夏露 盧水華 李鋒

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母牛分枝桿菌菌苗治療卡介苗反應(yīng)性淋巴結(jié)炎臨床分析

夏露 盧水華 李鋒

目的 評(píng)價(jià)母牛分枝桿菌菌苗(微卡)在治療卡介苗反應(yīng)性淋巴結(jié)炎的臨床效果，為治療卡介苗反應(yīng)性淋巴結(jié)炎提供參考依據(jù)。方法 搜集2012年1月至2015年7月上海市公共衛(wèi)生臨床中心的住院卡介苗反應(yīng)性淋巴結(jié)炎患兒74例。根據(jù)患兒家屬的治療意愿，25例患兒口服異煙肼、利福平抗結(jié)核藥物治療(抗結(jié)核治療組)，44例患兒接受微卡治療(微卡組)，5例先天性免疫缺陷病患兒口服異煙肼、利福平、乙胺丁醇抗結(jié)核+微卡治療。比較抗結(jié)核治療組和微卡組患兒的治療效果和不良反應(yīng)。應(yīng)用SPSS 21.0軟件處理數(shù)據(jù)，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果 抗結(jié)核治療組100.0%(25/25)患兒淋巴結(jié)腫大均逐漸消退， 微卡組95.5%(42/44)淋巴結(jié)腫大逐漸消退，兩組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.170，P>0.05)?？菇Y(jié)核藥物治療組16.0%(4/25)的出現(xiàn)肝功能損傷,微卡組無患兒出現(xiàn)肝功能損傷，兩組肝損傷發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.473，P<0.05)。結(jié)論 采用微卡治療卡介苗反應(yīng)性淋巴結(jié)炎具有較好的效果，且可減少患兒不良反應(yīng)的發(fā)生。

抗結(jié)核藥； 分枝桿菌，牛； 分枝桿菌，淋巴結(jié)核； 治療結(jié)果

卡介苗(BCG)是人工減毒的牛結(jié)核分枝桿菌滅活菌苗，它失去了致病力，但仍保留了產(chǎn)生免疫力的抗原性，能有效預(yù)防結(jié)核病，特別是對(duì)預(yù)防結(jié)核性腦膜炎和粟粒型肺結(jié)核效果顯著。因此，BCG作為“出生第一針”在我國廣泛接種。BCG是目前惟一皮內(nèi)接種(以減少反應(yīng)強(qiáng)度)、有典型局部反應(yīng)(硬結(jié)、紅腫、化膿、潰瘍、結(jié)痂)過程、有接種標(biāo)志(卡痕)的疫苗，BCG接種后一般不會(huì)引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，約0.05%～0.2%患兒接種BCG后淋巴結(jié)腫大橫徑超過1 cm或發(fā)生膿瘍破潰，稱為BCG反應(yīng)性淋巴結(jié)炎(BCG-itis)[1]。BCG-itis是BCG接種后最常見的不良反應(yīng)，是良性經(jīng)過，?？勺杂话悴粫?huì)影響健康和正常發(fā)育。但也有部分患兒由于免疫功能尚不完善，局部反應(yīng)較強(qiáng)，淋巴結(jié)增大明顯伴破潰流膿、經(jīng)久不愈。對(duì)于這類患兒既往大多數(shù)?？漆t(yī)生多采取手術(shù)切除病灶或抗結(jié)核藥物治療，但由于抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)較大，臨床上出現(xiàn)肝功能異常及過敏性皮疹的患兒比例較高，BCG-itis是否需要抗結(jié)核藥物治療引起越來越多?？漆t(yī)生的思索。

