鐘倩紅 吳智龍 郭翠弟

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·短篇論著·

活動性肺結核密切接觸者發(fā)病影響因素的Meta分析

鐘倩紅 吳智龍 郭翠弟

結核病仍屬全球重要的公共衛(wèi)生問題。WHO的一項研究顯示，全世界罹患結核病的患者共有900萬例，150萬例死于結核病[1]。我國是結核病高流行地區(qū)，是全球22個結核病高負擔國家之一。據(jù)WHO評估，目前我國結核病年發(fā)病例數(shù)約為130萬例，位居全球第2位[2]。結核病密切接觸者是結核病的一個高危人群，與普通人相比具有更高的感染率和發(fā)病率。肺結核患者的密切接觸者中，結核分枝桿菌陽性檢出率可達到0.5%～15%，其中 1%～ 2% 的接觸感染者迅速發(fā)展為活動性結核病[3]。分析活動性肺結核密切接觸者發(fā)病的影響因素，對提高患者發(fā)現(xiàn)和阻斷傳播有著重要的價值和意義。近年來，國內(nèi)外學者對影響肺結核密切接觸者發(fā)病的因素展開了大量的研究，但研究內(nèi)容欠全面，研究結果存在差異。本研究擬采用Meta分析方法綜合分析活動性肺結核密切接觸者發(fā)病的影響因素，為今后的防治工作提供依據(jù)。

資料和方法

一、檢索策略

檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和萬方數(shù)據(jù)庫；同時通過文獻追溯和人工查閱等方法，搜集2005—2014年國內(nèi)外公開發(fā)表的有關肺結核密切接觸者發(fā)病影響因素分析的文獻。檢索關鍵詞為“結核病或肺結核” (tuberculosis or pulmonary tuberculosis)、“密切接觸者” (close contact with tuberculosis patients)、“影響因素” (influence factors or risk factors)。

二、文獻納入和排除標準

1.納入標準：2005—2014 年間國內(nèi)外發(fā)表的有關肺結核密切接觸者發(fā)病影響因素分析的文獻，語種為英語或漢語；研究目的為探討肺結核密切接觸者發(fā)病的危險因素；研究設計為病例-對照研究或可分為病例組和對照組的現(xiàn)況研究；結局變量為是否發(fā)病或是否患病二分類變量；文獻提供OR(95%CI) 值或可以計算OR(95%CI) 值的各組樣本量。

2.排除標準：摘要、病例報告、評論和綜述類文章；重復報道、數(shù)據(jù)不全等不能利用的文獻。

三、文獻納入的方法與質(zhì)量評價

由2位研究者獨立進行資料提取和質(zhì)量評價，并交叉核對。資料提取主要包括Meta分析和文獻質(zhì)量評價所需資料。Meta分析需提取每種影響因素病例組和對照組的樣本量。質(zhì)量評價內(nèi)容包括：(1)病例組與對照組選擇方法；(2)病例組與對照組的可比性；(3)接觸暴露評估方法。采用Wells等[4]提供的針對非隨機對照研究的文獻評價工具——Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質(zhì)量評價量表，評價標準共計8項內(nèi)容，分別為：病例定義是否充分、病例的代表性、對照的定義和選擇、基于設計所得的病例與對照的可比性、暴露的確定、病例和對照的暴露是否采取了相同的確定方法、無應答率。得分計算方法為：每一個研究在病例組與對照組“選擇”和“暴露”的每一項條目(共7項條目)最多得1分，在“可比性”的條目(共1項)最多得2分。

四、統(tǒng)計學分析

通過RevMan 5.0軟件對納入的文獻進行效應量的合并、異質(zhì)性的檢驗(統(tǒng)計量為I2值)及森林圖的制作。若異質(zhì)性檢驗差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，用隨機效應模型計算合并效應量及95%CI值，否則采用固定效應模型進行計算。對納入的文獻進行敏感度分析，主要包括：比較全部納入研究與排除質(zhì)量較差研究后剩余文獻的Meta分析結果；更換效應模型后的Meta分析結果。通過失效安全系數(shù)(Nfs,0.05)來說明分析結果的穩(wěn)定性，判斷是否存在發(fā)表偏倚，公式為Nfs,0.05=(∑zi/1.64)2-k。Nfs,0.05越大，Meta分析結果越穩(wěn)定，研究結論被推翻的可能性越小[5]。

結 果

一、基本情況

初次檢索到文獻294篇，剔除不相關研究191篇、重復文獻16篇，不能根據(jù)文獻計算出OR(95%CI)值的39篇，綜述、學位論文22篇，不符合納入標準12篇，最終納入文獻14 篇[6-19]，分別發(fā)表在國內(nèi)外9種雜志上。研究對象均為活動性肺結核患者的密切接觸者。通過合并，14篇文獻中有94 440名活動性肺結核密切接觸者，其中篩查為活動性肺結核1110例。將納入的文獻采用 NOS質(zhì)量評價量表進行質(zhì)量評價，11篇文獻得分在7 分或以上，屬于質(zhì)量較高研究，2篇得分6分，屬于質(zhì)量中等研究，1篇得分為5分，屬于質(zhì)量較差研究，納入文獻的基本特征及質(zhì)量評分見表1。

