張建勛+任星+文師訪+徐達(dá)青+高秀先+汪進(jìn)丁

摘 要 目的：探討葉酸聯(lián)合VitB12對(duì)血管性認(rèn)知障礙患者血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平的影響及其意義。方法：選取我院神經(jīng)內(nèi)科血管性認(rèn)知障礙患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，各60例，對(duì)照組采用常規(guī)治療；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用葉酸聯(lián)合VitB12治療，采用熒光偏振免疫法檢測(cè)血漿Hcy水平，微粒子酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血漿葉酸、VitB12水平，比較兩組患者治療前后血漿Hcy、葉酸、VitB12水平，以及簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examine，MMSE），蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)分，神經(jīng)精神問(wèn)卷（neuropsychological index，NPI）與日常生活活動(dòng)能力量表（activities of daily living，ADL）評(píng)分。結(jié)果：治療前，兩組患者血漿Hcy、葉酸、VitB12水平，MMSE、MoCA、NPI、ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組血漿Hcy水平，NPI、ADL評(píng)分明顯低于對(duì)照組與治療前，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組血漿葉酸、VitB12水平，MMSE、MoCA評(píng)分明顯高于對(duì)照組與治療前，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。且在治療期間，未發(fā)生藥品不良反應(yīng)。結(jié)論：葉酸聯(lián)合VitB12治療有助于顯著降低血管性認(rèn)知障礙患者血漿Hcy水平，從而顯著改善認(rèn)知功能、精神行為癥狀與生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 葉酸 維生素B12 血管性認(rèn)知障礙 同型半胱氨酸

中圖分類號(hào)：R749.13； R749.053 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）05-0026-05

The effect of folic acid combined with VitB12 on plasma homocysteine （Hcy） level in the treatment of patients with vascular cognitive impairment*

ZHANG Jianxun， REN Xing， WEN Shifang， XV Daqing， GAO Xiuxian， WANG Jinding（Department of Neurology， The First Peoples Hospital of Jiujiang City， Jiangxi 332000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the effect of folic acid combined with vitamin B12 （VitB12） on the plasma homocysteine （Hcy） level in the treatment of patients with vascular cognitive impairment and its significance. Methods： One hundred and twenty patients with vascular cognitive impairment in our department were selected and randomly divided into an observation group and a control group with 60 cases each. The control group was treated with conventional therapy and the observation group was additionally treated with folic acid combined with VitB12 on the base of control group. Plasma Hcy level was detected by fluorescence polarization immunoassay and the levels of plasma folic acid and VitB12 were detected by microparticle enzyme linked immunoassay. The levels of plasma Hcy， folic acid and VitB12， mini-mental state examine （MMSE）， Montreal cognitive assessment （MoCA）， neuropsychological index （NPI） and scores of the activities of daily life （ADL） were compared between the two groups before and after treatment. Results： Comparison of the levels of plasma Hcy， folic acid and VitB12 and the scores of MoCA， NPI and ADL between the two groups showed no statistical significance before treatment（P>0.05）. Plasma Hcy levels as well as NPI and ADL scores were significantly lower in the observation group than control group and after treatment than before （P<0.05） while the levels of plasma folic acid and VitB12， and the scores of MMSE and MoCA were significantly higher in the observation group than control group （P<0.05）. Furthermore， the adverse drug reactions were not found during the treatment. Conclusion： The therapy of folic acid combined with VitB12 can significantly reduce the plasma Hcy level of the patients with vascular cognitive impairment and therefore can significantly improve cognitive function， mental behavior symptoms and life quality， and is worthy of clinical application.

KEY WORDS folic acid； vitamin B12； vascular cognitive impairment； homocysteine

血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指由于高脂血癥、糖尿病、高血壓、腦出血、腦梗死、慢性腦缺血與腦白質(zhì)疏松等腦血管危險(xiǎn)因素導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能障礙甚至癡呆的臨床綜合征[1]。血管性認(rèn)知障礙由于發(fā)生率較高且具有可干預(yù)性等臨床特征，成為了臨床研究的熱門(mén)領(lǐng)域[2]。血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高是VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)，葉酸與維生素B12（VitB12）可能參與Hcy的代謝過(guò)程，但目前尚缺乏葉酸聯(lián)合VitB12對(duì)血管性認(rèn)知障礙患者血漿Hcy水平的影響及其臨床意義的研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1月—2015年1月期間九江市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院部與門(mén)診部血管性認(rèn)知障礙患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組，觀察組：60例，其中男40例，女20例，年齡49～78歲，平均年齡（69.24±5.01）歲，非癡呆性血管認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment non dementia，VCIND）30例，血管性癡呆（vascular dementia，VD）30例，病程25～58個(gè)月，平均病程（40.50±3.59）個(gè)月，高中及其以下學(xué)歷54例，高中以上學(xué)歷6例；對(duì)照組：60例，其中男42例，女18例，年齡50～79歲，平均年齡（69.33±4.98）歲，VCIND 32例，VD 28例，病程26～59個(gè)月，平均病程（40.61±3.64）個(gè)月，高中及其以下學(xué)歷55例，高中以上學(xué)歷5例；兩組患者在性別、年齡、病程、疾病類型與文化程度等一般資料間的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]

