沈蕓等

[摘要] 目的 探討抗甲狀腺藥物甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）合并慢性乙型肝炎的療效及安全性，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)為臨床提供參考。 方法 選擇118例甲亢合并慢性乙型肝炎患者，根據(jù)治療方法分為甲巰咪唑組48例、丙硫氧嘧啶組45例及不使用抗甲藥物的對照組25例，觀察治療后各組甲狀腺功能、肝功能指標(biāo)及肝損害程度變化。 結(jié)果 治療3個(gè)月后，抗甲狀腺藥物治療的甲巰咪唑組和丙硫氧嘧啶組FT3、FT4、aTPO、TSH顯著降低（P<0.05），且明顯低于對照組（P<0.05）；各組ALT、AST、ALP、TBil、DBil均顯著下降（P<0.05），但甲巰咪唑組和丙硫氧嘧啶組的ALT、AST、ALP、TBil、DBil均高于對照組（P<0.05），其中甲巰咪唑組的TBil和丙硫氧嘧啶組ALT最高（P<0.05），甲巰咪唑組和丙硫氧嘧啶組肝損害程度得到明顯改善（P<0.05），但改善程度明顯不及單純肝炎藥物治療的對照組（P<0.05）。各組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異（P>0.05）。 結(jié)論 甲亢合并慢性乙型肝炎患者可選用甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶進(jìn)行治療，均可有效改善患者甲狀腺功能和肝功能，減輕肝損害程度，安全有效。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺功能亢進(jìn)；慢性乙型肝炎；甲巰咪唑；丙硫氧嘧啶

[中圖分類號] R581.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）09-0083-05

Therapeutic effects and safety of anti-thyroid drugs in the treatment of hyperthyroidism complicated with chronic hepatitis B

SHEN Yun1 XUE Haibo2

1. Department of Pharmacy，the First People's Hospital of Huzhou， Huzhou 313000，China；2. Department of Clinical Nutrition， Binzhou Medical University of Shandong， Binzhou 256603，China

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effects and safety of anti-thyroid drugs such as methimazole and propylthiouracil in the treatment of hyperthyroidism complicated with chronic hepatitis B， and to summarize experience for clinical references. Methods All 118 patients with hyperthyroidism complicated with chronic hepatitis B were selected. According to the therapeutic methods they received， they were assigned to methimazole group with 38 patients， propylthiouracil group with 35 patients and control group with 25 patients who were free from taking anti-thyroid drugs. Changes of thyroid functions， live function indices and degree of liver damage in the three groups were observed after the treatment. Results 3 months after the treatment， FT3， FT4， aTPO and TSH significantly decreased in methimazole group and propylthiouracil group who received anti-thyroid drugs， and the levels were significantly lower than those in control group who did not receive anti-thyroid drugs （P<0.05）； ALT， AST， ALP， TBil and DBil all obviously reduced in each group （P<0.05）， but those indices in methimazole group and propylthiouracil group were higher than those in the control group （P<0.05）， in which TBil level in methimazole group and ALT level in propylthiouracil group were the highest （P<0.05）. Liver damage in methimazole group and propylthiouracil group substantially improved （P<0.05）， but the degree of improvement was significantly less than that in the control group who simply received drugs on hepatitis （P<0.05）. Incidence of adverse effects in the three groups were not statistically different （P>0.05）. Conclusion Patients with hyperthyroidism complicated with chronic hepatitis B are suggested to choose the treatment with methimazole and propylthiouracil， both of which are effective in improving patients' thyroid functions and liver functions， reducing liver damages， and are safe and effective.

[Key words] Hyperthyroidism； Chronic hepatitis B； Methimazole； Propylthiouracil

甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，由多種因素如甲狀腺炎、藥物、炎癥及免疫系統(tǒng)紊亂等引起甲狀腺激素過度分泌造成代謝亢進(jìn)、交感神經(jīng)過度興奮，并可累及全身多系統(tǒng)，造成全身性損害[1]。甲亢本身及抗甲狀腺藥物都可能造成肝臟損害，甲亢可加重乙型肝炎患者肝臟損害，而肝臟作為甲狀腺激素滅活的重要場所，乙型肝炎也會(huì)加重甲亢病情，控制甲亢恢復(fù)甲狀腺激素正常水平可有效改善肝臟損害[2]，但由于治療藥物本身對肝臟造成的額外負(fù)擔(dān)，故而甲亢合并乙型肝炎患者的治療用藥需謹(jǐn)慎選擇。本研究針對甲亢合并乙型肝炎使用常見的兩種抗甲狀腺藥物甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療的有效性和安全性進(jìn)行評價(jià)分析，旨在為臨床用藥方案選擇提供參考。

