秦忠宗，祝　剛，羅洪海，李雪松

(廣東省惠州市中心人民醫(yī)院，廣東 惠州 516001)

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川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平防治破裂顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣療效觀察

秦忠宗，祝剛，羅洪海，李雪松

(廣東省惠州市中心人民醫(yī)院，廣東 惠州 516001)

[摘要]目的觀察川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平防治破裂顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣的臨床效果。方法將55例行血管內(nèi)栓塞術(shù)的顱內(nèi)動脈瘤破裂患者隨機分為2組，對照組(n=27)給予尼莫地平治療，觀察組(n=28)給予川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平治療，比較2組臨床效果。結(jié)果觀察組腦血管痙攣和遲發(fā)腦梗死發(fā)生率均低于對照組(P均<0.05)；根據(jù)GOS分級，觀察組的恢復良好率優(yōu)于對照組(P<0.05)；2組不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平可以明顯降低破裂顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣發(fā)生率和遲發(fā)腦梗死發(fā)生率，改善患者預后，且安全性較好，具有較高的臨床應用價值。

[關(guān)鍵詞]顱內(nèi)動脈瘤；血管內(nèi)栓塞術(shù)；腦血管痙攣；川芎嗪；尼莫地平

顱內(nèi)動脈瘤是臨床常見的腦血管疾病之一。顱內(nèi)動脈瘤破裂主要表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血與顱內(nèi)血腫，其年發(fā)生率為1%～2%[1]。血管內(nèi)栓塞術(shù)是當前治療顱內(nèi)動脈瘤的重要手段，且效果良好，但圍手術(shù)期并發(fā)癥較多。腦血管痙攣是破裂顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)的常見并發(fā)癥，臨床一般采用尼莫地平防治腦血管痙攣，但療效不佳[2]。川芎嗪是從中藥川芎中分離的一種生物堿，是一種新型的鈣離子拮抗劑，廣泛使用于腦缺血疾病的治療，其藥理作用主要是抑制血小板聚集、降低血管阻力、解痙等。有報道稱[3]，川芎嗪在治療腦血管痙攣方面具有積極價值。2013年1月—2015年6月筆者采用川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平防治破裂顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣，獲得了良好效果，現(xiàn)報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇上述時期于我院住院治療的55例行血管內(nèi)栓塞術(shù)的顱內(nèi)動脈瘤破裂患者，年齡18～65歲；發(fā)病至入院就診時間≤72 h；經(jīng)CT血管造影(CTA)或數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查確診顱內(nèi)動脈瘤，且動脈瘤破裂出血造成腦血管痙攣； Hunt-Hess分級[4]為Ⅰ～Ⅲ級；所有患者均行血管內(nèi)栓塞術(shù)治療；研究方法符合倫理學標準并報經(jīng)我院醫(yī)學倫理會研究同意，與患者充分溝通，患者知情同意并簽署知情同意書。排除合并心血管、肝臟、腎臟和血液系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；因血液病、高血壓、類淀粉樣血管病、腦動脈炎、腦底異常血管網(wǎng)、腫瘤轉(zhuǎn)移等造成的腦血管痙攣；合并代謝性疾病、精神疾病患者；對本研究使用藥物有禁忌的患者；入院時已出現(xiàn)嚴重生命體征紊亂，呼吸循環(huán)功能衰竭的患者。采用隨機數(shù)字表進行分層隨機抽樣將所有患者分配為2組：對照組27例，男16例，女11例；年齡43～65(58.6±12.5)歲；大腦中動脈瘤7例，大腦前動脈瘤6例，頸內(nèi)動脈-后交通動脈瘤8例，椎基底動脈瘤6例；Hunt-Hess分級Ⅰ級8例，Ⅱ級16例，Ⅲ級3例。觀察組28例，男16例，女12例；年齡45～64(57.5±13.2)歲；大腦中動脈瘤6例，大腦前動脈瘤7例，頸內(nèi)動脈-后交通動脈瘤9例，椎基底動脈瘤6例；Hunt-Hess分級Ⅰ級9例，Ⅱ級15例，Ⅲ級4例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組患者均于全麻狀態(tài)下行血管內(nèi)栓塞術(shù)，術(shù)前應適當給予降顱壓。術(shù)中麻醉師監(jiān)護患者生命體征。采用Seldinger技術(shù)穿刺右股動脈，同時置入6F動脈鞘和6F導引導管。開始全身肝素化(靜脈推注肝素3 000 IU，以后每小時追加1 000 IU)，同軸導管內(nèi)灌注生理鹽水以避免導管內(nèi)凝血與腦血栓形成。根據(jù)動脈腫瘤的位置、大小、形態(tài)、瘤頸以及動脈瘤和載瘤動脈角度等塑形微導管。先單純以微彈簧圈成籃填塞瘤腔，如果彈簧圈不能穩(wěn)定置入動脈瘤腔，可以雙微管技術(shù)、輔助球囊或輔助支架技術(shù)填塞治療。成功栓塞后，明確無再出血常規(guī)行3H(高血壓、高血容量、血液稀釋)治療，防止患側(cè)腦組織血液灌注不足。對照組患者術(shù)后即開始給予尼莫地平注射液(商品名：尼膜同； Bayer Schering Pharma AG；國藥準字J20100002)25 mg靜脈泵入，速度0.5 μg/(kg·min)，連用2周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予鹽酸川芎嗪注射液(貴州百靈企業(yè)集團正鑫藥業(yè)有限公司，國藥準字H52020646)80 mg稀釋于250～500 mL 5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中靜脈點滴，1次/d，連用2周。

