá)，調(diào)節(jié)CD21表達(dá)ⅢEBNA?3B細(xì)胞核抑制EBNA?2上調(diào)LMP?2的表達(dá)，上調(diào)B細(xì)胞蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)CD40、CD77的表達(dá)ⅢEBNA?3C細(xì)胞核抑制EBNA?2上調(diào)LMP?2的表達(dá)，上調(diào)B細(xì)胞蛋白的表達(dá)ⅢEBNA?LP細(xì)胞核增強(qiáng)EBNA?2上調(diào)LMP?1的表達(dá)ⅢLMP?1細(xì)胞膜EBV主要的轉(zhuǎn)化蛋白，它通過(guò)激活NF?κB通路上調(diào)Bcl?2表達(dá)從而抑制細(xì)胞凋亡；也可通過(guò)模擬CD40分子，與腫瘤壞死因子受體結(jié)合而促進(jìn)B細(xì)胞活化與增殖Ⅱ、ⅢLMP?2A細(xì)胞膜通過(guò)阻止酪氨酸激酶磷酸化來(lái)抑制EBV潛伏感染的細(xì)胞的再激活，并通過(guò)上調(diào)Bcl?xl的表達(dá)和活化Ras/PI3K/Akt途徑來(lái)調(diào)節(jié)B細(xì)胞的生存Ⅱ、ⅢLMP?2B細(xì)胞膜體外實(shí)驗(yàn)中LMP?2B對(duì)LMP?2A有調(diào)節(jié)作用，但其體內(nèi)作用尚不明確Ⅱ、ⅢEBER1/2細(xì)胞核誘導(dǎo)IL?10的產(chǎn)生，后者可抑制CTL并刺激EBV感染的B細(xì)胞生長(zhǎng)；其表達(dá)豐富，臨床常用于EBV感染的檢查Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ

2 臨床表現(xiàn)

CAEBV臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)或間斷發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)大等傳單樣癥狀，也有患者傳單樣癥狀不突出，而以系統(tǒng)受累癥狀突出。血液系統(tǒng)受累表現(xiàn)為血小板減少、貧血或全血減少；消化系統(tǒng)受累表現(xiàn)為腹瀉、肝功能異?；蚩谇?消化道潰瘍[13]；呼吸系統(tǒng)受累表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎[14]；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)為腦出血、可逆性后部腦病綜合征、腦膜炎或顱內(nèi)鈣化[15]；心血管受累表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈瘤、心肌炎、瓣膜病、心律失?；蚍蝿?dòng)脈高壓[16-17]。另外，還可出現(xiàn)蚊蟲叮咬過(guò)敏、皮疹、牛痘樣水皰病、眼葡萄膜炎、腮腺炎、副鼻竇炎等癥狀。甚至有文獻(xiàn)報(bào)道CAEBV模擬自身免疫性疾病如自身免疫性肝炎[18]、成人Still病[19]、冷球蛋白血癥[20]等造成誤診。CAEBV往往有危及生命的并發(fā)癥出現(xiàn)，包括噬血細(xì)胞綜合征、惡性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道潰瘍穿孔、冠狀動(dòng)脈瘤、心肌炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、間質(zhì)性肺炎和白血病等。有文獻(xiàn)報(bào)道EBV感染宿主細(xì)胞類型不同，臨床表現(xiàn)不同。若宿主細(xì)胞為T細(xì)胞，則主要表現(xiàn)為高熱、貧血、肝大、淋巴結(jié)病、EBV抗體滴度高；若宿主細(xì)胞為NK細(xì)胞，則主要表現(xiàn)為顆粒樣淋巴細(xì)胞增多、蚊蟲叮咬高敏性、IgE水平高[3]。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

