周江華，楊　穎，董碧蓉

(1.成都醫(yī)學(xué)院，四川 成都　610081；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都　610041)

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如何基于證據(jù)對(duì)老年女性進(jìn)行乳腺癌篩查

周江華1，楊穎1，董碧蓉2

(1.成都醫(yī)學(xué)院，四川 成都610081；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都610041)

[摘要]乳腺癌是老年女性最常見的腫瘤之一，乳腺癌的二級(jí)預(yù)防得到廣泛關(guān)注。目前老年乳腺癌的篩查工具包括鉬靶、乳腺觸診、B超和MRI，但都存在影響其篩查效果的不良因素。本文檢索了相關(guān)老年乳腺癌篩查證據(jù)，顯示老年乳腺癌的篩查應(yīng)考慮患者的健康狀況、預(yù)期壽命和患者偏好，權(quán)衡篩查利弊，進(jìn)行個(gè)體化選擇。

[關(guān)鍵詞]老年人；乳腺癌；篩查

乳腺癌是女性最常見的腫瘤之一。2010年，全世界約有164.3萬(wàn)乳腺癌新發(fā)病例。在美國(guó)，女性乳腺癌新發(fā)病例中，65歲以上者達(dá)50%，75歲以上者占25%[1]。我國(guó)乳腺癌居?jì)D女惡性腫瘤的第1位，死亡率居?jì)D女全部惡性腫瘤的第6位，其中65歲以上的女性患者占乳腺癌總?cè)藬?shù)的16.6%，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)27%[2]。雖然乳腺癌是導(dǎo)致老年女性患者出現(xiàn)并發(fā)癥和死亡的重要事件，但很少有大型研究納入了65歲以上的女性，且缺乏老年人乳腺癌有效管理的充足證據(jù)。本文結(jié)合老年人的特點(diǎn)，全面檢索了全球相關(guān)研究，以期真實(shí)反映老年女性患者篩查的相關(guān)證據(jù)。

1老年乳腺癌的患病特征

與年輕女性相比，乳腺癌在老年女性中常以惰性形式表現(xiàn)，具有良好的生物學(xué)特征，雌激素受體含量從30～34歲的60%上升到80～84歲的85%。HER2基因陽(yáng)性從40歲以下人群的22%降低到70歲以上人群的10%。腫瘤大小和淋巴結(jié)受累隨年齡而增加。老年人常存在的治療不充分和社會(huì)經(jīng)濟(jì)差異等因素，影響了乳腺癌患者的死亡率和生存率。在北美，65歲以上老年人乳腺癌的發(fā)病率432.7/10萬(wàn)人，歐洲西部和北部乳腺癌的發(fā)病率達(dá)295/10萬(wàn)人，乳腺癌的死亡率分別是121.1/10萬(wàn)、135/10萬(wàn)[3]。在我國(guó)65歲老年女性乳腺癌的死亡率明顯升高，且與40～70歲女性相比，70歲以上老年女性乳腺癌的5年或者10年生存率要低[4]。目前臨床研究顯示，在所有腫瘤中，乳腺癌是最可能做到早發(fā)現(xiàn)、早治療的惡性腫瘤。

2乳腺癌常用篩查方法

乳腺癌常用的篩查方法有乳腺自我檢查、臨床乳腺檢查、X線鉬靶照相、B型超聲波檢查及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。

2.1每月乳腺自我檢查法每位女性在月經(jīng)結(jié)束后第5～10天做自我檢查。方法是對(duì)著鏡子觀察兩側(cè)乳房，看大小形態(tài)是否對(duì)稱，輪廓是否有所改變，乳房表面有無(wú)細(xì)微變化，還可手涂肥皂，用中指和食指的指腹以敲擊方式順時(shí)針觸摸乳房，以及腋窩與鎖骨窩，檢查兩側(cè)乳房里有無(wú)結(jié)節(jié)、增厚及其他異常改變。

2.2臨床乳腺檢查通過(guò)有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生，以觸摸的方式全面檢查乳房、腋窩及鎖骨上下區(qū)有無(wú)結(jié)節(jié)、增厚、皮膚異常、乳頭內(nèi)陷、乳頭溢液等現(xiàn)象。

