鄭茜+嚴(yán)偉民

摘 要 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附件-計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》是藥品生產(chǎn)企業(yè)所必需遵循的重要法規(guī)之一。對(duì)于法規(guī)生效之前已經(jīng)投入使用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，本文參考了歐盟、PIC/S及FDA對(duì)此類計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的要求，結(jié)合本人經(jīng)驗(yàn)提出了系統(tǒng)合規(guī)計(jì)劃的策略。

關(guān)鍵詞 法規(guī)生效前計(jì)算機(jī)化系統(tǒng) 設(shè)備清單 差距分析

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2016）05-0069-03

Compliance strategy for legacy computerized system used before the implementation of GMP Annex

ZHENG Xi1， YAN Weimin2

[1. Sinopharm Geptech（Shanghai） Engineering Co. Ltd.， Shanghai 200235， China；

2. School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China]

ABSTRACT 《Chinese GMP Annex-computerized system》 is one of the fundamental regulations which should be followed by the pharmaceutical industry. The strategy for the compliance of legacy computerized system， which has been used before the regulation becomes effective， is proposed by referring to the foreign customs including EU GMP， PIC/S and FDA and moreover combining our previous project knowledge.

KEY WORDS legacy computerized； system inventory； gap analysis

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附件-計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》于2015年12月1日生效執(zhí)行，法規(guī)對(duì)制藥企業(yè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)提出了全面的要求，包括人員，驗(yàn)證，系統(tǒng)等。為了符合法規(guī)要求，保證產(chǎn)品質(zhì)量，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)需保證完整性，準(zhǔn)確性，可獲得性及可追溯。目前許多企業(yè)面臨的問(wèn)題是在法規(guī)生效前就已經(jīng)投入使用的原有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)該如何合規(guī)，筆者參考?xì)W盟（EU）、FDA以及PIC/S的要求，結(jié)合本人經(jīng)驗(yàn)對(duì)GMP附錄生效前原有系統(tǒng)合規(guī)計(jì)劃提出了行動(dòng)策略。

1 關(guān)鍵概念

1.1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能[1]。

1.2 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)

一組計(jì)算機(jī)軟件及其配套硬件，其設(shè)計(jì)以滿足特定的一項(xiàng)功能或一組功能[2]。根據(jù)PIC/S 指南，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)如圖1。

1.3 法規(guī)生效前就已經(jīng)投入使用的原有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

系統(tǒng)已經(jīng)使用了一段相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。在系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)及調(diào)試階段，因?yàn)榉N種原因，缺失了一部分文件和記錄來(lái)表明系統(tǒng)充分符合現(xiàn)行GMP要求。而且，由于使用的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，系統(tǒng)可能沒(méi)有正式的驗(yàn)證記錄[3]。

2 國(guó)外規(guī)范介紹

2.1 FDA

1997年，美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)21章 第11款（以下簡(jiǎn)稱part 11）關(guān)于電子記錄、電子簽名正式頒布并生效[4]。為了讓企業(yè)能理解并順利執(zhí)行part 11， FDA從1997年開(kāi)始發(fā)布了一系列的合規(guī)性指導(dǎo)文件草案，對(duì)其進(jìn)行解釋說(shuō)明。經(jīng)實(shí)踐后在2003年正式頒布了行業(yè)指導(dǎo)文件：Part 11 關(guān)于電子記錄、電子簽名的范圍和應(yīng)用[5]。

FDA對(duì)在part 11生效前就已經(jīng)投入使用的系統(tǒng)提出數(shù)據(jù)分類，指出經(jīng)過(guò)評(píng)估后完全替代紙質(zhì)記錄的電子記錄才符合part 11，并指出了合規(guī)的幾個(gè)要素：

1）計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證需基于系統(tǒng)影響性，并評(píng)估電子簽名和電子記錄的準(zhǔn)確性，可靠性，可獲取性及真實(shí)性。

2）定義審計(jì)跟蹤是1份帶有時(shí)間印章，計(jì)算機(jī)自動(dòng)生成的文件，此文件能記錄數(shù)據(jù)的創(chuàng)建，修改或刪除。

3）法規(guī)生效前系統(tǒng)如能證明有效地保證記錄的有效性和完整性，可以不采用part 11。

2.2 EU

2011年，EU GMP頒布實(shí)施了Annex 11 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，在隨后官網(wǎng)中發(fā)布的問(wèn)題與回復(fù)中，針對(duì)如何實(shí)施法規(guī)生效前就已經(jīng)投入使用的系統(tǒng)再驗(yàn)證，官方給出的回復(fù)是在需求文件和差距分析中決定該系統(tǒng)再驗(yàn)證的項(xiàng)目和要求。