以往多采用1988年Straus提出的嚴(yán)重慢性EBV感染的標(biāo)準(zhǔn)[21]：(1)EBV感染開始癥狀一直持續(xù)6個(gè)月以上，EBV抗體滴度異常(包括抗VCA-IgG≥1∶5 120，抗EA抗體≥1∶640或抗EBNA抗體<1∶2)；(2)主要臟器受損的證據(jù)；(3)證實(shí)受損組織或外周血中EBV數(shù)量增加。而目前常用Okano等[22]于2005年提出的CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)持續(xù)或反復(fù)傳染性單核細(xì)胞增多癥樣臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、淋巴結(jié)大、肝脾大。其他涉及到血液系統(tǒng)、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、肺部、眼部、皮膚和(或)心血管的并發(fā)癥；(2)特定抗EBV抗體譜：抗VCA抗體和抗EA抗體滴度高(VCA-IgG≥1∶640和EA-IgG≥1∶160)；和(或)受累組織(包括外周血)EBV基因組拷貝數(shù)升高；(3)臨床表現(xiàn)不能用其他慢性疾病解釋：如噬血綜合征、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、主要來(lái)源于T細(xì)胞或NK細(xì)胞的淋巴瘤等。診斷CAEBV必須滿足以上3點(diǎn)。該指南中不再?gòu)?qiáng)調(diào)病程>6個(gè)月，而EBV特定抗體譜和受累組織或外周血EBV-DNA和EBV-RNA檢測(cè)對(duì)診斷意義更大。另外，由于CAEBV臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，并可演變發(fā)展為T或NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病或腫瘤。一旦確診為淋巴系統(tǒng)增殖性疾病或淋巴瘤，不應(yīng)再采用CAEBV這一診斷名稱。Okano等[22]對(duì)于CAEBV患者推薦的實(shí)驗(yàn)室檢查見表2。CAEBV患者體內(nèi)IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ等炎癥因子高表達(dá)，監(jiān)測(cè)EBV miRNA較EBV-DNA能更準(zhǔn)確評(píng)估疾病活動(dòng)情況[23]。

表2 CAEBV患者實(shí)驗(yàn)室檢查

Tab 2 Laboratory tests of CAEBV patients

ⅠEBV抗體譜抗VCA?IgG抗體滴度≥1：640和抗EA?IgG抗體滴度≥1：160；另外抗VCA?IgA抗體和(或)抗EA?IgA抗體可陽(yáng)性Ⅱ受累組織(包括外周血)EBV?DNA、RNA、相關(guān)抗原和克隆性的檢測(cè)(1)定量或定性PCR：外周血單核細(xì)胞中EBV?DNA拷貝數(shù)常>102．5copies/μg，但少數(shù)健康個(gè)體PCR定性檢查也可出現(xiàn)陽(yáng)性(2)EBER原位雜交(3)免疫熒光技術(shù)檢測(cè)EBNA或LMP(4)Southern雜交檢測(cè)EBV?DNA和克隆性(5)EBV感染宿主細(xì)胞種類鑒定和CAEBV亞型診斷Ⅲ組織病理及分子學(xué)評(píng)估(1)組織病理(2)免疫組化(3)染色體分析(4)基因重排(免疫球蛋白，T細(xì)胞受體)Ⅳ免疫學(xué)研究(1)常規(guī)免疫學(xué)檢查(2)外周血標(biāo)記分析(如HLA?DR)(3)細(xì)胞因子分析

4 治療

4.1 抗病毒治療無(wú)效 目前常用的抗皰疹病毒藥物主要是嘌呤核苷類似物，如阿昔洛韋和更昔洛韋等。這些藥物是前藥，進(jìn)入細(xì)胞后需要在病毒編碼激酶的作用下三磷酸化，形成有活性的形式。在病毒DNA復(fù)制時(shí)，磷酸化的更昔洛韋可以競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合到病毒DNA鏈上，導(dǎo)致鏈終止，抑制病毒的復(fù)制[24]。然而，在CAEBV中病毒多處于潛伏感染狀態(tài)，并不表達(dá)藥物活化所需的激酶，故對(duì)抗皰疹病毒藥物的敏感性較低，達(dá)不到治療效果[2]。

4.2 免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性藥物、生物制劑治療 免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、硫唑嘌呤在CAEBV患者中應(yīng)用后可獲得暫時(shí)緩解癥狀的療效，尤其對(duì)發(fā)展為噬血綜合征的EBV感染者效果好。但因其不能清除EBV及其感染的細(xì)胞而不能根治CAEBV，且可能由于免疫抑制而容許EBV感染的細(xì)胞增殖[10]。免疫調(diào)節(jié)劑如INF-α、INF-γ及IL-2也有嘗試用于治療CAEBV。INF-α和INF-γ可使部分患者病情短期得到緩解[25-26]，但未見其長(zhǎng)期療效的報(bào)道。相關(guān)報(bào)道[27]中，IL-2對(duì)個(gè)別患者有效，但對(duì)大部分患者無(wú)效。細(xì)胞毒性藥物如環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類藥物、長(zhǎng)春新堿和依托泊苷均有嘗試用于CAEBV患者的治療，但也不能根治該病，僅能暫時(shí)緩解病情，且一段時(shí)間后病情將繼續(xù)進(jìn)展。對(duì)部分宿主細(xì)胞為B細(xì)胞的CAEBV患者有效。其他藥物如免疫球蛋白、硼替佐米均未能獲得持久療效[2]。

