顧小燕, 吳昌平, 蔣敬庭

1.蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤生物診療中心，江蘇 常州 213003； 2.武進(jìn)人民醫(yī)院腫瘤科

CA19-9和IL-33對胰腺癌的臨床診斷價(jià)值分析

顧小燕1,2, 吳昌平1, 蔣敬庭1

1.蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤生物診療中心，江蘇 常州 213003； 2.武進(jìn)人民醫(yī)院腫瘤科

目的 評估白細(xì)胞介素-33(interleukin-33, IL-33)和糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)對胰腺癌的臨床診斷價(jià)值。方法 選取50例胰腺癌患者、70例胰腺炎患者、50名健康人群作為研究對象，比較3組患者外周血內(nèi)IL-33和CA19-9水平，評價(jià)IL-33和CA19-9單獨(dú)應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用對胰腺癌的診斷靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率，并比較不同病理分期胰腺癌患者外周血內(nèi)IL-33和CA19-9的水平差異。結(jié)果 CA19-9水平超過臨界值37 U/ml時(shí)對胰腺癌的診斷準(zhǔn)確率為96.70%，當(dāng)超過100 U/ml時(shí)診斷準(zhǔn)確率有所上升，但超過1 000 U/ml時(shí)其診斷精確度卻不再上升；當(dāng)IL-33水平超過臨界值50 pg/ml時(shí)對胰腺癌的診斷具有較高準(zhǔn)確率，且在超過100 pg/ml時(shí)有所增長，但超過300 pg/ml時(shí)其診斷正確率不再明顯上升。CA19-9單獨(dú)應(yīng)用診斷胰腺癌的靈敏度、特異性及準(zhǔn)確率均高于IL-33，兩者聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷診斷靈敏度和準(zhǔn)確性，但特異性略有下降。不同病理分期胰腺癌外周血內(nèi)的IL-33和CA19-9水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著病理程度的嚴(yán)重，IL-33和CA19-9的水平呈上升趨勢(P<0.05)。結(jié)論 IL-33和CA19-9對胰腺癌的確診和病理分期評估均有重要價(jià)值，且能彌補(bǔ)影像學(xué)診斷胰腺癌的不足，值得臨床推廣。

白細(xì)胞介素-33；糖類抗原19-9；胰腺癌；臨床診斷

胰腺癌作為世界范圍內(nèi)高發(fā)的消化系統(tǒng)腫瘤，早期、快速確診是提高患者生存率和改善臨床預(yù)后的重要措施[1]。影像學(xué)、病理學(xué)檢查雖是胰腺癌確診的主要工具，但缺乏時(shí)效性和便捷性，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，喪失了早期治療的機(jī)會。白細(xì)胞介素-33(interleukin-33, IL-33)和糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)作為近年來腫瘤領(lǐng)域研究較熱的腫瘤標(biāo)記物，已在胃癌、肝癌、乳腺癌等腫瘤性疾病的診治中廣泛應(yīng)用，其診斷價(jià)值也得到了腫瘤臨床的充分肯定[2]。近年來，關(guān)于CA19-9與胰腺癌發(fā)病關(guān)系的相關(guān)臨床研究逐漸增多，IL-33與胰腺癌的病理關(guān)系也逐漸引起重視，在早期診斷胰腺癌方面有著較高的應(yīng)用價(jià)值和可行性[3]。因此，本研究將對這兩個(gè)腫瘤標(biāo)記物對胰腺癌的早期診治價(jià)值進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 Ⅰ期研究：收集蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院2010年1月-2015年12月收治的初步檢查考慮胰腺占位性病變、或壺腹部占位性病變的患者資料，挑選出CT檢查結(jié)果高度疑似胰腺癌的患者134例作為研究對象。其中，男89例，女45例，年齡26～87歲，平均年齡(58.74±10.25)歲。

