張文宏：談?wù)劼砸倚透窝椎摹爸斡?/h1>
2016-05-17 07:59東來
肝博士 2016年2期
本刊記者：東來
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張文宏：談?wù)劼砸倚透窝椎摹爸斡?/p>
本刊記者：東來
人物檔案
張文宏：教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。畢業(yè)于上海醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系，長期從事感染性疾病的臨床工作。目前擔(dān)任復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任，上海市肝病研究所副所長，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)上海感染病醫(yī)師協(xié)會(huì)會(huì)長，上海感染病學(xué)會(huì)候任主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)常委。兼任《微生物與感染》執(zhí)行主編、“Emerging Microbes and Infection” 雜志副主編、《中華傳染病雜志》副總編輯。獲得上海市領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人稱號(hào)。擅長疑難感染性疾病與肝病的診治診治。
記者：張教授，我們知道目前已經(jīng)有藥物能夠完全治愈丙型肝炎（丙肝）了，那在慢性乙型肝炎（乙肝）方面有沒有完全治愈的藥物研究出來呢？
張文宏：現(xiàn)在很多乙肝患者都需要長期服藥，那患者就會(huì)想，是不是他們也能像丙肝一樣能用藥物通過短期治療直接治愈呢？其實(shí)，我們要知道，乙肝和丙肝是由兩種不同的病毒引起的，丙肝的治愈只需要使用藥物將病毒清除就可以治愈了，而乙肝不一樣，已有的治療手段都只是將血液里面的病毒清除掉而已，但是乙型肝炎病毒（HBV）的遺傳物質(zhì)（基因）是留在肝臟細(xì)胞的細(xì)胞核里面的，是很難清除的，所以到目前為止，我們的藥物基本上只能抑制病毒的基因復(fù)制而不能根除肝臟細(xì)胞核里面的基因。那么未來幾年，我們是否能夠達(dá)到乙肝治愈的目的呢？現(xiàn)階段，我們提出了一個(gè)目標(biāo)，那就是“臨床治愈”，但當(dāng)前的治療手段并不是所有人都能達(dá)到這個(gè)目標(biāo)的，所以患者需要自己搞清楚乙肝治療的根本目的是什么。我們一般將乙肝治療分為三個(gè)階段。
1、最主要也是最基本的治療目標(biāo)就是通過抗病毒治療，達(dá)到血液中乙型肝炎病毒基因（指HBV DNA）轉(zhuǎn)陰或者檢測不到，即乙肝病毒的復(fù)制被完全抑制。此時(shí)雖然乙型肝炎病毒的一些標(biāo)記（如表面抗原和e抗原）沒有消失，但患者由于血液中的病毒已經(jīng)檢測不到，其對(duì)肝臟的損害就基本得到控制，我們稱之為“無病毒，無損傷”，就能保持肝功能的正常，患者也就沒有任何臨床癥狀。這種情況下，就可以顯著降低肝癌、肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，但還不能隨意停藥。一旦停藥，病毒復(fù)制可能馬上重新活躍，進(jìn)而損害到肝臟，可以稱之為復(fù)發(fā)。
2、第二個(gè)階段我們可以稱之為一個(gè)比較滿意的治療目標(biāo)，那就是雖然HBV并沒有被完全清除，但通過一段時(shí)間的鞏固治療后仍然可以停藥。即是經(jīng)過治療后e抗原陽性的患者可以從“大三陽”變成“小三陽”，且停藥后不復(fù)發(fā)，即通過抗病毒治療之后，HBeAg轉(zhuǎn)陰、乙型肝炎病毒e抗體（抗-HBe）轉(zhuǎn)陽、HBV DNA轉(zhuǎn)陰或檢測不到。為什么這個(gè)階段停藥后不復(fù)發(fā)呢？因?yàn)榻?jīng)過長期治療之后，患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)得到一定程度的回復(fù)，這時(shí)候即使停藥也能通過機(jī)體恢復(fù)的自身免疫功能來控制住病毒的復(fù)制，也就是說即便病毒存在，亦不會(huì)繼續(xù)復(fù)制和繁殖，這時(shí)候進(jìn)行血清學(xué)檢測就很難測出HBV DNA。