4.3 造血干細(xì)胞移植 目前造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)是CAEBV唯一的根治性手段，可清除EBV陽(yáng)性宿主細(xì)胞和重建EBV特異性細(xì)胞免疫功能。但因CAEBV患者常有多器官損傷及嚴(yán)重并發(fā)癥，干細(xì)胞移植后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較大。故建議在疾病早期行HSCT。一項(xiàng)納入15例接受HSCT治療的CAEBV患者的研究[28]顯示，隨訪期內(nèi)存活的8例患者移植后中位生存期為40個(gè)月，死亡的7例患者移植后中位生存期為3個(gè)月，其中3例死于移植相關(guān)并發(fā)癥，3例死于疾病復(fù)發(fā)，1例死于腦脊髓炎。 Kawa等[29]比較了清髓(myelo ablative conditioning, MAC)和減低劑量預(yù)處理(reduced-intensity conditioning, RIC)allo-HSCT治療29例CAEBV患者。其中接受MAC 11例，RIC 18例，兩組患者3年無(wú)事件生存率 (event-free survival，EFS)為54.5%和85.0%。3年總體生存率(overall survival，OS)為54.5%和95.0%(P=0.016)。兩組比較顯示RIC方案較MAC方案具有較好的療效。Sawada等[30]回顧性分析比較了減低劑量預(yù)處理后骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)與臍帶血移植(cord blood transplantation, CBT)治療CAEBV療效及安全性，17例RIC-BMT與15例RIC-CBT患者的5年EFS分別為(86.9±8.7)%和(80.0±10.3)%(P=0.51)，患者OS分別為(92.9±6.9)% 和(93.3±6.4)%(P=0.87)，RIC-BMT中1例患者死于肺部移植物抗宿主反應(yīng)，RIC-CBT中1例患者死于多重病毒感染?？梢妼?duì)于需要行RIC-HSCT的CAEBV患者，當(dāng)沒有HLA相符的骨髓捐贈(zèng)者時(shí)，CB是一種可替代的選擇。

4.4 EBV特異性免疫過(guò)繼治療 免疫過(guò)繼治療最初適用于腫瘤患者。在EBV感染的患者中，該療法的最佳目標(biāo)人群是移植后(包括造血干細(xì)胞移植或?qū)嶓w器官移植后)淋巴系統(tǒng)增殖性疾病(post-transplant lymphoproliferative disease, PTLD)，可能因?yàn)槠浔磉_(dá)各種潛伏膜蛋白，是免疫原性最強(qiáng)的一種潛伏感染。目前臨床也有嘗試用該療法治療CAEBV患者，總體療效有限，但似乎對(duì)未發(fā)現(xiàn)組織器官浸潤(rùn)的輕中度患者有一定獲益。在研究免疫過(guò)繼治療在EBV感染相關(guān)疾病中應(yīng)用時(shí)[31]，3例重癥CAEBV患者應(yīng)用該療法后，2例患者獲得了短暫的減輕病毒負(fù)荷及增強(qiáng)免疫應(yīng)答的療效，但三者的臨床癥狀如全血細(xì)胞減少、肝脾淋巴結(jié)大、肝功受損等均無(wú)明顯緩解。而在美國(guó)報(bào)道的一些輕-中度CAEBV患者中卻有不同的結(jié)果。5例輕-中度CAEBV患者應(yīng)用該療法后，4例患者在臨床癥狀上獲得緩解且疾病在治療后3年內(nèi)保持穩(wěn)定。另外，幾乎所有的CAEBV患者中，應(yīng)用EBV特異性CTL治療后，EBV相關(guān)抗體滴度均升高。