Ⅱ期研究：收集蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院2015年9月-2016年2月收治的50例確診胰腺癌患者(胰腺癌組)、70例胰腺炎患者(胰腺炎組)和50名正常人(正常組)作為研究對象。胰腺癌組：男32例，女18例，年齡37～81歲，平均年齡(47.65±11.38)歲，體質(zhì)量51～89 kg，平均體質(zhì)量(61.42±13.51)kg。胰腺炎組：男41例，女29例，年齡33～78歲，平均年齡(45.73±10.94)歲，體質(zhì)量49～85 kg，平均體質(zhì)量(58.63±12.44)kg。正常組：男36例，女14例，年齡35～81歲，平均年齡(46.18±11.37)歲，平均體質(zhì)量(58.57±15.32)kg。3組患者的各項(xiàng)基線資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 選取標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)CT檢查，影像報(bào)告結(jié)果顯示高度疑似胰腺癌、需行進(jìn)一步病理檢查；(2)病理檢查結(jié)果、CT檢查結(jié)果及臨床診斷結(jié)論報(bào)告等均完整，能滿足研究需要；(3)影像學(xué)檢查后，均進(jìn)行了穿刺病理檢查、IL-33和CA19-9檢查；(4)所有確診的胰腺癌均符合相關(guān)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，無漏診或誤診；(5)所有檢查項(xiàng)目均在患者知情同意下進(jìn)行，本研究涉及的內(nèi)容符合蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的相關(guān)規(guī)定。

排除標(biāo)準(zhǔn)： Ⅰ期研究：(1)影像學(xué)資料顯示為非胰腺癌相關(guān)疾病，或疑似程度不高；(2)CT、病理檢查結(jié)果、臨床診治結(jié)果等有缺失，無法滿足研究需要；(3)要求對病歷資料保密，不允許其臨床資料用于研究。Ⅱ期研究：(1)合并其他腫瘤性疾病、血液性疾病等可能影響本研究結(jié)果的基礎(chǔ)疾病；(2)合并嚴(yán)重肝腎功能不全、感染性性疾病等；(3)診治資料缺失，無法滿足治療需求；(4)不配合隨訪或相關(guān)檢查無法進(jìn)行。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集：收集所有患者CT診斷結(jié)果、病理診斷結(jié)果及腫瘤病變部位等資料，并對患者的CA19-9和IL-33檢查結(jié)果進(jìn)行匯總。

1.3.2 CA19-9和IL-33測定：空腹采集患者靜脈血5 ml，參照相關(guān)文獻(xiàn)[5]使用e601型電化學(xué)發(fā)光儀(Roche公司)及其配套試劑，以化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測樣本中CA19-9含量，CA19-9正常參考范圍為0～37.0 U/ml。IL-33采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行測定[6]。

1.3.3 指標(biāo)分析：(1)將患者的CT診斷結(jié)果、IL-33及CA19-9診斷結(jié)果與病理檢查結(jié)果進(jìn)行對比，評價(jià)兩種指標(biāo)與影像學(xué)診斷和病理診斷結(jié)果的一致性；(2)參考相關(guān)文獻(xiàn)[7]，對CA19-9和IL-33不同臨界值對胰腺癌診斷結(jié)果的影響進(jìn)行評價(jià)：以CA19-9<37 U/ml、IL-33<50 pg/ml作為正常參考值，將其對胰腺癌的診斷結(jié)果與病理結(jié)果進(jìn)行對比，計(jì)算單獨(dú)檢測及聯(lián)合檢測診斷胰腺癌的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性；(3)分期判斷價(jià)值分析：參照胰腺癌病理學(xué)Hermreck分期[8]，按照患者病理分期進(jìn)行分組：Ⅰ期：腫瘤細(xì)胞局限于胰腺內(nèi)；Ⅱ期：腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)侵犯，但僅侵犯十二指腸壁等鄰近組織；Ⅲ期：腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)侵犯，且已存在區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅳ期：腫瘤細(xì)胞已出現(xiàn)肝臟及其他組織器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。比較不同分期患者血清CA19-9、IL-33水平差異，探討血清腫瘤標(biāo)記物對胰腺癌分期的判斷價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 CA19-9和IL-33對CT診斷疑似胰腺癌的診斷價(jià)值

2.1.1 CA19-9和IL-33與病理和CT檢查結(jié)果的相符情況：134例CT檢查疑似患者經(jīng)病理檢查排除胰腺癌患者20例(14.93%)。病理結(jié)果確診為胰腺癌的114例患者中，88例(77.19%)患者血清內(nèi)CA19-9水平異常升高，79例(69.30%)患者IL-33水平異常升高(見表1)。