3、第三個(gè)目標(biāo)更高，不單單是可以停藥，而是將病毒最主要的標(biāo)記乙肝病毒表面抗原（HBsAg）轉(zhuǎn)陰或者檢測不到，我們也可以稱之為理想的治療目標(biāo)，目前將這種狀況稱之為 “臨床治愈”。乙型肝炎病毒是一個(gè)很特殊的病毒，只要病毒存在，它的表面抗原（HBsAg）就會(huì)持續(xù)分泌，但是當(dāng)機(jī)體的免疫功能強(qiáng)到一定程度的時(shí)候，就可以將大量的HBV清除掉，并有效控制。而此時(shí)還遺留在體內(nèi)的HBV即便存在，只要HBsAg不再分泌，體內(nèi)留下的真正的HBV種子也減少了。
記者：那要怎樣才能達(dá)到“臨床治愈”的目標(biāo)呢？
張文宏：就目前治療的藥物來說，達(dá)到第一個(gè)目標(biāo)是很容易的，比方口服核苷類藥物。但是并不是所有患者都能達(dá)到第二個(gè)停藥的目標(biāo)，停藥是有一定的標(biāo)準(zhǔn)的，“大三陽”的患者必須轉(zhuǎn)為“小三陽”，這時(shí)還要繼續(xù)治療3年左右的時(shí)間，這段時(shí)間是很關(guān)鍵。乙肝治療最基本的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)血清病毒標(biāo)志物（HBV DNA）轉(zhuǎn)陰，第二個(gè)目標(biāo)是達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，第三個(gè)就是在合適的時(shí)機(jī)基本清除掉病毒，乙肝表面抗原（HBsAg）也檢測不到，此時(shí)即使肝細(xì)胞核內(nèi)殘留了一些病毒的基因，也能通過機(jī)體的免疫功能控制住病毒的復(fù)制，血液中檢測不到任何乙肝的標(biāo)志物（無論是HBV DNA還是表面抗原和e抗原），這就是我們通常所說的乙肝臨床治愈。
盡管目前乙肝臨床治愈的病例在臨床上并不罕見，但是我們還是要用正常的心態(tài)看待“臨床治愈”這個(gè)目標(biāo)，因?yàn)閺膶?shí)際來看，“臨床治愈”的概率非常低。近幾年，有很多新藥的研究就是想要達(dá)到“臨床治愈”的目標(biāo)，部分新藥已經(jīng)進(jìn)入了第三期臨床試驗(yàn)階段，可能未來幾年“臨床治愈”的患者會(huì)越來越多。此外，我們還可以使用已有的治療手段在那些長期治療的患者當(dāng)中，選擇已經(jīng)達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)，HBsAg水平比較低的對(duì)象，進(jìn)行聯(lián)合治療或者采取免疫治療，進(jìn)而達(dá)到“臨床治愈”的目的，當(dāng)然這種成功的概率也是很低的。所以說，綜合來看，我們進(jìn)行乙肝治療的重點(diǎn)依舊是血液中病毒基因（HBV DNA）轉(zhuǎn)陰，在這個(gè)目標(biāo)達(dá)成的基礎(chǔ)之上，在一部分患者中達(dá)到停藥的目的（e抗原轉(zhuǎn)陰，e抗體轉(zhuǎn)陽）繼而在那些可以停藥的患者當(dāng)中，部分患者可以進(jìn)一步達(dá)到HBsAg轉(zhuǎn)陰的。
其次，值得我們注意的是，每一個(gè)患者要對(duì)治療有正確的認(rèn)識(shí)，并不是一上來就說自己想要治愈，這本身就是個(gè)很低的概率，但是通過長期治療，大部分患者還是有機(jī)會(huì)獲得停藥，部分患者甚至可以實(shí)現(xiàn)“臨床治愈”的目標(biāo)。醫(yī)生在制定治療方案的時(shí)候必須根據(jù)不同患者進(jìn)行個(gè)體化治療，同時(shí)患者也要認(rèn)清自己的狀況，讓醫(yī)生為您評(píng)估所處的疾病階段，如果處于肝炎活動(dòng)的早期階段，那么短期內(nèi)獲得“臨床治愈”的機(jī)會(huì)就不多，如果患者已經(jīng)經(jīng)過很長時(shí)間的治療，而且這個(gè)時(shí)期血清病毒一直保持陰性，那么這時(shí)候機(jī)體的免疫功能正在慢慢的重建，此時(shí)我們根據(jù)患者免疫功能的差異，對(duì)部分患者可選擇更加強(qiáng)化的免疫干擾治療，有可能達(dá)到更高的治療目標(biāo)。