5 預(yù)后及危險(xiǎn)因素

CAEBV總體預(yù)后不良，病死率高。50%以上患者從出現(xiàn)首發(fā)癥狀后5年內(nèi)因嚴(yán)重并發(fā)癥死亡，主要死于肝衰竭、心功能衰竭、淋巴瘤、機(jī)會(huì)性感染及淋巴組織細(xì)胞增生性噬血細(xì)胞綜合征等。與死亡相關(guān)的3個(gè)危險(xiǎn)因素為：發(fā)病年齡≥8歲、血小板(PLT)減少(<120×109/L)、T細(xì)胞型CAEBV。在日本一項(xiàng)納入82例CAEBV患者的有關(guān)其預(yù)后的研究[11]中，多因素分析顯示5年生存率在發(fā)病年齡≥8歲與<8歲的CAEBV患者中分別為45%和94%(P<0.001)，在發(fā)病時(shí)伴血小板減少與不伴血小板減少的CAEBV患者中分別為38%和76%(P=0.01)，T細(xì)胞型與NK細(xì)胞型CAEBV患者中分別為59%和87%(P<0.009)。另外，北京兒童醫(yī)院一項(xiàng)納入53例CAEBV患兒的回顧性研究[32]中，26.2%患者于診斷后7個(gè)月～3年內(nèi)死亡，單因素分析表明，PLT減少和低白蛋白血癥為死亡高危因素。

[1]Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Virus particles in cultured lymphoblasts from burkitt’s lymphoma [J]. Lancet, 1964, 1(7335): 702-703.

[2]Cohen JI, Jaffe ES, Dale JK, et al. Characterization and treatment of chronic active Epstein-Barr virus disease: a28-year experience in the United States [J]. Blood, 2011, 117(22): 5835-5849.

[3]Kimura H. Pathogenesis of chronic active Epstein-Barr virus infection: Is this an infectious disease, lymphoproliferative disorder, or immunodeficiency? [J]. Rev Med Virol, 2006, 16(4): 251-261.

[4]Iwata S, Wada K, Tobita S, et al. Quantitative analysis of Epstein-Barr virus (EBV)-related gene expression in patients with chronic active EBV infection [J]. J Gen Virol, 2009, 91(1): 42-50.

[5]Jeffrey I, Cohen MD. Epstein-Barr virus infection [M]. New Engl J Med, 2010, 343(7): 481-492.

[6]Ok CY, Li L, Young KH. EBV-driven B-cell lymphoproliferative disorders: from biology, classification and differential diagnosis to clinical management [J]. Exp Mol Med, 2015, 47(1): e132.

[7]Kawano Y, Iwata S, Kawada J, et al. Plasma viral microRNA profiles reveal potential biomarkers for chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. J Infect Dis, 2013, 208(5): 771-779.

[8]Rezk SA, Weiss LM. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders [J]. Hum Pathol, 2007, 38(9): 1293-1304.

[9]Iwatsuki K, Yamamoto T, Tsuji K, et al. A spectrum of clinical manifestations caused by host immune responses against Epstein-Barr virus infections [J]. Acta Med Okayama, 2004, 58(4): 169-180.

[10]Cohen JI. Optimal treatment for chronic active Epstein-Barr virus disease [J]. Pediatr Transplant, 2009, 13(4): 393-396.

[11]Kimura H, Morishima T, Kanegane H, et al. Prognostic factors for chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. J Infect Dis, 2003, 187(4): 527-533.

[12]邢燕, 宋紅梅, 李太生, 等. 慢性活動(dòng)性EB病毒感染外周血淋巴細(xì)胞免疫亞群變化特征的研究[J]. 中華兒科雜志, 2009, 47(6): 441-445.

Xing Y, Song HM, Li TS, et al. Characteristics of peripheral blood lymphocyte immune subsets in patients with chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Chin J Pediatr, 2009, 47(6): 441-445.

[13]Yamashita H, Shimizu A, Tsuchiya H, et al. Chronic active Epstein-Barr virus infection mimicking autoimmune hepatitis exacerbation in a patient with systemic lupus erythematosus [J]. Lupus, 2014, 23(8): 833-836.

[14]Szczawinska-Poplonyk A, Jonczyk-Potoczna K, Ossowska L, et al. Fatal pulmonary complications in an immunodeficient child with chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Pneumonol Alergol Pol, 2014, 82(4): 364-367.

[15]Ishikawa N, Kawaguchi H, Nakamura K, et al. Central nervous system complications and neuroradiological findings in children with chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Pediatr Int, 2013, 55(1): 72-78.