二、 Meta分析結果

1.異質(zhì)性檢驗：對納入文獻的研究數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，見表2。結果顯示，接觸者性別、所接觸涂陽患者痰菌情況和接觸者有結核癥狀等3項影響因素，在各研究結果間存在明顯異質(zhì)性(P<0.05)，采用隨機效應模型進行OR值的合并。接觸者年齡、接觸者居住地、被接觸患者類型、被接觸患者病灶空洞情況、接觸者為家屬、與患者同處一室、接觸頻率和每次接觸時間等 8項影響因素的文獻來源同質(zhì)(P>0.05)，采用固定效應模型進行OR值合并。

2.密切接觸者發(fā)病與影響因素的關系：采用隨機效應模型對接觸者性別、被接觸涂陽患者痰菌情況和接觸者有結核癥狀等影響因素的研究結果進行合并；采用固定效應模型對接觸者年齡、接觸者居住地、被接觸患者類型、被接觸患者病灶空洞、接觸者為患者家屬、與患者同處一室、接觸頻率和每次接觸時間等影響因素的研究結果進行合并和繪制森林圖。結果顯示，接觸者年齡、接觸者居住地、被接觸患者類型、被接觸涂陽患者痰菌情況、被接觸患者病灶空洞、接觸者為患者家屬、接觸者有結核癥狀、與患者同處一室和每次接觸時間等9項因素與活動性肺結核密切接觸者發(fā)病具有相關性(P<0.05)。其中，接觸者有結核癥狀這一因素與活動性肺結核發(fā)病的相關性最強，有結核癥狀者發(fā)病風險是沒有結核癥狀者的11.41倍，見圖1；其次為每次接觸時間>2 h者發(fā)病風險是<2 h者的6.67倍，見圖2。兒童、青少年和老年接觸者，農(nóng)村接觸者，接觸涂陽患者，接觸痰菌++及以上患者，接觸有空洞病灶的患者，接觸者為患者家屬，以及與患者同處一室等均為活動性肺結核發(fā)病的危險因素，見圖3～9。接觸者性別、接觸頻率的合并OR值差異無統(tǒng)計學意義，尚不能認為其與活動性肺結核密切接觸者發(fā)病存在關聯(lián)，見表2。

表1 14篇納入文獻的基本特征

注 研究因素：接觸者性別(男、女)=1；接觸者年齡(<15歲、15～歲、>60歲)=2；接觸者居住地(農(nóng)村、城市)=3；被接觸患者的類型(涂陽、涂陰)=4；被接觸涂陽患者痰菌情況(痰菌++及以上、痰菌±～+)=5；被接觸患者病灶空洞(是、否)=6；接觸者為家屬(是、否)=7；接觸者出現(xiàn)結核癥狀(是、否)=8；與患者同一室(是、否)=9；接觸頻率(經(jīng)常、偶爾)=10；每次接觸時間(≥2 h、<2 h)=11

表2 活動性肺結核密切接觸者發(fā)病影響因素的Meta分析結果

注 n/N：N表示有(或無)癥狀接觸者例數(shù)，n表示N中篩查出活動性肺結核例數(shù)；random：隨機模型圖1 活動性肺結核密切接觸者是否出現(xiàn)結核癥狀與其罹患結核病的相關性

注 n/N：N表示每次接觸時間>2 h (或<2 h)的接觸者例數(shù)，n表示N中篩查出活動性肺結核例數(shù)；Fixed：固定模型圖2 活動性肺結核密切接觸者每次接觸時間與其罹患結核病的相關性

注 n/N：N表示小于15歲及60歲以上 (或15～ 60歲)的接觸者例數(shù)，n表示N中篩查出活動性肺結核例數(shù)；fixed：固定模型圖3 活動性肺結核密切接觸者的年齡與其罹患結核病的相關性

注 n/N：N表示城市 (或農(nóng)村)的接觸者例數(shù)，n表示N中篩查出活動性肺結核例數(shù)；Fixed：固定模型圖4 活動性肺結核密切接觸者居住地與其罹患結核病的相關性

注 n/N：N表示接觸涂陽(或涂陰)肺結核患者的接觸者例數(shù)，n表示N中篩查出活動性肺結核例數(shù)；Fixed：固定模型圖5 活動性肺結核密切接觸者接觸患者類型與其罹患結核病的相關性

注 n/N：N表示接觸痰菌++及以上(或痰菌±～+)肺結核患者的接觸者例數(shù)，n表示N中篩查出活動性肺結核例數(shù)；fixed：固定模型圖6 活動性肺結核密切接觸者接觸涂陽患者痰菌情況與其罹患結核病的相關性

注 n/N：N表示接觸有(或無)空洞肺結核患者的接觸者例數(shù)，n表示N中篩查出活動性肺結核例數(shù)；fixed：固定模型圖7 活動性肺結核密切接觸者接觸患者病灶空洞情況與其罹患結核病的相關性