總之，在乙肝治療的目標(biāo)中，血清病毒基因標(biāo)志物是關(guān)建中的關(guān)鍵；而想要實(shí)現(xiàn)更高的目標(biāo)，患者必須和醫(yī)生配合，在合適的時(shí)機(jī)采取合適的治療，而且每個(gè)患者都可能有自己個(gè)體化的差異治療。所以說，乙肝的治療既簡單又復(fù)雜，簡單是說終極目標(biāo)是不發(fā)生肝癌、肝硬化，即核心治療是血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰；而復(fù)雜的是血清病毒轉(zhuǎn)陰容易清除難，即想要達(dá)到停藥很難，“臨床治愈”更難。
記者：不同治療時(shí)期的乙肝患者需要注意哪些事項(xiàng)？
張文宏：主要有以下幾點(diǎn)。
1、病毒水平很高，但是并沒有發(fā)病，肝功能正常，這類患者我們稱之為免疫耐受期，但是這類患者其實(shí)很容易隨時(shí)發(fā)病，如果勞累，情緒經(jīng)常激動(dòng)，就會(huì)從免疫耐受期轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S期，風(fēng)險(xiǎn)也隨之出現(xiàn)。這類患者需要定期的去醫(yī)院隨訪，因?yàn)殡m然肝功能正常，事實(shí)上可能會(huì)有肝臟炎癥的存在，或者有肝硬化的進(jìn)展，存在這種情況需要盡快治療。
2、另一種是已經(jīng)實(shí)現(xiàn)免疫控制的患者，已經(jīng)停藥，各方面指標(biāo)也很好，但還是要去醫(yī)院定期隨訪，因?yàn)檫@類患者如果長期工作、精神壓力大，經(jīng)常熬夜等，都會(huì)使其免疫功能下降，或者使用一些免疫抑制的藥物等，都有可能讓患者病情得到惡化。
3、第三種就是所謂的“臨床治愈”并不代表乙肝已經(jīng)完全被治愈了。在某些特殊情況下，比如有的乙肝患者出現(xiàn)腫瘤，雖然他已經(jīng)“臨床治愈”了，但是用了化療藥物之后，免疫功能可能會(huì)被摧毀，這時(shí)候即便已經(jīng)“臨床治愈”也可能復(fù)發(fā)。
所以說，乙肝是個(gè)很復(fù)雜的疾病，不管你是HBV攜帶者，乙肝停藥的免疫控制者或者“臨床治愈”者，在長期的生活和工作過程當(dāng)中，都要定期到醫(yī)院隨訪，這個(gè)隨訪主要集中在肝功能、HBV DNA，以及乙型肝炎病毒標(biāo)志物如HBsAg、HBeAg等，且要每半年或者3個(gè)月隨訪一次。
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本刊記者：東來
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張文宏：教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。畢業(yè)于上海醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系，長期從事感染性疾病的臨床工作。目前擔(dān)任復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任，上海市肝病研究所副所長，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)上海感染病醫(yī)師協(xié)會(huì)會(huì)長，上海感染病學(xué)會(huì)候任主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)常委。兼任《微生物與感染》執(zhí)行主編、“Emerging Microbes and Infection” 雜志副主編、《中華傳染病雜志》副總編輯。獲得上海市領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人稱號(hào)。擅長疑難感染性疾病與肝病的診治診治。
記者：張教授，我們知道目前已經(jīng)有藥物能夠完全治愈丙型肝炎（丙肝）了，那在慢性乙型肝炎（乙肝）方面有沒有完全治愈的藥物研究出來呢？
張文宏：現(xiàn)在很多乙肝患者都需要長期服藥，那患者就會(huì)想，是不是他們也能像丙肝一樣能用藥物通過短期治療直接治愈呢？其實(shí)，我們要知道，乙肝和丙肝是由兩種不同的病毒引起的，丙肝的治愈只需要使用藥物將病毒清除就可以治愈了，而乙肝不一樣，已有的治療手段都只是將血液里面的病毒清除掉而已，但是乙型肝炎病毒（HBV）的遺傳物質(zhì)（基因）是留在肝臟細(xì)胞的細(xì)胞核里面的，是很難清除的，所以到目前為止，我們的藥物基本上只能抑制病毒的基因復(fù)制而不能根除肝臟細(xì)胞核里面的基因。那么未來幾年，我們是否能夠達(dá)到乙肝治愈的目的呢？現(xiàn)階段，我們提出了一個(gè)目標(biāo)，那就是“臨床治愈”，但當(dāng)前的治療手段并不是所有人都能達(dá)到這個(gè)目標(biāo)的，所以患者需要自己搞清楚乙肝治療的根本目的是什么。我們一般將乙肝治療分為三個(gè)階段。