近年來的較多研究表明，結(jié)核分枝桿菌感染與機(jī)體的免疫力密切相關(guān)，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫(cell mediated immunity，CMI)和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(delayed type hypersensitivity，DTH)是參與抗結(jié)核的兩種主要免疫反應(yīng)，患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，CD8+淋巴細(xì)胞、尤其是CD4+淋巴細(xì)胞減少使細(xì)胞免疫低下，可能與結(jié)核分枝桿菌感染的發(fā)生有關(guān)[2]。目前，免疫制劑越來越多地應(yīng)用于治療BCG-itis，不僅療效顯著而且能避免抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)。母牛分枝桿菌菌苗(微卡)是WHO惟一推薦的應(yīng)用于防治結(jié)核病的免疫制劑，在結(jié)核病的預(yù)防和免疫治療方面取得了較大的成就[3-4]。筆者整理了2012年1月至2015年7月期間于上海市公共衛(wèi)生臨床中心結(jié)核科住院的74例BCG-itis患兒的臨床資料，發(fā)現(xiàn)單用微卡治療BCG-itis的療效與用抗結(jié)核藥物治療的療效相當(dāng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

1.一般資料：2012年1月至2015年7月上海市公共衛(wèi)生臨床中心結(jié)核科門診收治BCG反應(yīng)性淋巴結(jié)炎患兒200例。其中，126例僅給予微卡治療，觀察數(shù)天至1個(gè)月淋巴結(jié)可自行縮??；74例為門診觀察1個(gè)月以上，淋巴結(jié)無明顯縮小或持續(xù)增大，予收住院治療的患兒。74例患兒中男性53例，女性21例，男∶女=2.52∶1，發(fā)病年齡為0.5～16個(gè)月，平均年齡為(4.88±2.95)個(gè)月，最小1個(gè)月，最大18個(gè)月。患兒發(fā)病最早時(shí)間在接種后0.5個(gè)月，最晚在16個(gè)月，其中1個(gè)月內(nèi)發(fā)病10例，1～個(gè)月發(fā)病37例，3～個(gè)月發(fā)病21例，6～個(gè)月內(nèi)發(fā)病5例，12個(gè)月以上發(fā)病1例(表1)，平均發(fā)病時(shí)間為(3.46±2.45)個(gè)月。

2.臨床表現(xiàn)：74例患兒接種卡介苗部位均為左上臂三角肌中部，共有66例患兒表現(xiàn)為左側(cè)腋下或左側(cè)頸部局部淋巴結(jié)腫大，8例患兒有全身2處及2處以上淋巴結(jié)腫大。30例患兒淋巴結(jié)腫大橫徑≤1 cm；41例在1～2 cm之間；4例≥2 cm；腫大局部表皮顏色正常、發(fā)紅或青紫。34例患兒淋巴結(jié)邊界較清，中等硬度，活動(dòng)度好；40例患兒淋巴結(jié)已形成膿腫，有波動(dòng)或破潰，多數(shù)與皮膚或皮下組織粘連。64例患兒生長發(fā)育良好，一般狀態(tài)好，無結(jié)核中毒癥狀，其余10例患兒均有發(fā)熱或咳嗽癥狀。

表1 74例患兒各年齡階段發(fā)病例數(shù)構(gòu)成比

3.輔助檢查：患兒入院后行血常規(guī)、血紅細(xì)胞沉降率、體液免疫、細(xì)胞免疫、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T.SPOT-TB)等抽血化驗(yàn)檢查，行淺表淋巴結(jié)B型超聲、胸部CT掃描等影像學(xué)檢查，行淋巴穿刺液結(jié)核分枝桿菌涂片、培養(yǎng)及菌種鑒定，并行病理檢查。高度懷疑免疫缺陷患兒至上海市兒童醫(yī)院進(jìn)一步行中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)試驗(yàn)、四唑氮藍(lán)試驗(yàn)、基因測(cè)序等免疫相關(guān)檢查。所有患兒彩色超聲檢查均有不同程度淋巴結(jié)腫大，33例出現(xiàn)液化；68例患者胸部X線攝影或CT掃描未見異常，6例胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)有滲出斑片影或結(jié)節(jié)影；6例患兒均行胃液抗酸桿菌涂片檢查，1例陰性考慮“肺部感染”，5例陽性確診為“肺結(jié)核”；60例患兒行PPD試驗(yàn)，結(jié)果均為陽性；74例患兒T.SPOT-TB檢查均陰性；所有患兒均行淋巴結(jié)穿刺術(shù)，40例膿腫形成患兒穿刺液抗酸桿菌涂片結(jié)果為“+～++++”，34例淋巴結(jié)硬結(jié)患兒用經(jīng)皮淋巴結(jié)穿刺針行淋巴結(jié)穿刺術(shù)，穿刺物病理診斷支持為結(jié)核感染。5例確診肺結(jié)核患兒行免疫檢查后證實(shí)均有先天性免疫缺陷病，其中2例為慢性肉芽腫病，1例為重癥聯(lián)合免疫缺陷病，1例為無丙種球蛋白血癥，1例為白細(xì)胞介素-12(IL-12)受體缺陷癥。