2.1.2 CA19-9和IL-33不同臨界值對胰腺癌的診斷價(jià)值：CA19-9水平超過臨界值37 U/ml時(shí)對胰腺癌的診斷準(zhǔn)確率為96.70%，當(dāng)超過100 U/ml時(shí)診斷準(zhǔn)確率有所上升，但超過1 000 U/ml時(shí)其診斷精確度卻不再呈上升趨勢；當(dāng)IL-33水平超過臨界值50 pg/ml時(shí)對胰腺癌的診斷具有較高準(zhǔn)確率，且在超過100 pg/ml時(shí)有所升高，但當(dāng)IL-33水平超過300 pg/ml時(shí)其診斷正確率不再有明顯上升(見表2)。

表1 CA19-9、IL-33對影像學(xué)疑似胰腺癌的診斷情況

Tab 1 Diagnosis of suspected pancreatic cancer by IL-33 and CA19-9

檢測指標(biāo)臨界值病理診斷胰腺癌非胰腺癌合計(jì)[n(%)]CA19?9(U/ml)≥3788391(67．91)0～37261743(32．09)IL?33(pg/ml)≥5079685(63．43)0～50351449(36．57)

2.2 影像學(xué)檢查疑似胰腺癌CA19-9、IL-33水平正常患者的病理分布

2.2.1 CT結(jié)果陽性CA19-9水平正?；颊叩牟±斫Y(jié)果： CT檢查結(jié)果陽性CA19-9水平正常的43例患者，經(jīng)病理確診為胰腺癌者26例，排除胰腺癌17例。17例非胰腺癌患者的病理分布為：慢性胰腺炎7例，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤4例，實(shí)性假乳頭狀瘤1例，肉芽腫大性胰腺炎1例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤2例，微囊性漿液性囊腺瘤1例，軟組織瘤1例。

表2 CA19-9、IL-33不同臨界值診斷胰腺癌的準(zhǔn)確率

Tab 2 Accuracy of CA19-9 and IL-33 in diagnosis of pancreatic cancer

檢測指標(biāo)臨界值病理診斷胰腺癌非胰腺癌診斷正確率(%)>3788396．70CA19?9(U/ml)>10075297．40>100039295．12>5079692．94IL?33(pg/ml)>10068395．77>30037294．87

2.2.2 CT結(jié)果陽性IL-33水平正常患者的病理結(jié)果： CT檢查結(jié)果疑似胰腺癌而IL-33正常的49例患者中，經(jīng)病理確診為胰腺癌35例，排除胰腺癌14例。14例非胰腺癌患者的病理分布為：慢性胰腺炎7例，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤2例，肉芽腫性胰腺炎1例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤2例，軟組織肉瘤1例，后腹膜間質(zhì)瘤1例。

2.3 各組外周血中IL-33和CA19-9水平 胰腺炎組和胰腺癌組患者的CA19-9水平均高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，胰腺癌組CA19-9水平高于胰腺炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。胰腺癌組和胰腺炎組IL-33水平均高于正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而胰腺癌組與胰腺炎組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表3)。

2.4 IL-33和CA19-9對胰腺癌的診斷價(jià)值 CA19-9單獨(dú)應(yīng)用時(shí)診斷胰腺癌的靈敏度、特異性及準(zhǔn)確率均高于IL-33，但兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)則可提高診斷診斷靈敏度和準(zhǔn)確性，但特異性略有下降(見表4)。

分組例數(shù)CA19?9(U/ml)IL?33(pg/ml)正常組5015．28±9．7131．19(29．43～64．75)胰腺炎組7033．41±10．36?47．52(33．86～173．62)?胰腺癌組50842．17±188．45?#51．70(41．37～221．33)?

注：與正常組比較，*P<0.05；與胰腺炎組比較，#P<0.05。

2.5 不同病理分期胰腺癌外周血內(nèi)IL-33和CA19-9水平差異 不同病理分期胰腺癌外周血內(nèi)的IL-33和CA19-9水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著病理程度的嚴(yán)重，IL-33和CA19-9水平呈現(xiàn)上升趨勢(P<0.05, 見表5)。

表4 CA19-9和IL-33單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用對胰腺癌的診斷價(jià)值對比(%)

Tab 4 Comparison of the diagnostic value of CA19-9 and IL-33 used alone and combined use in the diagnosis of pancreatic cancer(%)

