毛澤偉， 饒高雄

(云南中醫(yī)學(xué)院 中藥學(xué)院，云南 昆明　650500)

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·研究簡(jiǎn)報(bào)·

CuI/TMEDA催化合成芳基葡萄糖碳苷化合物

毛澤偉， 饒高雄*

(云南中醫(yī)學(xué)院 中藥學(xué)院，云南 昆明650500)

摘要：以THF為溶劑，CuI/TMEDA為催化劑，四乙酰溴代葡萄糖與芳基溴化鎂經(jīng)取代反應(yīng)合成了芳基葡萄糖碳苷(2a～2c)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和(13)C NMR確證。在最佳反應(yīng)條件(THF為溶劑，10%CuI和10%TMEDA為催化劑，于0 ℃反應(yīng)至終點(diǎn))下，2a～2c的收率為58%～71%， α/β為1/6.5～1/7.1。

關(guān)鍵詞：CuI; 催化； 芳基碳苷； 合成

碳苷(C-Glycosides)是一類借助于碳-碳鍵將糖與非糖部分連接起來(lái)的糖類物質(zhì)。芳基糖碳苷是碳苷化合物中具有代表性的一類化合物，普遍具有多種生物活性，如細(xì)胞毒活性[1-2]、抗腫瘤活性[3-4]和抗感染活性[5]等，為化學(xué)工作者目前研究的熱點(diǎn)之一。有機(jī)金屬試劑與葡萄糖溴代物發(fā)生親核取代反應(yīng)是目前最常用的形成碳苷鍵方法[6-10]。該方法收率較高，但立體選擇性較差。

本文設(shè)計(jì)一種立體選擇性構(gòu)建芳基碳苷鍵的方法，通過(guò)加入催化劑促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行并提高反應(yīng)的立體選擇性，以期為該類化合物的合成提供新的參考。以四乙酰溴代葡萄糖與芳基溴化鎂(1a～1c)為原料，在CuI/TMEDA催化下經(jīng)取代反應(yīng)合成了芳基碳苷化合物(2a～2c， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。并考察了催化劑用量、反應(yīng)溫度和溶劑對(duì)反應(yīng)的影響。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Yanaco型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker AM-300 HMz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

四乙酰溴代葡萄糖，參考文獻(xiàn)[11]方法合成；THF，甲苯和乙醚經(jīng)干燥處理后使用；其余所用試劑均為分析純。

CompabcArPh4-MeC6H44-MeOC6H4Yieldof2586571α/β1/6.51/7.11/6.8

Scheme 1

1.2合成

(1) 2a～2c的合成(以2a為例)

在反應(yīng)瓶中加入CuI 38 mg和四甲基乙二胺(TMEDA) 23 mg，氮?dú)獗Ｗo(hù),攪拌下加入無(wú)水THF 10 mL和1.0 mol·L-1苯基溴化鎂(1a)的THF(3 mL)溶液，于0 ℃反應(yīng)30 min。緩慢滴加四乙酰溴代葡萄糖822 mg(2 mmol)的THF(5 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)5 h(TLC監(jiān)測(cè))。升至室溫，加入飽和氯化銨溶液10 mL，用乙酸乙酯(20 mL)萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，加入DCM 10 mL溶解，依次滴加三乙胺0.5 mL和乙酸酐0.2 mL，滴畢，于室溫反應(yīng)2 h。加入飽和NaHCO3溶液10 mL，反應(yīng)1 h。用DCM(2×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶2]純化得2a。

用類似的方法合成2b和2c。

1-苯基-2,3,4,6-四乙酰氧基-β-吡喃葡萄糖(2a)： 淡灰色固體，m.p.137～139 ℃；1H NMRδ： 7.31～7.07(m, 5H), 6.04(d,J=8.2 Hz, 1H), 5.59(t,J=9.5 Hz, 1H), 5.19(t,J=9.6 Hz, 1H), 4.88～4.81(m, 1H), 4.33～4.26(m, 2H), 4.16(d,J=10.5 Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.06(s, 3H), 2.02(s, 3H);13C NMRδ：170.39, 169.74, 169.56, 169.39, 137.46, 128.92, 118.32, 116.55, 79.39, 72.32, 70.92, 70.38, 70.16, 68.02, 61.11, 20.87, 20.39, 20.01。

