宮　麗，陳萬(wàn)生，陶　霞，涂麗萍，黃文輝，侯幸赟

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·臨床醫(yī)學(xué)·

甲狀腺功能亢進(jìn)合并膽汁瘀積性肝損傷患者的治療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

宮麗，陳萬(wàn)生，陶霞，涂麗萍，黃文輝，侯幸赟

[摘要]目的探討如何為甲狀腺功能亢進(jìn)合并膽汁瘀積性肝損傷患者提供藥物治療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)。方法臨床藥師參與1例甲狀腺功能亢進(jìn)和甲巰咪唑共同導(dǎo)致的膽汁瘀積性肝損患者的治療全過(guò)程，重點(diǎn)監(jiān)護(hù)激素和保肝藥物治療的合理性，與醫(yī)師良好溝通，及時(shí)給出藥物治療調(diào)整建議，使得藥物性不良反應(yīng)所造成的影響降到最低。同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，保障患者用藥安全有效。結(jié)果患者總膽紅素由574 μmol/L降至113 μmol/L，病情得到緩解，用藥依從性提高。結(jié)論醫(yī)務(wù)人員與患者需警惕硫代酰胺類(lèi)藥物會(huì)引起膽汁瘀積加重的可能，臨床藥師應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)患者肝功能和激素應(yīng)用的重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。

[關(guān)鍵詞]甲狀腺功能亢進(jìn)；膽汁瘀積性肝損；甲巰咪唑；激素；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥系指由多種病因?qū)е麦w內(nèi)甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)分泌過(guò)多，引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。甲狀腺功能亢進(jìn)癥可累及全身多個(gè)系統(tǒng)和器官，當(dāng)累及肝臟時(shí)，可引起肝損害，一般以輕中度肝損害為主，少見(jiàn)重度肝損害或瘀膽型肝炎[1]。一旦甲狀腺功能亢進(jìn)得到控制，肝損和膽汁瘀積也會(huì)得到改善。然而常用的抗甲狀腺藥物亦可引起肝功能的損傷，甲巰咪唑是用于治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的常用藥物，不良反應(yīng)具有劑量依賴性，包括蕁麻疹、風(fēng)疹瘙癢癥、關(guān)節(jié)痛、胃腸道不適等。在諸多不良反應(yīng)中，粒細(xì)胞缺乏癥和肝臟毒性是甲巰咪唑引起的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。甲巰咪唑引起的肝臟毒性主要以膽汁瘀積性黃疸為主。臨床表現(xiàn)多樣，以乏力、納差、尿黃、皮膚鞏膜黃染為主，其次有惡心及右上腹不適等癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、堿性磷酸酶(ALP)等指標(biāo)高于正常上限2倍以上。

目前國(guó)內(nèi)有關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)和甲巰咪唑共同引起肝損傷的文獻(xiàn)報(bào)道非常罕見(jiàn)。因此，重視和關(guān)注甲狀腺功能亢進(jìn)和甲巰咪唑共同引起肝損傷的臨床治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)顯得意義十分重大。筆者就臨床藥師在實(shí)踐工作中參與1例甲狀腺功能亢進(jìn)和甲巰咪唑共同所致膽汁瘀積性黃疸患者治療的合理性及藥師重點(diǎn)監(jiān)護(hù)內(nèi)容進(jìn)行闡述，為患者制定個(gè)體化藥歷，為醫(yī)師提供恰當(dāng)?shù)挠盟幗ㄗh，發(fā)揮臨床藥師在用藥過(guò)程中的作用。