2.3B型超聲波檢查尤其對(duì)中國(guó)婦女是有效的手段，因?yàn)橹袊?guó)婦女乳腺中脂肪組織較少，進(jìn)行超聲檢查是一種優(yōu)勢(shì)，可以通過(guò)觀察乳腺腺管走行的變化以及血管血流供應(yīng)變化間接地判斷乳腺可能存在的異?，F(xiàn)象。惡性腫瘤的超聲圖像特征多為低回聲光團(tuán)，形態(tài)不規(guī)整，邊界呈鋸齒狀或蟹足狀，界線不清，內(nèi)部不均，可有強(qiáng)回聲光斑，伴聲影，腫塊后方可有衰減及側(cè)方聲影，腫瘤較大時(shí)內(nèi)部可有液性暗區(qū)，惡性腫瘤活動(dòng)度差或不活動(dòng)。

2.4X線鉬靶照相是被國(guó)際公認(rèn)的早期診斷乳腺癌比較好的手段,初步判斷乳腺癌最準(zhǔn)確的方法，可以得到清晰的圖像，檢查出一些手摸不出來(lái)的細(xì)小腫瘤。惡性鈣化是乳腺癌重要征象，閱片時(shí)必須用放大鏡在專用觀片燈下仔細(xì)搜索全乳。惡性鈣化常在腫塊內(nèi)部、外部或腫塊內(nèi)外兼有，僅見惡性鈣化即可確診為乳腺癌。

2.5乳腺磁共振成像檢查無(wú)損傷且敏感性甚高，但該方法檢查價(jià)格較高，缺乏規(guī)范化的操作技術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)外醫(yī)院通常不用。MRI的臨床適應(yīng)證是：(1)乳腺平片和B超均不能診斷的乳腺病變,尤其是腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而找不到原發(fā)病灶時(shí)。(2)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有診斷技術(shù)常常漏診的多中心病灶和多灶性病變。(3)精確確定腫瘤的大小、數(shù)目、邊緣,幫助乳腺癌分期及手術(shù)方案的選擇。(4)保留乳房乳癌切除術(shù)后的療效監(jiān)測(cè)。(5)乳房假體植入術(shù)后乳房的評(píng)價(jià)。(6)MRI引導(dǎo)下的穿刺活檢和介入治療。MRI的優(yōu)點(diǎn)是成像比其他影像檢查能更清楚地顯示組織細(xì)胞的損傷范圍,對(duì)腫瘤的邊緣和治療范圍的確定比其他檢查手段更為準(zhǔn)確。但MRI費(fèi)用較高,受設(shè)備條件限制較多。

2.6乳頭溢液檢查采用細(xì)針穿刺細(xì)胞進(jìn)行檢查，方法簡(jiǎn)單，可檢查率很低。

上述6種方法中，國(guó)內(nèi)外專家都一致認(rèn)為，乳腺X線檢查是發(fā)現(xiàn)和檢測(cè)女性早期乳腺癌最有效、最靈敏的方法。然而，隨著研究證據(jù)的累積增多，對(duì)上述篩查方法的爭(zhēng)議也在增加。

每一種篩查方法都有其利與弊。2014年加拿大一項(xiàng)隨訪25年的研究結(jié)果顯示，在40～49歲、50～59歲女性進(jìn)行每年一次鉬靶篩查，并不能降低乳腺癌的死亡率[6]。乳腺觸診具有54%的敏感性，特異性達(dá)94%，與鉬靶聯(lián)合篩查敏感性高于單獨(dú)使用乳腺觸診篩查，但假陽(yáng)性率也高(12.5% vs. 7.4%)[7]。觸診的準(zhǔn)確性還受到體檢的持續(xù)時(shí)間、經(jīng)驗(yàn)和觸診手法等相關(guān)因素影響。B超能夠發(fā)現(xiàn)15%的鉬靶陰性腫瘤，常作為鉬靶篩查的補(bǔ)充，其操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，是乳腺癌早期篩查的重要方式，但敏感性高，特異性差。MRI的敏感性80%～95%，但假陽(yáng)性率達(dá)20%～80%，常用于鉬靶、觸診、B超無(wú)法定性的病變，尤其是多病灶或者致密型乳腺患者效果佳。爭(zhēng)議不斷產(chǎn)生，我們到底該相信誰(shuí)？作為臨床醫(yī)生，還是應(yīng)該以研究證據(jù)為準(zhǔn)則。