指標(biāo)靈敏度特異性準(zhǔn)確率CA19?992．6370．0083．87IL?3377．8359．8471．46聯(lián)合檢測96．8466．6785．16

分期例數(shù)CA19?9(U/ml)IL?33(pg/ml)Ⅰ期34196．04±138．82bc44．83(39．41～143．52)bcⅡ期30871．19±311．76ac71．36(61．25～171．74)acⅢ期271164．20±686．41ab104．85(78．42～204．51)abⅣ期231671．96±825．37abc 132．56(141．00～253．41)abc

注：與Ⅰ期比較，aP<0.05；與Ⅱ期比較，bP<0.05；與Ⅲ期比較，cP<0.05。

3 討論

胰腺癌具有病情進(jìn)展速度快、病情隱匿性強(qiáng)等特點(diǎn)，早期診斷較困難，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期而喪失最佳治療時(shí)機(jī)。影像學(xué)手段在胰腺癌的診斷方面有良好優(yōu)勢，但單獨(dú)應(yīng)用仍無法有效滿足胰腺癌的確診需要，將多種影像學(xué)聯(lián)合應(yīng)用或與血清指標(biāo)、腫瘤相關(guān)的基因標(biāo)記物等聯(lián)合應(yīng)用依然是當(dāng)前臨床的主要路徑[9]。因此，對于影像學(xué)高度疑似為胰腺癌的患者，進(jìn)一步的病理檢查和血清指標(biāo)檢測尤為重要，且如何與血清因子聯(lián)用提高其臨床診斷精確度是當(dāng)前臨床所關(guān)注的重要問題。

CA19-9又稱胃腸癌相關(guān)抗原，是目前診斷腸癌、胃癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤最常用的血清指標(biāo)，具有特異性高、精確度高等優(yōu)點(diǎn)，與影像學(xué)手段聯(lián)合應(yīng)用可相互提高診斷準(zhǔn)確率。研究[10]顯示，CA19-9在正常胰腺、腫瘤組織及消化道上皮細(xì)胞中均有表達(dá)，在惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)水平最高，目前認(rèn)為CA19-9是諸多診斷胰腺癌的外周血指標(biāo)中特異度和靈敏度最高的一種，對于胰腺癌的診斷和預(yù)后質(zhì)量的判斷均有較高價(jià)值[11]。本研究結(jié)果示，134例CT疑似胰腺癌病例中，114例經(jīng)病理證實(shí)為胰腺癌，參考CA19-9的水平升高情況對疑似胰腺癌進(jìn)行的診斷，可以發(fā)現(xiàn)，CA19-9超過37 U/ml時(shí)即可懷疑有胰腺癌的可能，可結(jié)合影像學(xué)資料和臨床癥狀等進(jìn)行初步判斷。此外，對于影像學(xué)檢查結(jié)果陽性，CA19-9水平正常，經(jīng)病理證實(shí)為胰腺癌的患者而言，單獨(dú)依據(jù)CA19-9水平對胰腺癌進(jìn)行確診并不完全可行，臨床需重視CA19-9假陰性的情況，需結(jié)合影像學(xué)診斷結(jié)果和其他指標(biāo)進(jìn)行綜合判斷。

IL-33作為新應(yīng)用于胰腺癌的臨床診斷的血清腫瘤標(biāo)記物，其與胰腺癌的病理關(guān)系還未達(dá)到完全的闡釋。國外學(xué)者研究結(jié)果顯示，IL-33介導(dǎo)胰腺癌發(fā)病的機(jī)制較復(fù)雜，但被認(rèn)為是介導(dǎo)胰腺炎向胰腺癌轉(zhuǎn)化的重要因子，在胰腺炎急性期可能與TNF-α相互協(xié)調(diào)促進(jìn)胰腺的炎性反應(yīng)，并逐漸誘導(dǎo)胰腺炎轉(zhuǎn)化為胰腺癌[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，IL-33水平上升時(shí)對CT檢查結(jié)果疑似胰腺癌的診斷準(zhǔn)確率約為71.43%，當(dāng)IL-33水平超過50 pg/ml時(shí)對胰腺癌的診斷準(zhǔn)確率較高，當(dāng)IL-33水平超過100 pg/ml時(shí)可上升至95.77%，當(dāng)IL-33水平超過300 pg/ml時(shí)，其診斷準(zhǔn)確率略高于50 pg/ml，但低于300 pg/ml時(shí)的診斷準(zhǔn)確率。因此，IL-33對胰腺癌的診斷具有明確的診斷價(jià)值。