1病例介紹

患者，男性，30歲，體質(zhì)量60 kg，因疲勞、睡眠欠佳、雙手抖動(dòng)，乏力、食欲不佳1個(gè)月，鞏膜黃染、小便發(fā)黃、皮疹2周，于2015年5月6日至某醫(yī)院就診，查肝功能示肝酶及膽紅素升高，甲狀腺激素及相關(guān)抗體示“甲狀腺功能亢進(jìn)”?？紤]肝功能損傷與甲狀腺功能亢進(jìn)有關(guān)，遂予“甲巰咪唑片(規(guī)格10 mg，默克薛蘭諾有限公司)10 mg，口服，1次/d；丹蔞片(規(guī)格0.3 g，吉林康乃爾藥業(yè)有限公司)2片，口服，3次/d”等藥物治療。癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，5 d后至我院內(nèi)分泌科進(jìn)一步就診，調(diào)整用藥為：甲巰咪唑片10 mg，口服，3次/d，但鞏膜、小便黃染進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)皮膚黃染，查肝功能示TBIL 184 μmol/L，DBIL 158 μmol/L，間接膽紅素26 μmol/L，ALT 231IU/L，AST 106U/L，ALP 214U/L，GGT 87IU/L，考慮藥物性肝損傷可能，遂于5月26日入內(nèi)分泌科。既往病史：患者自述平素體健。往年體檢輕度脂肪肝，三酰甘油水平正常，總膽紅素值偏高2～3年，具體值不詳。否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”等傳染病史，無(wú)吸煙史，有飲酒史(很少醉酒)。

查體：血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率88 次/min，體溫36.5 ℃，全身皮膚及鞏膜重度黃染，無(wú)頸靜脈怒張，無(wú)血管蜘蛛痣，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。

輔助檢查：入院后檢查肝功能：TBIL 462 μmol/L，DBIL 409 μmol/L，間接膽紅素53 μmol/L，ALT 51 U/L，AST 44U/L，GGT 46 U/L，乳酸脫氫酶603 U/L。腎功能：尿素6.4 mmol/L，尿酸114 μmol/L，肌酐61 μmol/L，鉀3.30 mmol/L，鈉138 mmol/L，氯98 mmol/L，鈣2.46 mmol/L。凝血：正常對(duì)照時(shí)間10.8，凝血酶原時(shí)間16.4 s，活化部分凝血活酶時(shí)間29.0 s，凝血酶時(shí)間23.1 s，纖維蛋白原3.93 g/L，INR 1.50。尿常規(guī)：尿膽紅素(3+)，尿膽原(3.2)。抗-HEVIgM(陰性)，丙肝抗體(陰性)，梅毒特異性抗體(陰性)，梅毒血清反應(yīng)素TRUST(陰性)，乙肝檢查無(wú)異常，人類(lèi)免疫缺陷病毒(陰性)，降鈣素、腫瘤指標(biāo)、血常規(guī)、尿糞常規(guī)未見(jiàn)明顯異常；自身免疫抗體：抗線粒體抗體弱陽(yáng)性。

入院診斷：(1)黃疸；(2)甲狀腺功能亢進(jìn)；(3)毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)。

2診療過(guò)程

2.1住院治療

患者2015年5月26日入醫(yī)院內(nèi)分泌科。入院后積極完善相關(guān)檢查(血常規(guī)、腫瘤指標(biāo)、腹部B超、心電圖等)，甲狀腺激素及相關(guān)抗體結(jié)果回報(bào)，明確Graves′病的診斷；結(jié)合患者個(gè)人史、既往史和肝炎病毒指標(biāo)、自身免疫指標(biāo)、腫瘤指標(biāo)、腹部B超等結(jié)果，暫不考慮病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精性肝硬化、血吸蟲(chóng)病性肝硬化，考慮黃疸加重時(shí)間同藥物使用存在時(shí)間相關(guān)性。故考慮藥物性肝損可能性大，囑患者停用甲巰咪唑片等肝損藥物，并予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg激素沖擊治療3個(gè)療程，每個(gè)療程3 d。后調(diào)整為每日80 mg大劑量維持治療16 d，后根據(jù)肝功能復(fù)查情況調(diào)整為每日40 mg治療5 d，直至出院，出院后改為小劑量口服甲潑尼龍片每日8 mg，維持治療。住院期間輔以注射用還原性谷胱甘肽2.7 g；異甘草酸鎂注射液20 ml；熊去氧膽酸0.25 μg，口服，3次/d保肝治療。注射用蘭索拉唑預(yù)防激素引起的消化道出血，氨基酸鈣片補(bǔ)鈣預(yù)防激素引起的骨質(zhì)疏松，氯化鉀口服溶液補(bǔ)鉀，普萘洛爾片控制心律緩解甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀。住院期間檢查白蛋白較低，予以20%人血白蛋白補(bǔ)充白蛋白。復(fù)查甲狀腺功能示TSH偏低，其余正常，見(jiàn)表1。多次復(fù)查肝功能結(jié)果示肝酶及膽紅素呈下降趨勢(shì)，期間停用激素沖擊治療后，肝功能均呈反跳性升高，見(jiàn)圖1，故有繼續(xù)使用激素指征，后復(fù)查肝腎功，提示膽紅素較前明顯下降，見(jiàn)表2，黃染較入院前明顯消退，乏力、食欲不佳較前好轉(zhuǎn)，于7月6日出院。