1）VCIND：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examine，MMSE）評(píng)分正常，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)分<26分。

2）VD：MMSE評(píng)分異常，MoCA評(píng)分異常，并符合美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（diagnostic and statistical manual of mental disorders in the United States Ⅳ，DSM-Ⅳ）癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有高脂血癥、糖尿病、高血壓、腦出血、腦梗死、慢性腦缺血或腦白質(zhì)疏松等腦血管等VCI的危險(xiǎn)因素；②1年內(nèi)具有腦血管病的顱腦CT、MRI等影像學(xué)證據(jù)。③Hachinski 缺血量表（Hachinski ischemic scale，HIS）評(píng)分≥7分，國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institutes of health stroke scale，NIHSS）神經(jīng)功能缺損評(píng)分[4]<18分，具有視覺(jué)聽(tīng)覺(jué)分辨能力，積極配合神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)九江市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

具有腦血管病以外的腦部疾病史；具有神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、遺傳病與先天性疾病史；具有腦血管以外的因素導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙與假性癡呆；合并抑郁癥、精神分裂癥、意識(shí)功能障礙、重度神經(jīng)功能缺損；生活不能自理；嚴(yán)重心臟疾??；肝腎疾??；營(yíng)養(yǎng)不良；葉酸、VitB12缺乏、造血系統(tǒng)疾病與嚴(yán)重癡呆；不能配合治療及療效評(píng)估；漢密爾頓抑郁評(píng)定量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）≥12分；符合DSM-Ⅳ關(guān)于其他精神性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；具有藥物、酒精依賴或?yàn)E用史；近1個(gè)月前采用華法林、抗癲癇藥、激素、抗焦慮抑郁藥、巴比妥類、地西泮、麻醉性鎮(zhèn)痛劑、神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥、抗帕金森病藥、多巴胺類、葉酸或VitB12與中樞性β-受體阻滯劑；發(fā)病2個(gè)月內(nèi)新發(fā)腦血管疾病。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者采用常規(guī)抗凝、控制血糖與控制血壓等治療。觀察組患者在對(duì)照組患者的基礎(chǔ)上加用葉酸（生產(chǎn)企業(yè)：天津力生制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020215，規(guī)格：5 mg/片）5 mg， 3次/d口服，聯(lián)合VitB12（生產(chǎn)企業(yè)： 浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33020338，1 ml︰500 μg）500 μg， 2 次/d，肌注，共4周。

1.4 檢測(cè)方法

全部患者均于治療前、治療4周后檢測(cè)血漿Hcy、葉酸、VitB12水平。①Hcy：清晨采集空腹靜脈血5 ml，置于加有2%乙二胺四乙酸二鈉（ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）100 μl的試管中，4 ℃下3 000 r/min離心10 min，分離并采集血漿標(biāo)本，置于-70 ℃凍箱中保存，待測(cè)。采用熒光偏振免疫分析法，Abbott Axym system全自動(dòng)分析儀（美國(guó)雅培公司）檢測(cè)血漿Hcy水平，質(zhì)量監(jiān)控采用Hcy標(biāo)準(zhǔn)樣品（美國(guó)雅培公司）作為參照，檢驗(yàn)Hcy穩(wěn)定性，血漿Hcy正常參考值5～15 μmol/L。②葉酸、VitB12：采用微粒子酶聯(lián)免疫分析法（microparticle enzyme linked immunoassay，MELA）檢測(cè)血漿葉酸、VitB12水平。

1.5 觀察指標(biāo)

1）比較兩組患者治療前后血漿Hcy、葉酸、VitB12水平。

2）比較兩組患者治療前后MMSE、MoCA評(píng)分，MMSE、MoCA評(píng)分越高，認(rèn)知功能越好。

3）比較兩組患者治療前后NPI、ADL評(píng)分，采用神經(jīng)精神問(wèn)卷（neuropsychological index，NPI）[5]與日常生活活動(dòng)能力量表（activities of daily living，ADL）評(píng)分[6]，NPI評(píng)分越低，精神行為癥狀的嚴(yán)重程度越低；ADL評(píng)分越低，日常生活活動(dòng)能力越佳。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血漿Hcy、葉酸、VitB12水平的比較

治療前，兩組患者血漿Hcy、葉酸、VitB12水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組患者血漿Hcy水平明顯低于治療前，葉酸、VitB12水平明顯高于治療前，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組患者血漿Hcy水平明顯低于對(duì)照組，葉酸、VitB12水平明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表1）。