研究顯示CA19-9對胰腺癌的診斷敏感度最好，被認(rèn)為是診斷胰腺癌最為敏感的腫瘤標(biāo)記物[13-14]。本研究中，胰腺癌、胰腺炎和正常人群外周血內(nèi)的CA19-9水平兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)意義，且不同病理分期間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往關(guān)于CA19-9診斷胰腺癌的相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致[15-16]。IL-33分析結(jié)果示，胰腺炎組和胰腺癌組患者外周血內(nèi)的IL-33水平均高于正常人群組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示IL-33在胰腺炎患者外周血內(nèi)也呈現(xiàn)出高表達(dá)狀態(tài)。閆文君等[17]進(jìn)行的IL-33與胰腺癌病理關(guān)系的相關(guān)研究顯示，IL-33通過與其受體ST2結(jié)合而致病，且IL-33可能是促使胰腺炎轉(zhuǎn)化為胰腺癌的重要誘導(dǎo)因子，這可能也是本研究中胰腺癌患者跟胰腺炎患者外周血內(nèi)IL-33水平差異較小的原因。研究結(jié)果顯示，IL-33對胰腺癌的診斷靈敏度、特異性和準(zhǔn)確率均低于CA19-9，兩者聯(lián)合應(yīng)用則可提高診斷能力。

綜上所述，IL-33和CA19-9水平的異常升高對CT檢查結(jié)果具有很好的協(xié)同診斷作用，能夠彌補(bǔ)CT檢查結(jié)果的假陽性和假陰性缺陷，同時(shí)，不同病理分期患者的IL-33和CA19-9水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且IL-33和CA19-9聯(lián)用時(shí)可提高對胰腺癌的診斷靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率。

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The clinical value of CA19-9 and IL-33 in the diagnosis of pancreatic cancer

GU Xiaoyan1,2, WU Changping1, JIANG Jingting1

1.Tumor Biological Diagnosis and Treatment Center, the Third Affiliated Hospital of Suzhou University, Changzhou 213003; 2.Department of Oncology, Wujin People’s Hospital, China

Objective To assess the clinical value of interleukin 33 (IL-33) and carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) in diagnosis of pancreatic cancer.Methods Fifty cases pancreatic cancer patients, 70 cases pancreatitis patients and 50 healthy people were chosen as the research objects. The IL-33 and CA19-9 level of patients in peripheral blood were compared in 3 groups. The IL-33 and CA19-9 used alone and combined use of pancreatic cancer to evaluate diagnostic sensitivity, specificity and accuracy, and the IL-33 and CA19-9 level of patients in peripheral blood in different pathological stages were compared.Results The accurate rate of CA19-9 level more than critical value 37 U/ml on pancreatic cancer diagnosis was 96.70%, when more than 100 U/ml diagnosis accurate rate would increased, but more than 1 000 U/ml when the diagnostic accuracy was no longer rising; when IL-33 level more than critical value 50 pg/ml in the diagnosis of pancreatic cancer with high accuracy, and when it more than 100 pg/ml increased, but when the diagnosis accuracy rate more than 300 pg/ml would have no obvious rise. The sensitivity, specificity and accuracy of CA19-9 in the diagnosis of pancreatic cancer were higher than those of IL-33, but their combined use can improve the sensitivity and accuracy of diagnosis, but the specificity decreased slightly. There were significant differences in IL-33 and CA19-9 levels in the peripheral blood of pancreatic cancer patients in different pathological stages. The level of IL-33 and CA19-9 showed an upward trend with the severity of pathology (P<0.05).Conclusion IL-33 and CA19-9 have important value in the diagnosis and staging of pancreatic cancer, and can make up the deficiency of imaging diagnosis of pancreatic cancer, which is worthy of clinical application.

Interleukin-33; Carbohydrate antigen 19-9; Pancreatic cancer; Clinical diagnosis

顧小燕，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤免疫治療。E-mail：enchanter@126.com

吳昌平，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：腫瘤生物治療及腫瘤免疫分子學(xué)。E-mail：wcpjjt@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.10.029

R735.9

A

1006-5709(2016)10-1189-04

2016-04-21