圖1　激素和保肝藥物治療前后患者膽紅素變化曲線

表1甲巰咪唑和激素治療前后患者甲狀腺功能指標(biāo)變化

日期指標(biāo)T3(nmol/L)T4(nmol/L)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)TG-Ab(U/mL)甲狀腺球蛋白(ng/mL)5月6日a8.52H309.00H36.36H>100.00H0.008L——5月26日b2.87H169.8H10.16H43.19H0.01L54.9354.66月15日c1.0675.03.6714.870.01L——

注：a服用甲巰咪唑片前的檢查結(jié)果；b服用甲巰咪唑后的檢查結(jié)果；c使用激素后的檢查結(jié)果。H為高，L為低；T3為三碘甲狀腺原氨酸，T4為甲狀腺素，F(xiàn)T3為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4為游離甲狀腺素，TSH為促甲狀腺激素，TG-Ab為抗甲狀腺球蛋白抗體

2.2出院后隨訪

2.2.1出院后用藥7月6日出院后服用甲潑尼龍片8 mg，口服，1次/d；8月4日改為4 mg，口服，1次/d。熊去氧膽酸膠囊0.25 μg，口服，3次/d(8月停藥)，氨基酸鈣片600 mg，口服，1次/d；鋁碳酸鎂片1片，口服，3次/d。 9月2號(hào)藥物全部停用。

2.2.2用藥隨訪(1)熊去氧膽酸必須在醫(yī)生監(jiān)督下使用，主治醫(yī)生在治療前3個(gè)月必須每4周檢查1次患者的一些肝功能指標(biāo)如AST、ALT、γ-GT等，并且以后每3個(gè)月檢查一下肝功能指標(biāo)；(2)甲潑尼龍片服用期間注意限鈉、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣飲食，定期復(fù)查肝腎功能、血尿常規(guī)、電解質(zhì)等。

2.2.3隨訪計(jì)劃(1)甲狀腺功能4周左右門(mén)診復(fù)查；(2)內(nèi)分泌科隨診，出院1周后復(fù)查血常規(guī)、電解質(zhì)及肝腎功能，以后3～4周復(fù)查1次；(3)定期監(jiān)測(cè)血鈣、血鉀。隨訪結(jié)果見(jiàn)表2，甲狀腺功能無(wú)明顯異常，肝功能恢復(fù)良好。

表2　患者出院后門(mén)診隨訪肝功能變化

注：TB為總膽紅素，DB為直接膽紅素，IB為間接膽紅素，ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST為天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALP為堿性磷酸酶，T3為三碘甲狀腺原氨酸，T4為甲狀腺素，F(xiàn)T3為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4為游離甲狀腺素，TSH為促甲狀腺激素。H為高，L為低，“—”為未檢測(cè)

3肝損傷的診斷依據(jù)