4．診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有BCG接種史，接種后有局部淋巴結(jié)病變。(2)無活動(dòng)性結(jié)核病患者接觸史。(3)PPD試驗(yàn)呈陽性，T.SPOT-TB檢查陰性。(4)分泌物涂片檢查可發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，培養(yǎng)可呈陽性，菌型鑒定為卡介菌。(5)淋巴結(jié)組織病理檢查為干酪樣壞死、肉芽組織形成[1]。

5.治療：5例先天性免疫缺陷病患兒均予異煙肼、利福平、乙胺丁醇(3種藥物劑量均為15 mg·kg-1·d-1，每日1次，口服)抗結(jié)核藥物治療+微卡。其余69例患兒，25例患兒家屬同意接受抗結(jié)核藥物治療(抗結(jié)核組)，給予異煙肼、利福平(2種藥物劑量均為15 mg·kg-1·d-1，每日1次，口服)抗結(jié)核藥物治療6個(gè)月；44例患兒家屬拒絕進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，單純予微卡治療(微卡組)，具體用法為11.25 μg微卡+1.0 ml滅菌注射用水稀釋搖勻后，進(jìn)行臀部肌內(nèi)深部注射，每2周1次，療程為6個(gè)月。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理：所有數(shù)據(jù)處理均采用SPSS 21. 0軟件包進(jìn)行處理，抗結(jié)核藥物治療患兒與微卡治療患兒的療效及不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.療效及不良反應(yīng)：抗結(jié)核藥物治療的25例患兒中有4例(16.0%)出現(xiàn)肝功能損傷，予加強(qiáng)保肝治療后肝功能均恢復(fù)正常，繼續(xù)抗結(jié)核藥物治療至療程結(jié)束，所有25例(100.0%)患兒淋巴結(jié)腫大均逐漸消退。微卡治療的44例患兒均未出現(xiàn)肝功能異常及其他不良反應(yīng)，有42例(95.5%)淋巴結(jié)腫大逐漸消退，有2例接受微卡治療的患兒淋巴結(jié)逐漸增大伴膿腫形成，行膿腫切開引流術(shù)，術(shù)后淋巴結(jié)逐漸變小至正常。其余5例先天性免疫缺陷病患兒中，因淋巴結(jié)變化不明顯或出現(xiàn)其他部位結(jié)核感染病灶，繼續(xù)進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療。本研究中44例微卡治療的患兒均取得了理想療效，與抗結(jié)核藥物治療組患兒的療效相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)，但引起肝功能損害的比例明顯低于抗結(jié)核組患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0. 05)(表3)。