1、最主要也是最基本的治療目標(biāo)就是通過抗病毒治療，達(dá)到血液中乙型肝炎病毒基因（指HBV DNA）轉(zhuǎn)陰或者檢測不到，即乙肝病毒的復(fù)制被完全抑制。此時(shí)雖然乙型肝炎病毒的一些標(biāo)記（如表面抗原和e抗原）沒有消失，但患者由于血液中的病毒已經(jīng)檢測不到，其對(duì)肝臟的損害就基本得到控制，我們稱之為“無病毒，無損傷”，就能保持肝功能的正常，患者也就沒有任何臨床癥狀。這種情況下，就可以顯著降低肝癌、肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，但還不能隨意停藥。一旦停藥，病毒復(fù)制可能馬上重新活躍，進(jìn)而損害到肝臟，可以稱之為復(fù)發(fā)。
2、第二個(gè)階段我們可以稱之為一個(gè)比較滿意的治療目標(biāo)，那就是雖然HBV并沒有被完全清除，但通過一段時(shí)間的鞏固治療后仍然可以停藥。即是經(jīng)過治療后e抗原陽性的患者可以從“大三陽”變成“小三陽”，且停藥后不復(fù)發(fā)，即通過抗病毒治療之后，HBeAg轉(zhuǎn)陰、乙型肝炎病毒e抗體（抗-HBe）轉(zhuǎn)陽、HBV DNA轉(zhuǎn)陰或檢測不到。為什么這個(gè)階段停藥后不復(fù)發(fā)呢？因?yàn)榻?jīng)過長期治療之后，患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)得到一定程度的回復(fù)，這時(shí)候即使停藥也能通過機(jī)體恢復(fù)的自身免疫功能來控制住病毒的復(fù)制，也就是說即便病毒存在，亦不會(huì)繼續(xù)復(fù)制和繁殖，這時(shí)候進(jìn)行血清學(xué)檢測就很難測出HBV DNA。
3、第三個(gè)目標(biāo)更高，不單單是可以停藥，而是將病毒最主要的標(biāo)記乙肝病毒表面抗原（HBsAg）轉(zhuǎn)陰或者檢測不到，我們也可以稱之為理想的治療目標(biāo)，目前將這種狀況稱之為 “臨床治愈”。乙型肝炎病毒是一個(gè)很特殊的病毒，只要病毒存在，它的表面抗原（HBsAg）就會(huì)持續(xù)分泌，但是當(dāng)機(jī)體的免疫功能強(qiáng)到一定程度的時(shí)候，就可以將大量的HBV清除掉，并有效控制。而此時(shí)還遺留在體內(nèi)的HBV即便存在，只要HBsAg不再分泌，體內(nèi)留下的真正的HBV種子也減少了。
記者：那要怎樣才能達(dá)到“臨床治愈”的目標(biāo)呢？
張文宏：就目前治療的藥物來說，達(dá)到第一個(gè)目標(biāo)是很容易的，比方口服核苷類藥物。但是并不是所有患者都能達(dá)到第二個(gè)停藥的目標(biāo)，停藥是有一定的標(biāo)準(zhǔn)的，“大三陽”的患者必須轉(zhuǎn)為“小三陽”，這時(shí)還要繼續(xù)治療3年左右的時(shí)間，這段時(shí)間是很關(guān)鍵。乙肝治療最基本的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)血清病毒標(biāo)志物（HBV DNA）轉(zhuǎn)陰，第二個(gè)目標(biāo)是達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，第三個(gè)就是在合適的時(shí)機(jī)基本清除掉病毒，乙肝表面抗原（HBsAg）也檢測不到，此時(shí)即使肝細(xì)胞核內(nèi)殘留了一些病毒的基因，也能通過機(jī)體的免疫功能控制住病毒的復(fù)制，血液中檢測不到任何乙肝的標(biāo)志物（無論是HBV DNA還是表面抗原和e抗原），這就是我們通常所說的乙肝臨床治愈。