注 n/N：N表示家屬(或非家屬)的接觸者例數(shù)，n表示N中篩查出活動性肺結核例數(shù)；fixed：固定模型圖8 活動性肺結核密切接觸者是否為患者家屬與其罹患結核病的相關性

注 n/N：N表示是(或否)與患者同處一室的接觸者例數(shù)，n表示N中篩查出活動性肺結核例數(shù)；fixed：固定模型圖9 活動性肺結核患者密切接觸者是否與患者同處一室與其罹患結核病的相關性

3.敏感度分析：排除低質(zhì)量文獻后對有統(tǒng)計學意義的影響因素，采用更換模型的方法進行敏感度分析。其中，接觸者年齡、接觸者居住地、被接觸患者類型、被接觸患者病灶空洞情況、接觸者為患者家屬、與患者同處一室和每次接觸時間等影響因素間同質(zhì)，故不予更換模型進行分析。敏感度分析結果顯示，被接觸涂陽患者痰菌情況、接觸者有結核癥狀[合并OR(95%CI)值分別為4.43(3.24～6.04)、13.52(10.64～17.19)]與原結果[合并OR(95%CI)值分別為3.19(1.37～7.42)、11.41(7.08～18.41)]相差不大，說明排除某些低質(zhì)量文獻和更換效應模型對合并效應量的影響不大，此次Meta 分析的結果穩(wěn)定，可信度高。

4.偏倚分析：(1)發(fā)表偏倚分析：采用失效安全系數(shù)法來評價各影響因素是否存在發(fā)表偏倚，P值取0.05，結果見表2。失效安全系數(shù)均大于50，Meta分析結果較穩(wěn)定，可認為分析文獻不存在發(fā)表偏倚。(2)文獻庫偏倚：采用多渠道、多種數(shù)據(jù)庫資源交叉檢索，檢索主題詞或關鍵詞選擇科學，最大限度地減少文獻庫偏倚。(3)納入標準偏倚：從研究內(nèi)容、研究目的、研究設計類型、研究結局、計算OR值的樣本量等方面制定納入標準，客觀嚴密，設定排除標準，減少納入標準偏倚。

討 論

目前，國內(nèi)外對活動性肺結核密切接觸者發(fā)病影響因素的研究較多，但研究內(nèi)容欠全面，結果不盡相同。本次Meta分析結果顯示，接觸者年齡、接觸者居住地、被接觸患者類型、被接觸涂陽患者痰菌情況、被接觸患者病灶空洞情況、接觸者為患者家屬、接觸者有結核癥狀、與患者同處一室和每次接觸時間等9項因素與活動性肺結核密切接觸者患病相關。

接觸涂陽患者，尤其是痰菌++及痰菌++以上患者，每次接觸時間大于2 h等均提示肺結核患者對密切接觸者的危害程度與患者排菌量多少，排菌時間長短有密切關系[20]。肺部有空洞患者的密切接觸者發(fā)病率高，與這類患者排菌時間較長，排菌量多有關[12]。因此，加強這些密切接觸者的篩查有助于肺結核患者的早發(fā)現(xiàn)，早治療，有利于防止結核病的擴散[9]。兒童和青少年接觸者，與其生理和心理的特點，以及免疫力較弱有關，因此，在校學生是結核病防治工作的重點之一。老年接觸者因其年齡的增加，免疫功能自然下降，導致潛伏的Mtb重新活躍；同時，其患病后臨床癥狀不明顯或為其他肺部病癥掩蓋，也會造成就診不及時[21]。居住地為農(nóng)村的密切接觸者發(fā)病率高，與農(nóng)村的生活條件較差及接觸者缺乏結核病防治相關知識有一定的聯(lián)系，同時與醫(yī)療資源的可及性差也有一定的關系[8]。家屬密切接觸者的發(fā)病率比非家屬高。家庭成員較多承擔照顧患者的責任，與患者密切接觸的頻次多、時間長，在接近傳染源時，易直接吸入患者咳嗽的飛沫而引起感染[18]。與患者同處一室是另一個危險因素，居住同一房間的密切接觸者與患者的接觸時間更長，一般而言關系更親密，而肺結核的傳播途徑是近距離飛沫傳播。

綜上所述，本研究運用 Meta 分析方法，探討活動性肺結核密切接觸者發(fā)病的影響因素，結果提示，兒童、青少年和老年接觸者、農(nóng)村接觸者、接觸涂陽患者、接觸“痰菌++”及“++以上”患者、接觸有空洞病灶的患者、接觸者為患者家屬、接觸者有結核癥狀、與患者同處一室、每次接觸時間>2 h等是活動性肺結核接觸者患病的危險因素，建議做好重點人群密切接觸者防治和健康宣教工作，以提高患者的發(fā)現(xiàn)和阻斷結核病的傳播。

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(本文編輯：王然 李敬文)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.03.014

“十二五”國家重大科技專項(2012ZX-10004-903)

528000 廣東省佛山市第四人民醫(yī)院結核病防治科(鐘倩紅、郭翠弟)，內(nèi)科(吳智龍)

鐘倩紅，Email:280084579@qq.com

2015-09-10)