官繼超壽張飛　謝海英龔淑文(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎病中心，浙江　杭州　30003)

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替米沙坦對(duì)非糖尿病腹膜透析患者胰島素抵抗及殘余腎功能的影響

官繼超1壽張飛謝海英1龔淑文1(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎病中心，浙江杭州310003)

〔摘要〕目的探討替米沙坦對(duì)非糖尿病腹膜透析患者胰島素抵抗的影響，并觀察其能否延緩殘余腎功能( RRF)的丟失。方法入選病情穩(wěn)定的持續(xù)不臥床非糖尿病腹膜透析患者60例，隨機(jī)分為替米沙坦組和對(duì)照組各30例。其中替米沙坦組給予替米沙坦片80 mg/d，觀察時(shí)間1年，定期檢測(cè)兩組空腹血糖( FPG)、空腹胰島素( FINS)、血紅蛋白( Hb)、總Kt/V、總肌酐清除率( Ccr)、甲狀旁腺素( iPTH)、超敏C反應(yīng)蛋白( hs－CRP)，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)( HOMA－IR)及RRF。結(jié)果研究結(jié)束時(shí)，對(duì)照組HOMA－IR較研究前有所下降，但無(wú)顯著性差異( P＞0．05)，替米沙坦組HOMA－IR較對(duì)照組顯著下降( 3．24±1．41 vs 4．37±1．93，P＜0．05)，兩組患者RRF均顯著下降，但替米沙坦組較對(duì)照組RRF下降延緩〔( 3．25± 1．31 vs 2．35±1．20) ml/min，P＜0．05〕。結(jié)論替米沙坦能改善非糖尿病腹膜透析患者胰島素抵抗，并延緩殘余腎功能的丟失。

〔關(guān)鍵詞〕腹膜透析;胰島素抵抗;殘余腎功能;替米沙坦

1紹興市人民醫(yī)院腎內(nèi)科

第一作者:官繼超( 1980－)，男，主治醫(yī)師，在讀碩士，主要從事腹膜透析方面研究。

腹膜透析是終末期腎臟病( ESRD)患者重要的腎臟替代療法之一，其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小的特點(diǎn)在老年透析患者中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。而該類患者普遍存在胰島素抵抗( IR)，腹膜透析使用含葡萄糖透析液一定程度上可能加重該類患者的IR。最近研究表明，IR是非糖尿病腹膜透析患者心血管事件發(fā)生和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子〔1〕，改善IR可降低該類患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，隨著疾病的發(fā)展及透析的進(jìn)行，患者殘余腎功能( RRF)均不可避免地呈下降趨勢(shì)，而RRF對(duì)提高ESRD患者生活質(zhì)量及改善預(yù)后方面同樣有著重要作用。本研究探討替米沙坦對(duì)非糖尿病腹膜透析患者IR及RRF的影響。

1資料與方法

1. 1研究對(duì)象2010年7月至2012年8月進(jìn)入持續(xù)性不臥床腹膜透析3個(gè)月以上，且病情穩(wěn)定的非糖尿病患者60例，男29例，女31例，年齡21～80〔平均( 52．1±14．7)〕歲。隨機(jī)分為對(duì)照組、替米沙坦組，每組30例。納入標(biāo)準(zhǔn):尿量＞400 ml/d，血壓≥120/70 mmHg，且3個(gè)月內(nèi)未服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑( ACEI)或血管緊張素Ⅲ受體拮抗劑( ARB)類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):確診為糖尿病;正在使用激素或免疫抑制劑;疑有或并發(fā)腎動(dòng)脈狹窄;獨(dú)腎;惡性高血壓;曾患高血壓腦病或發(fā)生腦血管事件; 1個(gè)月內(nèi)有腹膜炎、嚴(yán)重心衰、活動(dòng)性肝病、慢性感染性疾病、惡性腫瘤。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者入組時(shí)均簽署知情同意書(shū)。