1資料與方法

1.1臨床資料

選擇2012年6月～2014年1月湖州市第一人民醫(yī)院診治的甲亢合并慢性乙型肝炎患者118例為研究對象，均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)編制的甲狀腺功能亢進(jìn)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]及2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)會(huì)編制的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；初診甲亢及肝炎，或本次治療前已停用抗甲藥物超過3個(gè)月。排除甲狀腺危象、肝功能衰竭、腎功能不全、嚴(yán)重心血管疾病、惡性腫瘤及其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。其中男45例，女73例，年齡27～65歲，平均（38.93±6.28）歲，輕度肝損害19例，中度肝損害60例，重度肝損害39例，根據(jù)不同治療方式分為甲巰咪唑組48例、丙硫氧嘧啶組45例及不使用抗甲藥物的對照組25例，各組的年齡、性別、肝損害程度等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

表1 各組臨床資料比較

1.2治療方法

所有患者均進(jìn)行乙型肝炎抗病毒治療，根據(jù)患者HBV血清學(xué)檢測給予拉米夫定（葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030581）或阿德福韋酯（葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準(zhǔn)字H05652100）等抗病毒藥物治療酌情給予抗炎治療，輕度肝損害患者無需護(hù)肝支持治療，中度肝損害患者酌情進(jìn)行護(hù)肝支持治療，重度肝損害患者需進(jìn)行護(hù)肝支持治療。抗甲治療[3]：甲巰咪唑組給予甲巰咪唑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030566）（30～45）mg/d，口服，酌情加用普萘洛爾（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字8221216H0）30 mg/d，口服；丙硫氧嘧啶組給予丙硫氧嘧啶（吉林敖東延邊藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041764）（300～450）mg/d，分3次口服，酌情加用普萘洛爾30 mg/d；對照組未進(jìn)行任何抗甲藥物治療?？辜姿幬飫┝恳罁?jù)病情及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。如出現(xiàn)黃疸加重則停用抗甲狀腺藥物，并給予對癥治療，退組。

1.3觀察指標(biāo)

患者抗甲藥物治療前，治療3個(gè)月進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測，評估甲狀腺功能、肝功能及轉(zhuǎn)歸?；颊咔宄砍榭崭雇庵莒o脈血，檢測游離T3（FT3）、游離T4（FT4）、甲狀腺過氧化物抗體（aTPO）、甲狀腺球蛋白抗體（aTG）、促甲狀腺素（TSH）等甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、堿性磷酸酶（ALP）等肝功能相關(guān)指標(biāo)。

1.4評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

肝損傷程度：輕度肝損傷，ALT為2N～3N或ALP為2N～3N，無肝炎、黃疸表現(xiàn)；中度肝損傷，ALT>3N，或ALP>3N，或可伴TBil異常升高，有不同程度肝、黃疸表現(xiàn)；重度肝損傷，ALT>200 U/L或TBil>66 μmol/L，明顯肝炎、黃疸表現(xiàn)[4]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用方差分析和SNK-q檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療情況及不良反應(yīng)

見表1。甲巰咪唑組和丙硫氧嘧啶組均未出現(xiàn)黃疸加重的退組病例，其他不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少3例，其中甲巰咪唑組2例，丙硫氧嘧啶組1例，給予升白細(xì)胞藥物干預(yù)，可繼續(xù)抗甲狀腺藥物治療；皮疹6例，其中甲巰咪唑組2例，丙硫氧嘧啶組2例，對照組2例，皮膚瘙癢6例，其中甲巰咪唑組2例，丙硫氧嘧啶組3例，對照組1例，給予抗過敏等藥物干預(yù)，可繼續(xù)抗甲狀腺藥物治療。各組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異（P>0.05）。

表1 各組不良反應(yīng)比較

2.2各組治療前后甲狀腺功能比較

見表2。各組在治療前甲狀腺功能指標(biāo)FT3、FT4、aTPO、aTG、TSH均無顯著性差異（P>0.05），治療3個(gè)月后，抗甲狀腺藥物治療的甲巰咪唑組和丙硫氧嘧啶組FT3、FT4、aTPO顯著降低（P<0.05），且明顯低于未使用抗甲狀腺藥物治療的對照組（P<0.05），甲狀腺功能得到明顯改善。

2.3各組治療前后肝功能的比較

見表3。各組治療前肝功能指標(biāo)ALT、AST、ALP、TBil、DBil均無顯著性差異（P>0.05），治療3個(gè)月后各組ALT、AST、ALP、TBil、DBil均顯著下降（P<0.05），肝功能不同程度恢復(fù)，但甲巰咪唑組和丙硫氧嘧啶組的ALT、AST、ALP、TBil、DBil均高于對照組（P<0.05），抗甲狀腺藥物治療對肝功能產(chǎn)生一定程度影響，其中甲巰咪唑組的TBil和丙硫氧嘧啶組ALT最高，甲巰咪唑?qū)σ倚透窝谆颊呓礣Bil效果影響更為明顯，而丙硫氧嘧啶對乙型肝炎患者降A(chǔ)LT效果影響更為明顯。