患者往年體檢輕度脂肪肝，總膽紅素偏高2～3年。于2015年4月中旬出現(xiàn)鞏膜黃染、小便發(fā)黃，皮疹，外院查肝功能示肝酶及膽紅素升高，甲狀腺激素及相關(guān)抗體示T3、T4、FT3、FT4升高，TSH下降，TRAb陽(yáng)性，血常規(guī)、腫瘤指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常，考慮肝損與甲狀腺功能亢進(jìn)有關(guān)，遂予“甲巰咪唑片10 mg，1次/d；丹蔞片2片，3次/d”等藥物治療，癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，并有加重表現(xiàn)。1周后至我院內(nèi)分泌科進(jìn)一步就診，調(diào)整甲狀腺功能亢進(jìn)用藥為：甲巰咪唑片10 mg，3次/d，但患者鞏膜、小便黃染進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)皮膚黃染，我院復(fù)查肝功能示肝酶及膽紅素進(jìn)行性上升，鑒于時(shí)間相關(guān)性，考慮黃疸的加重原因可能系藥物引起。藥物和甲狀腺功能亢進(jìn)疾病自身互為因果使患者肝損加重。推測(cè)其可能原因：(1)患者在甲狀腺功能亢進(jìn)確診前就已出現(xiàn)鞏膜黃染、小便發(fā)黃，外院查肝功能示肝酶及膽紅素升高，與甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)作有時(shí)間相關(guān)性；(2)服用甲巰咪唑后黃疸癥狀進(jìn)行加重，同時(shí)服用的丹蔞片說(shuō)明書(shū)中無(wú)此不良反應(yīng)；(3)甲巰咪唑說(shuō)明書(shū)中指出已經(jīng)有個(gè)別病例出現(xiàn)膽汁瘀積性黃疸或中毒性肝炎的報(bào)道，注意定期監(jiān)測(cè)肝功能；(4)結(jié)合患者個(gè)人史、既往史和肝炎病毒指標(biāo)、自身免疫指標(biāo)、腫瘤指標(biāo)、腹部B超等結(jié)果，暫不考慮病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精性肝硬化、血吸蟲(chóng)病性肝硬化，考慮黃疸的出現(xiàn)與甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀出現(xiàn)有時(shí)間相關(guān)性，加重時(shí)間同藥物使用存在時(shí)間相關(guān)性。(5)患者往年體檢輕度脂肪肝，否認(rèn)“高血壓、糖尿病、冠心病”史，可以排除由于其他疾病或治療藥物引起的肝損。

肝損傷類(lèi)型為膽汁瘀積型：藥物幾乎可以引起所有類(lèi)型的肝損傷，按照肝功能檢測(cè)結(jié)果和國(guó)際藥物性肝損傷分型標(biāo)準(zhǔn)，通常用ALT和ALP的升高程度比值(R)來(lái)區(qū)分損傷類(lèi)型，將藥物性肝損分為3種：肝細(xì)胞損傷型，R≥5；膽汁瘀積型損傷，ALP>2×ULN或R≤2；混合型肝損傷，2

表3激素和保肝藥物治療前后患者肝功能變化

指標(biāo)日期5月a6日5月11日5月b26日5月30日6月2日6月4日6月8日6月11日6月15日6月18日6月22日6月27日7月2日TB(μmol/L)142.88H184H574H353H411H310H429H251H259H230H323H142H113HDB(μmol/L)74.44H158H412H231H293H240H305H179H182H164H229H100H74HIB(μmol/L)68.4H26H162H122H118H70H124H72H77H66H94H42H39H白蛋白(g/L)40.24—4127L32L26L34L32L37L37L35L3535ALT(U/L)354H231H54H45H46H53H67H55H72H85H———AST(U/L)205H106H3831292230212735——48ALP(U/L)235H214H345H——161H272H186H174H175H——147HGGT(U/L)129.87H87H———————————

注：a服用甲巰咪唑片前的檢查結(jié)果，b停用甲巰咪唑開(kāi)始激素和保肝藥物治療。H為高，L為低；TB為總膽紅素，DB為直接膽紅素，IB為間接膽紅素，ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST為天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALP為堿性磷酸酶，GGT為谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，“—”為未檢測(cè)

4藥學(xué)監(jiān)護(hù)