3對(duì)乳腺癌鉬靶篩查的爭(zhēng)議

瑞士醫(yī)學(xué)委員會(huì)近期回顧了乳腺癌篩查的相關(guān)證據(jù)，并向瑞士政府提出建議。委員會(huì)指出，近期關(guān)于鉬靶篩查的討論主要基于過(guò)時(shí)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，沒有證據(jù)證明鉬靶篩查利大于弊。建議在瑞士不再進(jìn)行新的鉬靶篩查項(xiàng)目，目前正在進(jìn)行的項(xiàng)目也應(yīng)逐漸淘汰。

英國(guó)鉬靶檢查專家組根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10 000名受檢者在以后20年內(nèi)接受檢查的50歲女性中，有43位因此而免于乳腺癌死亡，其余9 957位無(wú)生存獲益。約129位女性會(huì)因過(guò)度診斷而接受不必要的治療，過(guò)度診斷和免于癌癥死亡的人數(shù)比例為3∶1。

加拿大國(guó)家乳腺癌篩查研究隨訪25年的結(jié)果顯示，過(guò)時(shí)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)現(xiàn)代篩查策略的影響具有不確定性。該研究發(fā)現(xiàn)鉬靶篩查未產(chǎn)生獲益，可能部分是由于參與者接受了更為有效的治療。

挪威的隊(duì)列研究認(rèn)為，目前越來(lái)越多的觀察性研究證據(jù)可能會(huì)為評(píng)估鉬靶篩查的利弊提供重要信息。挪威國(guó)家乳腺癌篩查實(shí)施進(jìn)行了20多年的隨訪，發(fā)現(xiàn)每篩查10 000人，大約能避免27例乳腺癌相關(guān)死亡。該研究顯示，鉬靶篩查獲益十分輕微，盡管獲益有限，但篩查的不利確實(shí)是存在，包括過(guò)度診斷、心理應(yīng)激和高昂的醫(yī)療費(fèi)用。

自乳腺癌篩查的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)開展以來(lái)，乳腺癌相關(guān)因素變化很大，包括乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素(如絕經(jīng)后期激素治療和肥胖率增高)和診斷時(shí)間(如鉬靶技術(shù)的改善和對(duì)乳腺癌關(guān)注的提高)，對(duì)于評(píng)估現(xiàn)代鉬靶檢查的利弊，過(guò)時(shí)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已不再適用，反而觀察性研究可以較好地跟隨時(shí)間變化，或應(yīng)進(jìn)行新的試驗(yàn)，但這些試驗(yàn)可能幾十年后才能得到結(jié)果，而所得結(jié)果可能也因這幾十年中風(fēng)險(xiǎn)因素的變化，治療和檢查技術(shù)的進(jìn)步而再次過(guò)時(shí)。因此，未來(lái)的研究能夠考慮到風(fēng)險(xiǎn)因素、檢查技術(shù)和治療水平隨時(shí)間的變化，評(píng)估大型篩查項(xiàng)目的觀察性研究也應(yīng)有創(chuàng)造性的研究方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4乳腺癌篩查的相關(guān)證據(jù)