2.4各組肝損害轉(zhuǎn)歸

見表4。經(jīng)過3個(gè)月治療，聯(lián)合抗甲狀腺藥物和肝炎藥物治療的甲巰咪唑組和丙硫氧嘧啶組肝損害程度得到明顯改善（P<0.05），但改善程度明顯不及單純肝炎藥物治療的對照組（P<0.05）。在改善甲狀腺功能的同時(shí)甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶仍可有效改善合并乙型肝炎患者的肝功能，并未增加肝臟損傷程度。

3討論

肝臟內(nèi)進(jìn)行著甲狀腺激素滅活和甲狀腺激素結(jié)合蛋白合成生物化學(xué)過程，過量的甲狀腺激素則可能影響肝循環(huán)和酶類活性導(dǎo)致肝細(xì)胞損害，肝臟對甲狀腺功能有調(diào)控作用，同時(shí)肝臟也受到下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)控[5]。單純甲亢患者可能存在不同程度的可逆性肝損害，造成肝細(xì)胞淋巴細(xì)胞和脂肪細(xì)胞浸潤，一旦甲亢好轉(zhuǎn)則可逆轉(zhuǎn)肝損害；甲亢合并病毒性肝炎則在原有肝炎病毒造成病理性肝細(xì)胞損害的基礎(chǔ)上加重?fù)p害程度，可能導(dǎo)致兩種疾病病情進(jìn)展性循環(huán)性加重[6]。甲亢治療主要包括抗甲狀腺藥物、131I及手術(shù)治療等方式，甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶是主要的抗甲狀腺藥物?？辜谞钕偎幬锿ㄟ^抑制甲狀腺過氧化物酶活性，阻礙甲狀腺內(nèi)碘化物過氧化及酪氨酸的偶聯(lián)，減少T3、T4合成發(fā)揮治療作用，而丙硫氧嘧啶還具有抑制外周T4向T3轉(zhuǎn)變及免疫抑制作用[7]?？辜谞钕偎幬锟赡芤疳槍Ω渭?xì)胞特異性變態(tài)反應(yīng)造成肝細(xì)胞損害，而損害與藥物劑量無關(guān)，有假說認(rèn)為抗甲狀腺藥物可能產(chǎn)生肝毒性代謝產(chǎn)物[9，10]，其中丙硫氧嘧啶60%經(jīng)肝臟代謝也會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)[11]。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)抗甲狀腺藥物會(huì)導(dǎo)致不同程度肝損害[12，13]，因此臨床單純甲亢患者用藥需嚴(yán)密監(jiān)測患者肝功能。因此，甲亢合并病毒性肝炎的患者，在治療用藥方面需謹(jǐn)慎選擇。本研究對臨床上甲亢合并乙型肝炎患者的藥物治療進(jìn)行觀察，其中25例未采用抗甲狀腺藥物治療，單純進(jìn)行乙型肝炎治療，其他93例患者分別采用甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶同時(shí)治療甲亢。

本研究結(jié)果顯示，同時(shí)進(jìn)行抗甲狀腺藥物治療的甲巰咪唑組和丙硫氧嘧啶組在治療3個(gè)月后甲狀腺功能指標(biāo)FT3、FT4、aTPO、TSH水平均顯著下降，抗甲狀腺藥物有效控制甲亢病情，改善甲狀腺功能，且甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶效果相似，無顯著性差異；對照組由于未進(jìn)行抗甲狀腺藥物治療，各項(xiàng)指標(biāo)均未見明顯改變，甲亢病情持續(xù)。說明甲亢合并乙型肝炎患者使用甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療可以獲得良好的治療甲亢效果[14]。治療期間密切監(jiān)測甲巰咪唑組和丙硫氧嘧啶組患者肝功能，均未出現(xiàn)黃疸加重等嚴(yán)重肝損害并發(fā)癥，治療3個(gè)月后甲巰咪唑組和丙硫氧嘧啶組肝功能指標(biāo)ALT、AST、ALP、TBil、DBil均出現(xiàn)顯著的下降，肝功能得到不同程度改善，兩組均未觀察到肝功能指標(biāo)異常升高的患者，僅有3例丙硫氧嘧啶組ALT降幅非常不理想，下降不足50U/L；但兩組ALT、AST、ALP、TBil、DBil下降幅度均與對照組存在明顯差異，仍體現(xiàn)了抗甲狀腺藥物對肝臟功能的影響，但在持續(xù)肝炎治療抗乙型肝炎病毒和中、重度肝損害患者保肝治療，患者肝功能持續(xù)恢復(fù)，抗甲狀腺藥物則顯著改善甲狀腺功能減輕甲亢影響的共同作用下，甲亢合并乙型肝炎患者的甲亢和肝臟功能均得到改善；肝損害程度的比較可見，治療3個(gè)月后甲巰咪唑組和丙硫氧嘧啶組肝損害改善雖不及單純肝炎治療的對照組，但也有明顯減輕，表明甲亢對肝細(xì)胞造成的可逆性損害隨著甲亢的控制得到一定程度逆轉(zhuǎn)。以上結(jié)果說明甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療的有效性。結(jié)果同時(shí)顯示兩種抗甲狀腺藥物對肝功能的影響存在一定差異，丙硫氧嘧啶對降A(chǔ)LT的效果影響更大，而甲巰咪唑則對降TBil的效果影響更大，與以往抗甲狀腺藥物肝損害的臨床研究相似，另有部分研究認(rèn)為兩者對導(dǎo)致TBil升高明顯差異，以上觀點(diǎn)可為臨床不同患者藥物選擇提供參考。