1.3觀察指標觀察2組腦血管痙攣和遲發(fā)腦梗死發(fā)生情況，用藥過程中的不良反應發(fā)生情況。根據(jù)格拉斯哥結(jié)局量表(GOS)[5]評價患者術(shù)后3個月的預后情況，Ⅰ級，死亡；Ⅱ級，持續(xù)植物生存狀態(tài)；Ⅲ級，重度殘疾；Ⅳ級，中度殘疾；Ⅴ級，恢復良好。

1.4統(tǒng)計學方法本組數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0軟件包進行處理，計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1防治效果觀察組腦血管痙攣發(fā)生率和遲發(fā)腦梗死均低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組腦血管痙攣、遲發(fā)腦梗死發(fā)生率比較　　例(%)

2.2預后情況觀察組術(shù)后3個月Ⅴ級、Ⅳ級患者所占比例均高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組患者術(shù)后3個月的GOS分級　　　例(%)

2.3不良反應2組不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3　2組不良反應發(fā)生情況比較　例(%)

3討論

動脈瘤破裂致蛛網(wǎng)膜下腔出血后血液對腦組織造成的損傷會導致腦動脈痙攣，行血管栓塞術(shù)時長時間的介入操作也會刺激腦血管痙攣。蛛網(wǎng)膜下腔出血分為自發(fā)性出血與外傷性出血，自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血多為動脈瘤破裂所致。蛛網(wǎng)膜下腔出血的整體病死率很高，超過50%，而且因蛛網(wǎng)膜下腔出血致死的患者約占所有腦血管疾病死亡患者的22%～26%；即便是在不少50%的存活患者中，也有超過16%患者遺留有嚴重殘疾，轉(zhuǎn)歸較好的患者僅占15%～30%[6]。腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性死亡的重要原因[7]。破裂顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后的腦血管痙攣是血管損傷引起管腔形態(tài)學的變化或顱底動脈的一支或多支血管平滑肌的持續(xù)性的收縮，動脈造影時表現(xiàn)為血管管腔狹窄。研究結(jié)果表明[8]，蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣可能是多種因素共同參與作用的結(jié)果，如一氧化氮、膽紅素氧化分解產(chǎn)物、內(nèi)皮素、炎性細胞因子等均在血管痙攣過程中發(fā)揮了重要作用。熟練的技術(shù)、輕柔的操作、恰當?shù)氖中g(shù)時機、較短的插管時間以及正確的用藥均是有效降低腦血管痙攣發(fā)生率非常重要的因素。