1. 2治療方法替米沙坦組給予替米沙坦片(德國(guó)勃林格殷格翰公司生產(chǎn)) 80 mg/d口服;對(duì)照組給予ACEI及ARB以外的降壓藥。所有患者血壓控制目標(biāo)為120～135/70～85 mmHg，如血壓高的患者，加用鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑或α受體阻滯劑。所有患者的蛋白攝入量推薦為1．0～1．2 g·kg－1·d－1。均采用Baxter 1．5%或2．5%葡萄糖腹透液透析。

1. 3標(biāo)本采集及檢測(cè)所有患者于進(jìn)入研究0、6、12個(gè)月分別測(cè)定空腹血糖( FPG)、空腹胰島素( FINS)、血紅蛋白( Hb)、甲狀旁腺素( iPTH)、高敏C反應(yīng)蛋白( hs－CRP)，計(jì)算總Kt/V、總肌酐清除率( Ccr)，并記錄血壓和24 h尿量。

1. 4 IR及殘余腎功能的評(píng)估方法以穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)( HOMA－IR)來(lái)評(píng)估胰島素抵抗〔2〕，HOMA－IR =〔空腹血糖( mmol/L)×空腹胰島素(μIU/ml)〕/22．5。以腎小球的濾過(guò)率計(jì)算尿素和肌酐清除率的算術(shù)平均值來(lái)評(píng)估殘余腎功能( RRF)〔3〕，即RRF=(腎尿素清除率+腎肌酐清除率) /2。腎尿素清除率= (尿BUN濃度/血清BUN濃度)×24 h尿量/ 1 440 ml;腎肌酐清除率= (尿肌酐濃度/血清肌酐濃度)×24 h尿量/1 440 ml。

1. 5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20．0統(tǒng)計(jì)軟件包行t及χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2. 1兩組患者基線資料比較兩組患者基線年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)( BMI)、腹透治療時(shí)間、腹透劑量、腹透液糖暴露值、總膽固醇、甘油三酯、他汀類藥物使用均無(wú)顯著性差異( P＞0．05)，見(jiàn)表1。

表1兩組患者基線資料比較(±s，n=30)

表1兩組患者基線資料比較(±s，n=30)

臨床指標(biāo)　　對(duì)照組　　替米沙坦組　P值年齡(歲)　50．4±14．1　 53．8±15．4　 0．372性別(男/女)　16/14　13/17　0．438 BMI( kg/m2)　23．05±2．24　 22．95±2．34　 0．866透析時(shí)間(個(gè)月)　 6．31±1．98　 5．74±2．05　 0．281腹透劑量( L/d)　7．4±0．9　7．1±1．0　 0．190腹透液糖暴露值( g/d)　 116．7±19．4　 111．0±19．5　 0．264總膽固醇( mmol/L)甘油三酯( mmol/L)他汀類藥物(有/無(wú)) 5．76±1．09 1．94±0．49 9/21 5．52±0．95 1．86±0．44 6/24 0．361 0．473 0．371

2. 2兩組患者隨訪資料比較對(duì)照組有1例患者因難治性腹膜炎改血透而退出隨訪，其余患者均完成隨訪。研究前，兩組的尿量、血壓、Hb、iPTH、hs－CRP、腹透充分性指標(biāo)總Kt/V、總Ccr差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0．05)。研究結(jié)束時(shí)，兩組患者Hb均明顯升高，尿量、血壓及iPTH均明顯下降，總體腹透充分性指標(biāo)則無(wú)顯著改變，而替米沙坦組與對(duì)照組比較，尿量下降程度及hs－CRP值顯著低于對(duì)照組( P＜0．05)，其他上述指標(biāo)兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2。

2. 3兩組患者IR及RRF比較研究結(jié)束時(shí)，對(duì)照組HOMAIR較研究前有所下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異( P＞0．05)，而替米沙坦組HOMA－IR較研究前及對(duì)照組均顯著下降( P＜0．05)。研究期間兩組患者RRF均呈明顯下降，替米沙坦組與對(duì)照組相比6個(gè)月時(shí)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，12個(gè)月時(shí)才呈現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異( P＜0．05)，見(jiàn)表3。