抗甲狀腺藥物副作用主要是皮疹、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血管炎、中毒性肝病等，本研究觀察兩組分別出現(xiàn)少數(shù)程度較輕的白細(xì)胞減少、皮疹和皮膚瘙癢，經(jīng)對癥處置均得到緩解，可繼續(xù)藥物治療，并未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，各組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異。結(jié)合兩組肝功能的改善效果說明甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶在甲亢合并乙型肝炎患者治療中應(yīng)用安全性較高。值得注意的是由于甲巰咪唑副作用為劑量依賴性[15]，臨床使用需根據(jù)患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和臨床癥狀靈活調(diào)整劑量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，甲亢合并慢性乙型肝炎患者可選用甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶進(jìn)行治療，均可有效改善患者甲狀腺功能，肝功能改善效果可能受到一定程度影響，但仍可獲得有效改善，減輕肝損害程度。在密切監(jiān)測肝功能和不良反應(yīng)條件下使用甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶安全有效。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 周濤，李國熊，侯連兵. 甲狀腺功能亢進(jìn)性肝損害326例相關(guān)因素分析[J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（9）：1259-1260.

[2] 朱黎，錢方興. 甲巰咪唑?qū)е履懼俜e性肝損害的臨床觀察[J]. 肝臟，2013，18（5）：354-355.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組. 中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進(jìn)癥[J]. 中華內(nèi)科雜志，2007，46（10）：876-882.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 中華內(nèi)科雜志，2011，50（2）：168-179.

[5] 趙家軍. 甲狀腺疾病與肝臟[J]. 中華肝臟病雜志，2014， 22（3）：165-167.

[6] 彭勃，于曉靜. 抗甲狀腺藥物致肝損害38例隨訪研究[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2014，45（5）：898-899，902.

[7] 魏迎鳳，朱勇根，翟林云. 血漿置換治療甲狀腺功能亢進(jìn)合并戊型病毒性肝炎三例臨床分析[J]. 臨床內(nèi)科雜志，2013，30（1）：60-61.

[8] 于可. 甲狀腺功能亢進(jìn)患者肝損害臨床特點(diǎn)分析[J]. 中國臨床醫(yī)生，2012，40（9）：48-50.

[9] 劉燚，袁輝，杜媛媛，等. 甲亢性肝功能損害的臨床特點(diǎn)和相關(guān)因素分析[J]. 中國醫(yī)師雜志，2014，45（1）：135-136.

[10] Si Wu，Yue Gao，Xin Dong，et al. Serum metabonomics coupled with ingenuity pathway analysis characterizes metabolic perturbations in response to hypothyroidism induced by propylthiouracil in rats[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2013，72（6）：109-114.

[11] Maria Klatka，Ewelina Grywalska，Malgorzata Partyka. Impact of methimazole treatment on magnesium concentration and lymphocytes activation in adolescents with Graves' disease[J]. Biological Trace Element Research，2013， 153（13）：155-170.

[12] 陳倩，亓傳旺，張會(huì). 慢性丙型肝炎患者抗病毒治療后甲狀腺功能動(dòng)態(tài)變化和轉(zhuǎn)歸及其影響因素[J]. 吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，34（3）：641-645.

[13] 陸新虹，胡欣，莫子韶. 不同抗甲狀腺藥物系統(tǒng)治療Graves病的對比觀察[J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（8）：1272-1274.

[14] 廖戮繆，蒙碧輝，陸麗瑩. 甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶對甲狀腺功能亢進(jìn)癥肝功能影響的比較[J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2014， 39（8）：1249-1251.

[15] 許東，趙滿芝，徐亞歡. 幾種不同治療方法對肝炎合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者的療效研究[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2012，22（1）：17-18，24.

（收稿日期：2014-11-03）