4.1老年鉬靶篩查證據(jù)2013年一項(xiàng)50～74歲女性隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析顯示，乳腺癌的死亡率下降15%～25%[8]。目前，尚缺乏74歲以上老年人鉬靶篩查的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[9]。Mandelblatt等[10]的一項(xiàng)模型研究顯示，50～79歲人群繼續(xù)篩查與69歲停止篩查相比，乳腺癌死亡人數(shù)減少了1～4名，但每?jī)赡旰Y查一次和每年篩查一次，分別增加了240例、390例假陽(yáng)性和16例、27例不必要的針刺細(xì)胞學(xué)檢查。Mcpherson等[11]對(duì)5 186名65歲以上乳腺癌老年女性的回顧性研究顯示，75～79歲和80～84歲無(wú)合并癥的女性死亡率下降(RR=0.36，95%CI 0.26～0.49；RR=0.66，95%CI 0.52～0.83)；75～79歲和80～84歲有2種或2種以上合并疾病的女性與對(duì)照組的死亡率相比，相對(duì)危險(xiǎn)降低率RR=0.53(95%CI 0.2～1.36)、0.64(95%CI 0.03～1.87)。另有Meta分析顯示，在60～69歲的老年女性中，使用鉬靶篩查與對(duì)照組比較，死亡率的RR是0.68(95%CI 0.54～0.87)[5]。當(dāng)前，大多數(shù)指南推薦使用鉬靶進(jìn)行篩查，70歲以上的女性應(yīng)考慮患者的健康狀況、預(yù)期壽命和患者偏好，權(quán)衡篩查利弊，進(jìn)行個(gè)體化選擇，詳見表1。

4.2乳腺自檢與臨床乳腺檢查2009年美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組指南認(rèn)為，目前沒有充足證據(jù)推薦或反對(duì)使用乳腺觸診進(jìn)行篩查[5]，乳腺觸診可能發(fā)現(xiàn)部分鉬靶遺漏的乳腺癌。印度一項(xiàng)研究顯示，乳腺觸診篩查與鉬靶效果相似[17]。目前無(wú)充分證據(jù)說(shuō)明在40歲以上的女性使用臨床乳腺檢查，因此，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組、美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織均不推薦乳腺自查和乳腺臨床檢查，因?yàn)槿橄僮圆椴]有降低乳腺癌的病死率，反而增加了活檢數(shù)量。新加坡衛(wèi)生部提出，針對(duì)一般風(fēng)險(xiǎn)的50～69歲無(wú)癥狀女性，不推薦臨床乳腺檢查。有研究者認(rèn)為，我國(guó)晚期乳腺癌和易被忽視的乳腺癌發(fā)生頻率高于高收入國(guó)家，乳腺觸診可能是一種重要的篩查方式[18]。但是，我國(guó)一項(xiàng)266 064人的研究顯示，乳腺自檢尚不能降低乳腺癌死亡率，而發(fā)現(xiàn)更多的是良性乳腺病變[19]。當(dāng)前大部分指南不推薦進(jìn)行乳腺自檢。女性可以根據(jù)自己的意愿進(jìn)行乳腺自我檢測(cè)。

表1　中老年人鉬靶篩查乳腺癌的指南及推薦意見

4.3超聲證據(jù)有研究顯示，B超篩查乳腺癌其敏感性和特異性(75.3%，96.8%)與鉬靶照相(77.6%，98.8%)相近。盡管超聲是一種常用的輔助鉬靶篩查工具，但目前沒有超聲聯(lián)合鉬靶與單用鉬靶的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的效果評(píng)價(jià)[20]。Berg等[21]的一項(xiàng)回顧性研究顯示，相比單用鉬靶篩查，鉬靶聯(lián)合超聲可額外診斷4.3例/1 000人乳腺癌患者，但假陽(yáng)性率增加。而鉬靶照相對(duì)于年輕女性、致密乳房則敏感性下降。有認(rèn)為，我國(guó)乳腺癌發(fā)病高峰為40～49歲，比西方國(guó)家早10年左右，且亞洲女性乳腺較致密，因此更強(qiáng)調(diào)B超篩查的地位。

4.4MRIMRI與鉬靶類似,敏感性高，但特異性差。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)建議對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)女性，可以考慮采用MRI進(jìn)行檢查。MRI不推薦用于一般風(fēng)險(xiǎn)女性。

4.5基因突變的檢測(cè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，通過(guò)若干工具篩查出有乳腺癌家族史，且可能與BRCA基因突變相關(guān)的高危者，應(yīng)進(jìn)行BRCA1、BRCA2基因突變檢測(cè)，有基因突變者提前進(jìn)行乳腺切除，與不做手術(shù)相比，發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可降低85%～100%，乳腺癌死亡率可降低81%～100%。因此，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組推薦那些可能有與BRCA基因突變相關(guān)的乳腺癌家族史的女性，進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)(B級(jí)推薦)。