目前，多數(shù)學者主張在行破裂顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)時應用尼莫地平，該藥也是目前美國卒中協(xié)會防治腦血管痙攣的推薦藥物。尼莫地平是一種鈣離子阻滯劑，進入腦組織之后能夠與鈣通道受體進行高度特異的可逆性結(jié)合，對流入神經(jīng)細胞的鈣離子發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，進而護神經(jīng)元，穩(wěn)定其功能，提高神經(jīng)元對缺血的耐受性[9]；同時，也對流向血管平滑肌細胞的鈣離子進行調(diào)節(jié)，增強血管抗收縮與抗缺血的能力[10]。但是臨床實踐經(jīng)驗顯示[11]，尼莫地平無法發(fā)揮出理想的抗血管痙攣效果，也不能夠顯著改善蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的預后，降低其病死率，且臨床中易出現(xiàn)低血壓等不良反應。

有研究報道[12]，川芎嗪在防治破裂顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣方面具有積極價值。川芎溫通血脈，辛香行散，上行頭顛，下走血海，功能祛風止痛，活血行氣，被前人譽為“血中之氣藥”。川芎嗪是從中藥川芎中分離的一種生物堿(即四甲基吡嗪)，具有多種藥理活性，如清除氧自由基、抑制血小板聚集、提高內(nèi)源性超氧化歧化酶活性、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制纖維化、改善血液流變學、抗脂質(zhì)過氧化等。川芎嗪注射液的有效成分為四甲基吡嗪，能夠通過血腦屏障。國外研究結(jié)果顯示[13]，四甲基吡嗪可以有效阻止鈣離子向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，減輕或免除鈣離子對細胞的損害，進而發(fā)揮保護血管內(nèi)皮細胞的作用。另有文獻報道[14]，四甲基吡嗪能夠有效降低腦梗死患者的血漿脂質(zhì)過氧化物水平，提高內(nèi)源性超氧化歧化酶活性，抑制血小板聚集并擴張全身的小血管，降低血液的黏稠度，進而避免血栓形成。有研究報道[15]，四甲基吡嗪可以改善微循環(huán)，提高血流速度，增強腦組織的耐缺氧能力，改善腦缺血半暗帶的細胞缺氧狀態(tài)，恢復缺損的神經(jīng)功能。一項用自體血紅蛋白局部注射法建立蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣模型的白鼠動物實驗結(jié)果表明[16]，靜脈注射尼莫地平和川芎嗪均可以降低腦血管痙攣發(fā)生率，且能夠擴張血管直徑；同時，研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，雖然川芎嗪發(fā)揮作用的時間稍慢于尼莫地平，但兩者之間的起效時間未見顯著性差異。由此，推測抑制血管平滑肌細胞內(nèi)的鈣離子內(nèi)流，提高鈣泵活性，提高鈣離子的外流，切斷血管平滑肌上的腎上腺β受體的作用是川芎嗪防治血管痙攣的作用機制。一項針對基底動脈供血不足的臨床試驗顯示[17]，川芎嗪對動脈供血不足患者的血流動力學變化有積極影響，經(jīng)顱多普勒與血液流變學檢測結(jié)果顯示，患者應用川芎嗪治療后的椎基底動脈系統(tǒng)血流速度較治療前明顯加快，血液黏稠度較治療前明顯降低，癥狀體征顯著改善，提示川芎嗪可以顯著改善患者的腦部血液循環(huán)，提高大腦組織的有效灌注。

本研究結(jié)果顯示，觀察組腦血管痙攣和遲發(fā)腦梗死率發(fā)生率均低于對照組，而恢復良好率高于對照組，2組用藥期間的不良反應發(fā)生率比較無明顯差異。表明川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平可以明顯降低破裂顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣發(fā)生率和遲發(fā)腦梗死發(fā)生率，改善患者預后，且安全性較好，具有較高的臨床應用價值。

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[收稿日期]2015-10-20

[中圖分類號]R543.4

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)07-0779-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.07.033