4.1保肝治療藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院急查肝功能示肝功能欠佳，提示膽紅素升高，以直接膽紅素升高為主，另外通過(guò)對(duì)其病史的分析，臨床藥師和醫(yī)生都認(rèn)為肝損是疾病和藥物共同作用的結(jié)果，故停用甲巰咪唑片、丹蔞片等藥物，以保肝治療為主，同時(shí)予以注射用還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂注射液保肝治療。還原型谷胱甘肽是人類(lèi)細(xì)胞質(zhì)中自然合成的一種肽，能激活多種酶，它可通過(guò)轉(zhuǎn)甲基及轉(zhuǎn)丙胺基反應(yīng)，保護(hù)肝臟的合成、解毒、滅活激素等功能，并促進(jìn)膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素，同時(shí)可對(duì)抗自由基對(duì)重要臟器的損害。異甘草酸鎂是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑，具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用。肝功能及出凝血結(jié)果(INR 1.78)，提示黃疸較重，病情進(jìn)展迅速，為抑制機(jī)體超強(qiáng)免疫反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞，減緩或扭轉(zhuǎn)肝細(xì)胞損害，予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，此藥還可以抑制甲狀腺素的釋放和外周組織中T4轉(zhuǎn)換為T(mén)3，也可使甲狀腺功能亢進(jìn)治療獲益[5]。三藥聯(lián)合治療，有利于盡快控制病情進(jìn)展甚至惡化?；颊呓?jīng)過(guò)1個(gè)療程的沖擊治療后，肝功能結(jié)果示膽紅素及肝酶呈下行趨勢(shì)，提示治療有效，但膽紅素仍然較高，皮膚、鞏膜黃染無(wú)明顯改善，應(yīng)該積極予以退黃治療。藥師與醫(yī)生討論后給予熊去氧膽酸膠囊0.25 μg，口服，3次/d利膽退黃治療。熊去氧膽酸是膽汁瘀積性肝損傷治療中最常用、療效最可靠的藥物[5]。熊去氧膽酸是一種親水膽酸，存在于正常人膽汁中，占人體總膽酸的3%，可抑制肝臟膽固醇合成，促進(jìn)膽石溶解和膽汁排出，可降低ALT、AST、γ-GT，緩解肝功能異常。所以從藥學(xué)角度分析，加用熊去氧膽酸是合理的。鑒于患者使用激素沖擊期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，臨床藥師建議3次沖擊治療后改為甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg治療，醫(yī)生接受建議，治療15 d，期間患者出現(xiàn)臉部肥胖，臨床藥師又建議根據(jù)患者肝功能指標(biāo)將劑量再次調(diào)整為40 mg，以減輕不良反應(yīng)?；颊吣懠t素含量降至113 μmol/L后出院，急性給予甲潑尼龍片8 mg，口服，1次/d，維持治療?；颊呷朐汉蟛捎眠@幾種藥物，通過(guò)不同的治療途徑聯(lián)合護(hù)肝治療，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，取得良好的治療效果。

4.2輔助治療藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院時(shí)伴有心率過(guò)快，但因患者目前膽汁瘀積性肝損較重，應(yīng)用抗甲亢藥物可能會(huì)進(jìn)一步加重肝功能損害，不宜選用抗甲狀腺功能亢進(jìn)的藥物，但又必須控制甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀，因此選擇普萘洛爾片治療合理。臨床藥師從藥學(xué)角度分析，β受體阻斷劑能減輕交感神經(jīng)的興奮和其引起的癥狀，β受體阻斷劑還具有抑制外周組織T4轉(zhuǎn)換為T(mén)3的作用，?？捎糜诩谞钕俟δ芸哼M(jìn)患者的輔助治療，控制甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀，減慢心率。由于激素的沖擊治療可引起上消化道出血、胃潰瘍等，同時(shí)給予質(zhì)子泵抑制注射用蘭索拉唑與激素同步使用抑制胃酸分泌，預(yù)防消化道出血，保護(hù)胃黏膜，從藥理學(xué)角度分析是合理的?；颊呷朐簳r(shí)血鉀偏低(K+3.30 mmol/L)，加之激素沖擊治療也會(huì)進(jìn)一步降低血鉀，予以口服和靜滴補(bǔ)鉀治療。激素沖擊會(huì)引起鈣質(zhì)流失導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，使用激素時(shí)予以補(bǔ)鈣，并囑患者補(bǔ)鈣期間要多飲水，臨床藥師也密切監(jiān)測(cè)患者肝功能和電解質(zhì)的變化，及時(shí)調(diào)整藥物治療方案，避免出現(xiàn)高血鉀和高血鈣。

4.3藥物不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)