5老年乳腺癌鉬靶篩查方法是雙刃劍嗎

老年乳腺癌篩查常受到假陽(yáng)性和過(guò)度診斷的影響。一項(xiàng)23 000名65歲以上女性一次鉬靶篩查的研究結(jié)果顯示，8%存在需要進(jìn)一步診斷的異常結(jié)果，然而該人群中92%的65～69歲和86%的70歲以上女性沒有乳腺癌[22]。75歲以上女性2年一次鉬靶篩查，10年累積陽(yáng)性率為14%～27%，每年篩查一次，累計(jì)假陽(yáng)性率將增加1倍[23]。過(guò)度診斷必將導(dǎo)致過(guò)度醫(yī)療及心理不良影響。過(guò)度診斷發(fā)生率因定義、研究設(shè)計(jì)、測(cè)量和評(píng)估的方法不同而變化，鉬靶篩查的過(guò)度診斷發(fā)生率為0～54%[24]。隨著年齡增長(zhǎng)，預(yù)期壽命降低，慢性生長(zhǎng)的癌癥比例增加，過(guò)度診斷發(fā)生率更高[24]。

6篩查推薦

6.150～74歲美國(guó)放射學(xué)會(huì)、澳大利亞皇家全科醫(yī)師學(xué)院均推薦在50～69歲的女性中用鉬靶攝影每2年一次進(jìn)行乳腺篩查，而美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組推薦在50～74歲的女性中用鉬靶攝影每2年一次進(jìn)行乳腺篩查。

6.275歲以上對(duì)于75歲以上老年女性是否行乳腺癌鉬靶篩查需要結(jié)合患者的價(jià)值觀、預(yù)期壽命、存在的疾病以及臨床的決策。小樣本研究(n=2 011)表明，對(duì)于80歲以上的老年女性篩查乳腺癌與不篩查相比，在乳腺癌的發(fā)生率、分期、死亡率上無(wú)明顯差異，篩查人群中假陽(yáng)性率達(dá)11%。因此，推薦對(duì)老年女性進(jìn)行乳腺癌篩查，但應(yīng)綜合考慮篩查對(duì)象的預(yù)期壽命、功能狀態(tài)及個(gè)人意愿等。

6.3MRI美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、美國(guó)國(guó)家健康和臨床研究所推薦在以下高危人群中每年使用MRI篩查：BRCA突變攜帶者，一級(jí)親屬是BRCA突變攜帶者，使用家族史的風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測(cè)將近20%～25%的乳腺癌生命周期風(fēng)險(xiǎn)的女性，在10～30歲期間接受過(guò)放療的女性，TP53的攜帶者。

7結(jié)論

隨著治療水平的進(jìn)步，乳腺癌的死亡率極大降低，混淆了乳腺癌篩查的效果。最新一項(xiàng)在40～59歲女性的研究發(fā)現(xiàn)鉬靶篩查并不能降低乳腺癌死亡率，篩查降低乳腺癌死亡率的真實(shí)性仍需進(jìn)一步探究。乳腺癌是老年女性常見的腫瘤，老年綜合評(píng)估可有助于改善其功能和對(duì)治療進(jìn)行決策，目前缺乏充足證據(jù)推薦在乳腺癌的早期管理中應(yīng)用老年綜合評(píng)估。此外，老年人常合并多種疾病，篩查方式的假陽(yáng)性率和過(guò)度診斷會(huì)影響乳腺癌篩查效果。老年人的有效篩查應(yīng)考慮患者的健康狀況、預(yù)期壽命和個(gè)人偏好，權(quán)衡篩查利弊，進(jìn)行個(gè)體化選擇。

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(收稿日期：2015-09-28)

[中圖分類號(hào)]R592

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.02.025

通信作者：董碧蓉，birongdong@163.com

優(yōu)先數(shù)字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160311.2143.036.html