1-(4-甲基苯基)-2,3,4,6-四乙酰氧基-β-吡喃葡萄糖(2b)： 淡黃色固體，m.p.145～147 ℃；1H NMRδ： 7.29(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.05(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.06(d,J=8.3 Hz, 1H), 5.61(t,J=9.4 Hz, 1H), 5.17～5.14(m, 1H), 4.88～4.81(dd,J=3.9 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.33～4.25(m, 2H), 4.17(d,J=10.4 Hz, 1H), 2.13(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.05(s, 6H);13C NMRδ： 170.18, 169.89, 169.48, 137.01, 129.06, 118.28, 115.72, 79.34, 72.20, 70.91, 70.28, 70.22, 67.87, 61.09, 30.21, 20.88, 20.42, 20.11。

1-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,6-四乙酰氧基-β-吡喃葡萄糖(2c)： 淡黃色固體，m.p.142～144 ℃;1H NMRδ： 7.33(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.12(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.05(d,J=8.2 Hz, 1H), 5.60(t,J=9.3 Hz, 1H), 5.18(t,J=9.5 Hz, 1H), 4.88～4.81(dd,J=3.9 Hz, 3.9 Hz, 1H), 4.34～4.25(m, 2H), 4.17(d,J=10.4 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.08(s, 6H), 2.03(s, 3H);13C NMRδ： 170.17, 169.57, 169.32, 169.17, 152.23, 138.85, 128.73, 115.27, 78.88, 72.03, 70.34, 70.16, 69.92, 68.10, 61.03, 53.16, 20.84, 20.61, 20.44, 20.19。

2結(jié)果與討論

2.1合成

在四乙酰溴代葡萄糖中，1-位H的耦合常數(shù)為3.9 Hz，溴為α-構(gòu)型；在目標(biāo)產(chǎn)物2中，1-位H的耦合常數(shù)為8.2～8.3 Hz，說(shuō)明1-位H的構(gòu)型發(fā)生了翻轉(zhuǎn)，因此芳基為β-構(gòu)型。

2.2反應(yīng)條件優(yōu)化

(1) 溶劑

1a 3 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察溶劑對(duì)2a收率的影響。結(jié)果表明：以甲苯，THF和乙醚為溶劑時(shí)，2a的收率分別為39%， 58%和51%。因此，最佳溶劑確定為THF。

(2) 催化劑和溶劑

THF為溶劑，其余反應(yīng)條件同2.2(1)，考察催化劑的用量對(duì)2a收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表 1催化劑用量對(duì)2a收率的影響*

Table 1Effect of the amount of catalyst on the yield of 2a

No.CuI/%TMEDA/%收率/%15532210105831020594202061

*THF為溶劑，其余反應(yīng)條件同2.2(1)。

由表1可見(jiàn)，催化劑用量為5%時(shí)，反應(yīng)收率低(No.1)；增加催化劑的用量對(duì)反應(yīng)收率有一定影響；增加TMEDA的用量，2a收率變化較小(No.2和No.3)。因此，最佳催化劑用量為10%。

(3) 溫度

CuI和TMEDA的用量均為10%，其余反應(yīng)條件同2.2(2)，考察溫度對(duì)2a收率和構(gòu)型的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。從表2可見(jiàn)，溫度對(duì)收率和產(chǎn)物的立體選擇性的影響均較大，于0 ℃反應(yīng)時(shí)，效果較好。升高溫度時(shí)，雖然收率有所提高，但選擇性較差；降低溫度時(shí)，雖然立體選擇性大幅提高，但收率明顯降低。因此最佳反應(yīng)溫度確定為0 ℃。

表 2　反應(yīng)溫度對(duì)2a的收率和構(gòu)型的影響*

*CuI和TMEDA用量均為10%，其余反應(yīng)條件同表1。

綜上所述，合成2a的較佳反應(yīng)條件為：以THF為溶劑，10%CuI和10%TMEDA為催化劑，于0 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)，收率58%。

2.3底物擴(kuò)展

在合成2a的最佳反應(yīng)條件，對(duì)底物進(jìn)行擴(kuò)展，考察了此反應(yīng)條件對(duì)不同芳基格氏試劑的反應(yīng)普適性，結(jié)果見(jiàn)Scheme 1。由Scheme 1可見(jiàn)，帶不同取代基的芳基溴化鎂試劑在該反應(yīng)條件下，收率及選擇性都相差不大，表明該方法具有良好的普適性。