[16]Muneuchi J, Ohga S, Ishimura M, et al. Cardiovascular complications associated with chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Pediatr Cardiol, 2009, 30(3): 274-281.

[17]Fukuda Y, Momoi N, Akaihata M, et al. Pulmonary arterial hypertension associated with chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Pediatr Int, 2015, 57(4): 731-734.

[18]WadaY, SatoC, TomitaK, et al. Possible autoimmune hepatitis induced after chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Clin J Gastroenterol, 2014, 7(1): 58-61.

[19]Yoshioka K, Fukushima H, Ishii N, et al. A case of chronic active Epstein-Barr virus infection mimicking adult-onset Still’s disease [J]. Mod Rheumatol, 2013, 23(1): 162-166.

[20]Ichinose K, Origuchi T, Tashiro N, et al. An elderly patient with chronic active Epstein-Barr virus infection with mixed cryoglobulinemia and review of the literature [J]. Mod Rheumatol, 2013, 23(5): 1022-1028.

[21]Straus SE. The chronic mononucleosis syndrome [J]. J Infect Dis, 1988, 157(3): 405-412.

[22]Okano M, Kawa K, Kimura H, et al. A proposed guidelines for diagnosing chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Am J Hematol, 2005, 80(1): 64-69.

[23]Fujiwara S, Kimura H, Imadome K, et al. Current research on chronic active Epstein-Barr virus infection in Japan [J]. Pediatr Int, 2014, 56(2):159-166.

[24]Ghosh SK, Perrine SP, Faller DV. Advances in virus-directed therapeutics against Epstein-Barr virus-associated malignancies [J]. Adv Virol, 2012, 2012: 509296.

[25]Sakai Y, Ohga S, Tonegawa Y, et al. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection: potential effect on the development of T-lymphoproliferative disease [J]. J Pediatr Hematol Oncol, 1998, 20(4): 342-346.

[26]Fujisaki T, Nagafuchi S, Okamura T. Gamma-interferon for severe chronic active Epstein-Barr virus [J]. Ann Intern Med, 1993, 118(6): 474-475.

[27]Kawa-Ha K, Franco E, Doi S, et al. Successful treatment of chronic active Epstein-Barr virus infection with recombinant interleukin-2 [J]. Lancet, 1987, 1(8525): 154.

[28]Gotoh K, Ito Y, Shibata-Watanabe Y, et al. Clinical and virological characteristics of 15 patients with chronic active Epstein-Barr virus infection treated with hematopoietic stem cell transplantation [J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(10): 1525-1534.

[29]Kawa K, Sawada A, Sato M, et al. Excellent outcome of allogeneic hematopoietic SCT with reduced-intensity conditioning for the treatment of chronic active EBV infection [J]. Bone Marrow Transplant, 2011, 46(1): 77-83.

[30]Sawada A, Inoue M, Koyama-Sato M, et al. Umbilical cord blood as an alternative source of reduced-intensity hematopoietic stem cell transplantation for chronic Epstein-Barr virus-associated T or natural killer cell lymphoproliferative diseases [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2014, 20(2): 214-221.

[31]Merlo A, Turrini R, Dolcetti R, et al. Adoptive cell therapy against EBV-related malignancies: a survey of clinical results [J]. Expert Opin Biol Ther. 2008, 8(9): 1265-1294.

[32]Lu G, Xie ZD, Zhao SY, et al. Clinical analysis and follow-up study of chronic active Epstein-Barr virus infection in 53 pediatric cases [J]. Chin Med J (Engl), 2009, 122(3): 262-266.

Chronic active Epstein-Barr virus infection

CHEN Dan, QIAN Jiaming

Department of Gastroenterology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

Chronic active Epstein-Barr virus infection(CAEBV)is characterized by chronic or recurrent infectious mononucleosis-like symptoms and high viral load in their peripheral blood. The pathogenesis of CAEBV is unknown and there is no effective treatment. It is rare but severe with poor prognosis and high mortality. In this review, we will summarize the pathogenesis, clinical features, therapies and prognosis of CAEBV to improve the management of it.

Epstein-Barr virus; Human herpes virus-4;Chronic active

衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)基金(No.201002020)

錢家鳴，博士生導(dǎo)師，研究方向：炎癥性腸病。E-mail: qianjiaming1957@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.10.030

R51；R725

A

1006-5709(2016)10-1193-05

2016-07-10