表2 兩組患兒療效比較

注 兩組有效率比較，χ2=1.170，P>0.05

表3 兩組患兒治療后出現(xiàn)肝損傷的比較

注 兩組肝損傷發(fā)生率比較，χ2=7.473，P<0.05

2.預(yù)后：69例無免疫缺陷患兒均治愈，隨診6～12個(gè)月，無復(fù)發(fā)及全身結(jié)核分枝桿菌感染。5例免疫缺陷病患兒預(yù)后欠佳，其中2例慢性肉芽腫病患兒局部淋巴結(jié)縮小，但均出現(xiàn)其他部位淋巴結(jié)腫大，仍持續(xù)抗結(jié)核藥物治療中。1例重癥聯(lián)合免疫缺陷病患兒行干細(xì)胞移植，術(shù)后1個(gè)月一直有低熱，除服用抗排異藥外，繼續(xù)予抗結(jié)核藥物治療。其余2例患兒肺部出現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌播散?？紤]異煙肼、利福平、乙胺丁醇抗結(jié)核藥物治療的療效不佳，加用莫西沙星、利奈唑胺以加強(qiáng)抗結(jié)核療效，1例患兒治療6個(gè)月后因全身結(jié)核感染致使病情加重而死亡，1例患兒治療18個(gè)月后大小便、淋巴穿刺液中仍能找到結(jié)核分枝桿菌，且提示異煙肼、利福平耐藥，遂調(diào)整治療方案為乙胺丁醇、丙硫異煙胺、利奈唑胺、阿米卡星，目前仍在抗結(jié)核藥物治療之中。

討 論

BCG-itis是接種卡介苗后最常見的不良反應(yīng)，發(fā)病時(shí)間通常在接種后早期，有報(bào)道接種后淋巴結(jié)強(qiáng)反應(yīng)或化膿主要集中在1歲以內(nèi)[5]。本研究中患兒發(fā)病年齡小于6個(gè)月者共有68例，占91.8%；與文獻(xiàn)[5]報(bào)道發(fā)病高峰年齡相符。BCG-itis多為接種同側(cè)的腋下淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大，少許可累及頸部或右側(cè)淋巴結(jié)，本研究中共有66例患兒表現(xiàn)為左側(cè)腋下或左側(cè)頸部局部淋巴結(jié)腫大，8例患兒有全身2處及2處以上淋巴結(jié)腫大。對(duì)于淋巴結(jié)累及部位多或累及其他臟器者，應(yīng)高度懷疑播散性卡介菌病(BCG-osis)，本研究有8例患者在積極進(jìn)行中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)試驗(yàn)、四唑氮藍(lán)試驗(yàn)、基因測(cè)序等免疫相關(guān)檢查后，發(fā)現(xiàn)有5例患者均有先天性免疫缺陷病，這類患者由于有卡介菌的播散，抗結(jié)核藥物治療是必需的，通常采用異煙肼、利福平、乙胺丁醇，對(duì)于病情較重者可加用莫西沙星、利奈唑胺，而吡嗪酰胺對(duì)卡介菌天然耐藥，一般不選用；由于存在免疫力缺陷，微卡對(duì)于增加患者免疫功能也是很有幫助的。

事實(shí)上，收住院的BCG-itis患者為淋巴結(jié)腫大明顯、癥狀較重的，約2/3的癥狀較輕的患者在結(jié)核科門診僅予觀察或微卡治療，均能使腫大的淋巴結(jié)及時(shí)消退，療效顯著。新生兒接種卡介苗后出現(xiàn)局部淋巴結(jié)強(qiáng)反應(yīng)性，考慮與其免疫機(jī)制尚未完善有關(guān)。一般認(rèn)為，新生兒免疫力3個(gè)月后逐漸成熟[6]，發(fā)生淋巴結(jié)腫大的概率逐漸減少，本研究中3個(gè)月內(nèi)發(fā)生淋巴結(jié)腫大的患兒有47例，占63.5%；3個(gè)月后比例逐漸減少，與免疫力健全的時(shí)間點(diǎn)一致。既往觀點(diǎn)對(duì)于BCG-itis的治療多傾向需要抗結(jié)核藥物治療，近些年，隨著臨床醫(yī)師對(duì)于BCG-itis的認(rèn)識(shí)與經(jīng)驗(yàn)逐漸加多，越來越多的BCG-itis患者僅給予熱敷、手術(shù)切除或引流、免疫制劑等治療即可治愈[7-8]。相對(duì)于傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物治療及手術(shù)治療來說，免疫制劑較少引起藥物不良反應(yīng)、給患兒造成的創(chuàng)傷少。結(jié)核病的免疫是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，對(duì)結(jié)核病的發(fā)病和演變具有決定性意義，CD4+T淋巴細(xì)胞的平衡狀態(tài)與疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后密切相關(guān)[9]。因此，提高免疫力是治療結(jié)核病不可缺少的重要輔助措施之一。微卡是牛分枝桿菌經(jīng)高溫滅活純化凍干制成的特異性雙向免疫調(diào)節(jié)劑，母牛分枝桿菌屬快速生長非結(jié)核分枝桿菌，對(duì)人和動(dòng)物無致病性，其所含的高濃度Ⅰ型抗原是所有分枝桿菌的共同抗原，可以介導(dǎo)共同性保護(hù)性免疫[10]。而且微卡內(nèi)無Ⅱ型抗原性和Ⅳ型抗原性[11]，其不會(huì)發(fā)生對(duì)組織的損傷反應(yīng)，并能夠切斷結(jié)合病理過程中對(duì)組織的破壞性改變，為較好的免疫調(diào)節(jié)藥物。具體作用機(jī)制為微卡能促進(jìn)外周血T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，促使CD3、CD4值明顯增高，CD8明顯降低，改善細(xì)胞免疫功能。另外，微卡會(huì)啟動(dòng)人體的Th1細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)各種細(xì)胞因子(如IL-2、TNF-a等)分泌，并可以刺激活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過氧化氫及一氧化氮，進(jìn)而抑制結(jié)核分枝桿菌感染導(dǎo)致的過強(qiáng)的變態(tài)反應(yīng)，減輕變態(tài)反應(yīng)產(chǎn)生的病理損害，增加機(jī)體的抗病毒能力[12]。