3結(jié)論

本文發(fā)展了一種以CuI/TMEDA為催化劑，芳基溴化鎂與葡萄糖溴代物經(jīng)取代反應(yīng)，立體選擇性構(gòu)建芳基碳苷鍵的方法，并對(duì)其反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。該方法立體選擇性較高，操作簡(jiǎn)便，普適性好，可用于β-構(gòu)型碳苷化合物的立體選擇性合成。

參考文獻(xiàn)

[1]Hirobe C, Qiao Z S, Takeya K,etal. Cytotoxic flavonoids from vtex gnus-astus[J].Phytochemistry,1997,46(3):521-524.

[2]Kirschning A, Chen G W, Drager G,etal. Synthesesand biological evaluation of new glyco-modified augucyclin-antibiotics[J].Bioorganic & Chemistry,2000,8(9):2347-2354.

[3]Carte B K, Carr S, Brosse C D,etal. Aciculation,a novel flavone-C-glycoside with DNA binding activity fromchrysopogonaciculatis[J].Tetrahedron,1991,47:1815-1822.

[4]Chanlagain M R, Postema M H, Valeriote F,etal. Synthesis and anti-tum or activity ofβ-C-glycoside analogs of the immunostimulant KRN7000[J].Tetrahedron Lett,2004,45(41): 7791-7794.

[5]Furuta T, Kmiura T, Kondo S,etal. Concise total synthesis of flavonesC-glycoside having potent anti- inflammatory activity[J].Tetrahedron,2004,60:9375-9379.

[6]Dondoni A, Formaglio P, Marra A. Selectivity in the SmI2- induced eoxygenation of thiazolyketoses for formylC-glycoside synthesis and revised structure ofC-ribofuranosides [J].Tetrahedron,2001, 57:7719-7727.

[7]彭濤, 王林. 糖碳苷類化合物的合成方法研究進(jìn)展[J].合成化學(xué),2006,14(5):432-441.

[8]Caputo R, Festa P, Guaragna A,etal. A novel approach to the stereocontrolled synthesis ofC-vinyl-β-D-galactopyranosides[J].Carbohydrate Research,2003,338:1877-1880.

[9]Gong H G, Gagne M R. Diastereoselective Ni-catalyzed negishi cross-coupling:Approach to saturated, fully oxygenatedC-alkyl andC-aryl glycosides[J].J Am Chem Soc,2008,130:12177-12183.

[10]Nicolas L, Angibaud P, Stansfield I,etal. Diastereoselective metal-catalyzed synthesis ofC-aryl andC-vinyl glycosides[J].Angew Chem Int Ed,2012,51:11101-11104.

[11]Drillaud N, Banaszak-Léonard E, Pezron I,etal. Synthesis and evaluation of a photochromic surfactant for organic reactions in aqueous media[J].J Org Chem,2012,77:9553-9561.

Synthesis ofC-aryl Glycosides Catalyzed by CuI/TMEDA

MAO Ze-wei,RAO Gao-xiong*

(School of Traditional Chinese Medicine, Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650500, China)

Abstract：C-aryl glycosides(2a～2c) were stereoselectively synthesized by substitution reaction of 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide and aryl Grignard reagents, using THF as the solvent and CuI/TMEDA as the catalyst. The structures were confirmed by1H NMR and (13)C NMR. Under the optimized reaction conditions(THF as the solvent, 10%CuI and 10%TMEDA as the catalyst, and the reaction temperature was 0 ℃), the yields of 2a～2c were 58%～71% and α/β were 1/6.5～1/7.1.

Keywords：CuI; catalysis; C-aryl glycoside; synthesis

中圖分類號(hào)：O629.11; O614.121

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.03.15088

作者簡(jiǎn)介：毛澤偉(1981-)，男，漢族，湖北漢川人，博士，主要從事藥物合成研究。 E-mail: ydmason@163.com通信聯(lián)系人： 饒高雄，教授， E-mail： rao13987124569@qq.com

基金項(xiàng)目：云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2014FZ087)

收稿日期：2015-04-17;

修訂日期：2016-01-20