2.2 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分與MoCA評(píng)分的比較

治療前，兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分與MoCA評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組患者M(jìn)MSE評(píng)分與MoCA評(píng)分明顯高于治療前，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組患者M(jìn)MSE評(píng)分與MoCA評(píng)分明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表2）。

2.3 兩組患者NPI評(píng)分與ADL評(píng)分的比較

治療前，兩組患者NPI評(píng)分與ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組患者NPI評(píng)分與ADL評(píng)分明顯低于治療前，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組患者NPI評(píng)分與ADL評(píng)分明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表3）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

全部患者治療期間未發(fā)生藥品不良反應(yīng)。

3 討論

VCI病理機(jī)制主要為腦部微循環(huán)障礙與能量衰竭導(dǎo)致的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而形成腦細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致輕度認(rèn)知障礙甚至癡呆。隨著腦血管病發(fā)生率升高與老齡化現(xiàn)象的加劇，VCI發(fā)生率逐漸增高。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，采用積極的干預(yù)對(duì)策有助于延緩VCI患者的認(rèn)知功能衰減程度[7]。Hcy為含硫氨基酸，系蛋氨酸代謝的重要產(chǎn)物，是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要危險(xiǎn)因素，血漿Hcy水平與年齡、激素、營(yíng)養(yǎng)與遺傳等因素緊密相關(guān)。Hcy由機(jī)體甲硫氨酸甲基化反應(yīng)期間合成，一般情況下，空腹血漿Hcy的正常參考值為5～15 μmol/L，血漿Hcy水平每增加5 μmol/L，腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加59%[8]。因此，血漿Hcy水平與腦血管不良事件呈明顯正相關(guān)。同時(shí)，VCI與腦血管不良事件具有緊密的關(guān)系，血漿Hcy水平可能參與腦血管不良事件與VCI的發(fā)病過(guò)程。另外，相關(guān)研究證實(shí)，血漿Hcy增高是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，另外，葉酸與VitB12可輔助參與Hcy的代謝過(guò)程，最終形成蛋氨酸，一旦各種因素導(dǎo)致葉酸或VitB12缺乏，則可能導(dǎo)致機(jī)體Hcy蓄積，造成Hcy異常增加[10]。Hcy異常增加通過(guò)刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而參與血管重塑；Hcy通過(guò)干擾脂質(zhì)代謝，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度表達(dá)，并抑制抗凝物質(zhì)形成，氧化作用下合成Hcy硫內(nèi)酯，通過(guò)干擾精氨酸/一氧化氮合酶/一氧化氮等多種途徑導(dǎo)致細(xì)胞受損。此外，Hcy通過(guò)激活N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體，產(chǎn)生同型胱氨酸，從而發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞毒性，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元死亡[11]。Hcy通過(guò)上述作用，從而導(dǎo)致VCI患者神經(jīng)、記憶等功能受損，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙障礙。

本研究結(jié)果顯示，治療前，未實(shí)施葉酸聯(lián)合VitB12干預(yù)的兩組患者的血漿Hcy、葉酸、VitB12水平比較差異無(wú)顯著性，通過(guò)不同手段干預(yù)4周后，葉酸聯(lián)合VitB12干預(yù)患者血漿Hcy水平顯著下降，而血漿葉酸、VitB12水平顯著增高。葉酸聯(lián)合VitB12干預(yù)通過(guò)顯著增加血漿葉酸、VitB12水平，從而降低機(jī)體Hcy蓄積量，最終顯著改善認(rèn)知功能障礙程度。相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)，認(rèn)知功能障礙患者普遍存在血漿Hcy水平增加，其中葉酸、VitB12缺乏是導(dǎo)致血漿Hcy水平增加的重要原因[12]。葉酸、VitB12通過(guò)促進(jìn)Hcy代謝而顯著降低血漿Hcy水平。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，葉酸、VitB12干預(yù)后患者的MSE、MoCA評(píng)分明顯增高，揭示了葉酸、VitB12干預(yù)顯著改善VCI患者的認(rèn)知功能程度。葉酸、VitB12干預(yù)后患者的NPI、ADL評(píng)分明顯降低，揭示了葉酸、VitB12干預(yù)顯著改善精神行為癥狀的嚴(yán)重程度與日常生活活動(dòng)能力。葉酸、VitB12輔助下有助于有效降低血漿Hcy水平，而血漿Hcy水平的降低可能通過(guò)顯著降低神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用，顯著減少腦血管不良事件的危險(xiǎn)因素及其對(duì)認(rèn)知功能障礙程度的影響，從而改善VCI程度，認(rèn)知功能程度，精神行為癥狀的嚴(yán)重程度與生活質(zhì)量[13]。

綜上所述，葉酸聯(lián)合VitB12治療有助于顯著降低VCI患者血漿Hcy水平，從而顯著改善認(rèn)知功能、精神行為癥狀與生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

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