患者自述甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療半天后出現(xiàn)精神亢奮，食欲增強(qiáng)，體力增強(qiáng)，言語(yǔ)增多等興奮癥狀。激素停用后癥狀消失，再次大劑量沖擊又出現(xiàn)相同癥狀，但較第1次有所減輕，第3次沖擊治療時(shí)癥狀明顯減輕，后改用80 mg治療時(shí)癥狀基本消失，恢復(fù)正常狀態(tài)，但隨著激素的使用患者出現(xiàn)臉部肥胖，肌肉酸痛，出院后隨著肝功能的恢復(fù)，肌肉酸痛好轉(zhuǎn)，體力逐漸恢復(fù)，主要肝功能指標(biāo)基本正常，除臉部稍胖，無(wú)其他不適癥狀，患者恢復(fù)良好。臨床藥師分析這些均是甲潑尼龍琥珀酸鈉引起的不良反應(yīng)，理由如下：(1)不良反應(yīng)的出現(xiàn)與藥物的使用有時(shí)間相關(guān)性；(2)停藥后癥狀消失，再次使用不良反應(yīng)癥狀又出現(xiàn)；(3)與甲潑尼龍琥珀酸鈉說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)癥狀相符；(4)患者不存在引起不良反應(yīng)的其他疾病或治療藥物等因素。治療期間臨床藥師對(duì)患者不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)，觀察不良反應(yīng)的進(jìn)展情況，與醫(yī)生溝通，對(duì)藥物治療方案進(jìn)行及時(shí)調(diào)整，在確保治療效果的前提下，盡量減少不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行教育，告知患者激素引起不良反應(yīng)的具體表現(xiàn)，幫助其樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心。

5討論

初期考慮患者因甲狀腺功能亢進(jìn)引起的肝細(xì)胞損傷，予以甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)，但甲巰咪唑又引起膽汁瘀積性肝損傷加重。對(duì)于甲狀腺功能亢進(jìn)引起的肝損而言其關(guān)鍵在于控制甲狀腺功能亢進(jìn)，一旦確診應(yīng)盡早針對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)原發(fā)疾病進(jìn)行治療，此時(shí)只要肝損不是特別嚴(yán)重，抗甲狀腺藥物是無(wú)需停用的，而隨著甲狀腺功能亢進(jìn)得到控制，肝損也會(huì)逐漸得以好轉(zhuǎn)。但對(duì)于肝損較嚴(yán)重的患者，建議應(yīng)先保肝治療，待肝功能基本恢復(fù)正常后再予甲狀腺功能亢進(jìn)藥物治療。另外藥物引起的肝臟損傷，其嚴(yán)重程度輕重不一，有時(shí)僅為一過(guò)性的肝酶異常，且可在繼續(xù)服用可疑藥物時(shí)耐受或適應(yīng)，這種現(xiàn)象稱之為“適應(yīng)性”。然而，有時(shí)無(wú)論是否停用可疑藥物，肝損傷都可能進(jìn)展為肝功能障礙、急性肝功能衰竭，導(dǎo)致死亡或需要接受肝移植[6-7]。而對(duì)于甲狀腺功能亢進(jìn)藥物性肝損傷而言，如肝損傷較輕可在加用保肝藥物基礎(chǔ)上繼續(xù)服用抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，若肝功能進(jìn)行性惡化，抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物需立即停用，可改用I131控制甲狀腺功能亢進(jìn)或手術(shù)治療，并予積極的保肝治療，必要時(shí)可予糖皮質(zhì)激素治療[8]，不建議換用其它甲狀腺功能亢進(jìn)藥物治療。臨床藥師在患者治療期間應(yīng)密切監(jiān)護(hù)可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)以及患者血常規(guī)和肝腎功能的變化情況，及時(shí)做出判斷，并與臨床醫(yī)生進(jìn)行有效溝通，為治療方案調(diào)整提供合理化建議，使不良反應(yīng)的危害降到最低。