同時(shí)，歐洲合規(guī)研究院（European compliance academy，ECA）也提出對(duì)于沒(méi)有審計(jì)跟蹤功能的系統(tǒng)，在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，如果數(shù)據(jù)被修改的可能性很低，則可以接受以日志的形式代替審計(jì)跟蹤[6]。

2.3 PIC/S

2007年，PIC/S頒布生效了“GxP”環(huán)境下計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)良好實(shí)踐指南，對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行了明確定義，并對(duì)軟件分類評(píng)估給出了詳細(xì)指導(dǎo)[2]。

3 我國(guó)法規(guī)生效前就已經(jīng)投入使用的原有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)合規(guī)策略

國(guó)外的做法為我們提供了借鑒，但因?yàn)榉ㄒ?guī)的不同，我國(guó)的法規(guī)生效前就已經(jīng)投入使用的原有系統(tǒng)合規(guī)不能全盤(pán)照搬國(guó)外的做法，必須針對(duì)我國(guó)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附件-計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》進(jìn)行，筆者總結(jié)了自己的經(jīng)驗(yàn)提出以下合規(guī)步驟。

3.1 系統(tǒng)分類

系統(tǒng)分類包括：系統(tǒng)識(shí)別，系統(tǒng)影響性分類，電子簽名、電子記錄分類，數(shù)據(jù)分類，軟件分類，計(jì)算機(jī)化性能分類及控制需求分類。系統(tǒng)分類的目的是得出系統(tǒng)的控制需求。

3.2 系統(tǒng)功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

根據(jù)用戶需求及功能規(guī)范文件中對(duì)系統(tǒng)的功能及操作流程的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行推測(cè)，風(fēng)險(xiǎn)推測(cè)基于潛在的失效模式，并識(shí)別GxP 相關(guān)的結(jié)果。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)關(guān)鍵

的功能[7]。

3.3 差距分析

差距分析的目的是將系統(tǒng)現(xiàn)有的性能與功能通過(guò)與檢查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，找到差距。

法規(guī)生效前原有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的檢查標(biāo)準(zhǔn)可分為2大類：控制需求及關(guān)鍵功能?？刂菩枨蠓譃樾?zhǔn)，系統(tǒng)安全，數(shù)據(jù)備份及檢查，審計(jì)跟蹤，關(guān)鍵功能。其中系統(tǒng)安全又分為物理與環(huán)境安全、網(wǎng)絡(luò)安全、操作系統(tǒng)安全、應(yīng)用程序安全、數(shù)據(jù)保護(hù)、程序控制及控制策略。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的關(guān)鍵功能是通過(guò)保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的一系列有計(jì)劃的控制來(lái)實(shí)現(xiàn)的。如滅菌柜需保證在適當(dāng)模式下，得到相應(yīng)無(wú)菌期望的產(chǎn)品。樓宇控制系統(tǒng)，需具備通過(guò)控制空調(diào)系統(tǒng)，以達(dá)到溫濕度控制的目的。這部分功能因?yàn)榕c工藝直接相關(guān)，必須通過(guò)功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以識(shí)別其關(guān)鍵部件及關(guān)鍵工藝參數(shù)（包括操作流程及外圍環(huán)境）。

3.4 整改措施

根據(jù)差距分析識(shí)別出的系統(tǒng)合規(guī)過(guò)程中急需解決的問(wèn)題，進(jìn)行逐項(xiàng)整改。整改行動(dòng)分為以下程序：建立整改小組，制定整改計(jì)劃及方案，整改實(shí)施，整改方案批準(zhǔn)，整改報(bào)告及其審批。

4 結(jié)語(yǔ)

法規(guī)生效前的原有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)因?yàn)榉N種原因，可能缺失了一部分文件和記錄來(lái)表明系統(tǒng)充分符合現(xiàn)行GMP要求。但所有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)對(duì)于數(shù)據(jù)的完整性和安全性的要求都是一致的，所以對(duì)于法規(guī)生效前系統(tǒng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估得出控制需求，然后通過(guò)差距分析，制定整改措施，并對(duì)整改情況進(jìn)行審核，是法規(guī)生效前系統(tǒng)合規(guī)操作的核心步驟。

參考文獻(xiàn)

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[4] Food and drug administration department of health and human services. 21 CRF PARTS 11 electronic record； electronic signature [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.ecfr.gov/cgibin/text-idx？SID=3ee286332416f26a91d9e6d786a604ab&mc=true&tpl=/ecfrbrowse/Title21/21tab_02.tpl.

[5] U.S. food and drug administration. Guidance for Industry Part 11，electronic record； electronic signature-scope and application [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.fda.gov/ regulatoryinformation/guidances/ucm125067.htm.

[6] European compliance academy. GMP advisor- the GMP question &answers guide version 01 april 2014[EB/OL] .[2015-12-15]. http：//www.gmp-compliance.org/eca_gmpguide.html.

[7] International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. Q9 quality risk management [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.ich.org/home.html.