局部淋巴結(jié)強(qiáng)反應(yīng)是接種BCG后常見的異常反應(yīng)之一，通常不會(huì)對(duì)嬰幼兒生長發(fā)育及健康狀況產(chǎn)生明顯有害影響，采用免疫制劑治療效果顯著，大多不需要進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療。但患者如出現(xiàn)全身多部位淋巴結(jié)腫大或其他臟器結(jié)核感染，需警惕播散性卡介菌病的可能，應(yīng)積極完善免疫相關(guān)檢查，排除免疫缺陷病的可能。

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(本文編輯：范永德)

Clinical analysis on efficacy of BCG reactive lymph node phlogistic with cow mycobacteria vaccine

XIALu，LUShui-hua，LIFeng.

ThetuberculosisdepartmentofShanghaipublichealthclinicalcenter，Shanghai201508,China

LUShui-hua，Email:tubercle@shaphc.org

Objective To evaluate the clinical efficacy of antituberculosis drugs and cow mycobacteria vaccine (M.vaccine) in the treatment of BCG reactive lymph node phlogistic (BCG-isis), given reference basis to treat this kind of disease. Methods Seventy four inpatients with BCG reactive lymph node phlogistic were enrolled in the Shanghai Public Health Clinical Center from Jan. 2012 to Jul. 2012. According to the treatment intention from family members of children’s, 25 cases taken with isoniazid and rifampicin (anti-tb treatment group), 44 cases treated withM.vaccine(M.vaccinegroup), and 5 cases with congenital immunodeficiency disease treated with isoniazid, rifampin, ethambutol TB plusM.vaccine. The efficacy and adverse reactions were compared between anti-tuberculosis treatment group and theM.vaccinetreatment group. Data analysis were applied with SPSS 21.0 software,P<0. 05 as significant difference with statistics. Results All patients were observed with enlarged lymph nodes fading (25/25,100%) in antituberculosis treatment group, 42 (42/44,95.5%) patients were observed the same reliving inM.vaccinegroup. There was no statistical difference between the two groups (χ2=1.170,P>0.05). However, there were 4 (4/25, 16.0%) patients with liver damage in antituberculosis treatment group and no one with liver injury inM.vaccinegroup. The incidence of liver damage was difference significantly between the two groups (χ2=7.473,P<0.05). Conclusion The treatment withM.vaccineonly for BCG reactive lymph node phlogistic has good efficacy, and without adverse reactions of live injury in children.

Antitubercular agents; Mycobacterium bovis; Mycobacterium scrofulaceum; Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.03.007

上海市公共衛(wèi)生臨床中心課題(2015-10)

201508 上海市公共衛(wèi)生臨床中心結(jié)核科

，盧水華，Email:tubercle@shaphc.org

2015-11-06)