總之，對(duì)臨床藥師而言協(xié)助醫(yī)生明確肝損的原因是關(guān)鍵，在明確診斷的基礎(chǔ)上，確定抗甲狀腺藥物的選擇。甲狀腺功能亢進(jìn)患者在藥物治療前應(yīng)先進(jìn)行血常規(guī)和肝功能的檢查，治療過(guò)程中也要注意肝功能和血常規(guī)的監(jiān)測(cè)。藥物性肝損的患者可及時(shí)足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，并可減輕甲狀腺毒性作用。保肝藥物的使用是重要環(huán)節(jié)，既能達(dá)到保肝目的，又可以和激素協(xié)同作用。輔助治療是保障患者因嚴(yán)重肝損害加上激素作用所導(dǎo)致低蛋白血癥，低血鉀、骨質(zhì)疏松、消化道出血等并發(fā)癥而進(jìn)行的積極對(duì)癥治療?；颊吒喂δ芑謴?fù)后可選擇手術(shù)或I131控制甲狀腺功能亢進(jìn)，不建議再行藥物治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1]劉新民．實(shí)用內(nèi)分泌學(xué)[M].2版 北京：人民軍醫(yī)出版社，1997:65．

[2]Ramachandran R， Kakar S. Histological patterns in drug-induced liver disease[J]. J Clin Pathol，2009，62:481-492.DOI:10.1136/jcp.2008.058248.

[3]明雅南，劉曉琳，茅益民.ACG臨床指南簡(jiǎn)介：特殊藥物引起的肝損傷的診斷和管理[J].肝臟，2014，9(8):564-569. DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2014.08.002.

[4]吳曉寧，尤紅，賈繼東.2003-2007年國(guó)內(nèi)藥物性肝損傷臨床特點(diǎn)文獻(xiàn)綜合分析[J].肝臟，2008，13(6):463-466.DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2008.06.030.

[5]膽汁瘀積性肝病診斷治療專家委員會(huì).膽汁瘀積性肝病診斷治療專家共識(shí)2013[J].中國(guó)肝臟病雜志(電子版)，2015，7(2)：1-11.DOI:10.3969/j.issn,1674-7380.2015.02.001.

[6]Chalasani N，F(xiàn)ontana RJ，Bonkovsky HL，et al．Causes，clinical features， and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States[J]．Gastroenterology，2008，135(6)：1924-1934. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.09.011.

[7]Meng TW, Wan JL, et al.Antithyroid drug-related hepatotoxicity in hyperthyroidism patients: a population-based cohort study[J]. Br J Clin Pharmacol,2014,78:3/619-629.DOI:10.1111/bcp.12336.

[8]畢禮明，陳英蘭.甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)性肝損害認(rèn)識(shí)進(jìn)展[J].山西醫(yī)藥雜志，2015,44(9):1001-1003.

(本文編輯：張陣陣)

Medical treatment and pharmaceutical care of the patient with hyperthyroidism coupled with cholestatic liver injury

Gong Li, Chen Wansheng, Tao Xia, Tu Liping, Huang Wenhui, Hou Xingyun

(Department of Pharmacy, Changzheng Hospital, Shanghai 200003, China)

[Abstract]ObjectiveTo explore methods for the provision of medical treatment and pharmaceutical care of the patients with hyperthyroidism coupled with cholestatic liver injury.Methods The clinical pharmacist was involved in the whole treatment course of one patient with hyperthyroidism and cholestatic liver injury. The pharmacist focused on the monitoring of the use of steroids and hepatoprotective drug, established good communication with the physician, and suggestions were made as to the adjustment of therapeutic drugs, so that adverse drug reactions could be minimized. At the same time, medication education was given to the patient, so as to ensure the safety and efficacy of medication.ResultsTotal bilirubin of the patient was decreased from 574 μmol/L to 113 μmol/L and the state of the illness was alleviated, and as a consequence, the compliance in drug use was raised too.ConclusionThe medical personnel should be highly aware of the probability that cholestasis could be worsened by the medication of thionamide, and clinical pharmacists should pay great attention to the monitoring of the liver function and the medication of steroids.

[Key words]Hyperthyroidism; Cholestatic liver injury; Methimazole; Steroid; Pharmaceutical care

(收稿日期：2015-10-10)

[中圖分類(lèi)號(hào)]R735.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1009-0754.2016.02.011

[通信作者]侯幸赟，電子信箱：hxy0122@163.com

·論著·

[作者單位]200003上海，上海長(zhǎng)征醫(yī)院藥材科(宮麗、陳萬(wàn)生、陶霞、涂麗萍、黃文輝、侯幸赟)；解放軍第四一一醫(yī)院(宮麗，現(xiàn)為長(zhǎng)征醫(yī)院在讀研究生)