盡管目前乙肝臨床治愈的病例在臨床上并不罕見，但是我們還是要用正常的心態(tài)看待“臨床治愈”這個(gè)目標(biāo)，因?yàn)閺膶?shí)際來看，“臨床治愈”的概率非常低。近幾年，有很多新藥的研究就是想要達(dá)到“臨床治愈”的目標(biāo)，部分新藥已經(jīng)進(jìn)入了第三期臨床試驗(yàn)階段，可能未來幾年“臨床治愈”的患者會(huì)越來越多。此外，我們還可以使用已有的治療手段在那些長期治療的患者當(dāng)中，選擇已經(jīng)達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)，HBsAg水平比較低的對(duì)象，進(jìn)行聯(lián)合治療或者采取免疫治療，進(jìn)而達(dá)到“臨床治愈”的目的，當(dāng)然這種成功的概率也是很低的。所以說，綜合來看，我們進(jìn)行乙肝治療的重點(diǎn)依舊是血液中病毒基因（HBV DNA）轉(zhuǎn)陰，在這個(gè)目標(biāo)達(dá)成的基礎(chǔ)之上，在一部分患者中達(dá)到停藥的目的（e抗原轉(zhuǎn)陰，e抗體轉(zhuǎn)陽）繼而在那些可以停藥的患者當(dāng)中，部分患者可以進(jìn)一步達(dá)到HBsAg轉(zhuǎn)陰的。
其次，值得我們注意的是，每一個(gè)患者要對(duì)治療有正確的認(rèn)識(shí)，并不是一上來就說自己想要治愈，這本身就是個(gè)很低的概率，但是通過長期治療，大部分患者還是有機(jī)會(huì)獲得停藥，部分患者甚至可以實(shí)現(xiàn)“臨床治愈”的目標(biāo)。醫(yī)生在制定治療方案的時(shí)候必須根據(jù)不同患者進(jìn)行個(gè)體化治療，同時(shí)患者也要認(rèn)清自己的狀況，讓醫(yī)生為您評(píng)估所處的疾病階段，如果處于肝炎活動(dòng)的早期階段，那么短期內(nèi)獲得“臨床治愈”的機(jī)會(huì)就不多，如果患者已經(jīng)經(jīng)過很長時(shí)間的治療，而且這個(gè)時(shí)期血清病毒一直保持陰性，那么這時(shí)候機(jī)體的免疫功能正在慢慢的重建，此時(shí)我們根據(jù)患者免疫功能的差異，對(duì)部分患者可選擇更加強(qiáng)化的免疫干擾治療，有可能達(dá)到更高的治療目標(biāo)。
總之，在乙肝治療的目標(biāo)中，血清病毒基因標(biāo)志物是關(guān)建中的關(guān)鍵；而想要實(shí)現(xiàn)更高的目標(biāo)，患者必須和醫(yī)生配合，在合適的時(shí)機(jī)采取合適的治療，而且每個(gè)患者都可能有自己個(gè)體化的差異治療。所以說，乙肝的治療既簡單又復(fù)雜，簡單是說終極目標(biāo)是不發(fā)生肝癌、肝硬化，即核心治療是血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰；而復(fù)雜的是血清病毒轉(zhuǎn)陰容易清除難，即想要達(dá)到停藥很難，“臨床治愈”更難。
記者：不同治療時(shí)期的乙肝患者需要注意哪些事項(xiàng)？
張文宏：主要有以下幾點(diǎn)。
1、病毒水平很高，但是并沒有發(fā)病，肝功能正常，這類患者我們稱之為免疫耐受期，但是這類患者其實(shí)很容易隨時(shí)發(fā)病，如果勞累，情緒經(jīng)常激動(dòng)，就會(huì)從免疫耐受期轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S期，風(fēng)險(xiǎn)也隨之出現(xiàn)。這類患者需要定期的去醫(yī)院隨訪，因?yàn)殡m然肝功能正常，事實(shí)上可能會(huì)有肝臟炎癥的存在，或者有肝硬化的進(jìn)展，存在這種情況需要盡快治療。
2、另一種是已經(jīng)實(shí)現(xiàn)免疫控制的患者，已經(jīng)停藥，各方面指標(biāo)也很好，但還是要去醫(yī)院定期隨訪，因?yàn)檫@類患者如果長期工作、精神壓力大，經(jīng)常熬夜等，都會(huì)使其免疫功能下降，或者使用一些免疫抑制的藥物等，都有可能讓患者病情得到惡化。
3、第三種就是所謂的“臨床治愈”并不代表乙肝已經(jīng)完全被治愈了。在某些特殊情況下，比如有的乙肝患者出現(xiàn)腫瘤，雖然他已經(jīng)“臨床治愈”了，但是用了化療藥物之后，免疫功能可能會(huì)被摧毀，這時(shí)候即便已經(jīng)“臨床治愈”也可能復(fù)發(fā)。
所以說，乙肝是個(gè)很復(fù)雜的疾病，不管你是HBV攜帶者，乙肝停藥的免疫控制者或者“臨床治愈”者，在長期的生活和工作過程當(dāng)中，都要定期到醫(yī)院隨訪，這個(gè)隨訪主要集中在肝功能、HBV DNA，以及乙型肝炎病毒標(biāo)志物如HBsAg、HBeAg等，且要每半年或者3個(gè)月隨訪一次。
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