表2兩組患者隨訪資料比較(±s)

表2兩組患者隨訪資料比較(±s)

與同組研究前比較: 1) P＜0．05;與對(duì)照組研究后比較: 2) P＜0．05

組別　　時(shí)間n　　尿量( ml/d)收縮壓( mmHg)舒張壓( mmHg) Hb ( g/L) iPTH ( ng/L)( mg/L)　Kt/V　Ccr ( L·w－1·1．73－2hs－CRP對(duì)照組　研究前30 924．9±225．8　 156．3±10．5　 85．8±9．1　 84．8±13．6　 725．0±180．3　 8．1±1．6　 2．06±0．22　 68．4±4．3研究后29 626．9±155．61)130．6±6．41)　77．6±5．71)　97．2±9．41)252．5±72．61)　7．5±1．4　 1．87±0．23　 66．5±4．5)替米沙坦組研究前30 952．9±253．1　 155．1±10．2　 88．0±8．1　 88．7±13．7　 511．9±168．3　 8．3±1．9　 2．12±0．25　 69．2±3．6研究后30 745．3±216．71) 2)132．1±5．91)　75．8±5．81)　98．8±11．41)258．2±84．31)6．4±1．51) 2)　1．98±0．33　 67．8±3．1

表3兩組患者HOMA-IR及RRF比較(±s)

表3兩組患者HOMA-IR及RRF比較(±s)

第12個(gè)月時(shí)，對(duì)照組為29例，替米沙坦組為30例。與同組0月比較: 1) P＜0．05;與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較: 2) P＜0．05

組別　HOMA－IR RRF( ml/min) n　 0個(gè)月　n　 6個(gè)月　n　 12個(gè)月n　 0個(gè)月　n　 6個(gè)月　n　 12個(gè)月對(duì)照組　30　 4．66±2．93　 30　 4．53±2．32　 29　 4．37±1．93　 30　 6．32±2．22　 30　 4．30±1．551)　29　 2．35±1．201)替米沙坦組　30　 4．45±2．40　 30　 3．49±1．531) 2)　30　 3．24±1．411) 2)　30　 6．46±1．94　 30　 4．26±1．351)　30　 3．25±1．311) 2)

3討論

ESRD患者中的IR發(fā)生率顯著高于正常人群，改善該類患者的IR對(duì)提高生存率及改善預(yù)后有著重要的作用。替米沙坦作為一種經(jīng)典的ARB被廣泛應(yīng)用于降壓及降尿蛋白領(lǐng)域，由于其特殊的分子結(jié)構(gòu)，近年來(lái)，替米沙坦對(duì)高血壓患者以及合并糖耐量異?；蛱悄虿』颊叩腎R改善作用逐漸成為研究熱點(diǎn)，最近的一項(xiàng)薈萃分析〔4〕進(jìn)一步證實(shí)了替米沙坦能提高高血壓合并IR或糖尿病患者的胰島素敏感性。然而ESRD患者IR的發(fā)生較一般的高血壓及糖尿病患者有著更復(fù)雜的機(jī)制，替米沙坦對(duì)進(jìn)行腹膜透析的ESRD特定人群IR改善作用鮮有觀察及報(bào)道。

本研究發(fā)現(xiàn)，單純腹膜透析雖能清除ESRD患者的尿毒癥毒素，改善貧血及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，對(duì)IR有一定改善作用，但效果并不顯著，可能與腹膜透析高糖負(fù)荷加重糖耐量異常及IR有關(guān)。替米沙坦組在隨訪6、12個(gè)月均觀察到HOMA－IR呈顯著降低，提示替米沙坦能獨(dú)立于腹膜透析的作用改善IR。研究后兩組患者之間血壓無(wú)顯著差異，提示其改善IR作用與降壓作用無(wú)關(guān)。我們分析可能與以下因素相關(guān):①替米沙坦具有獨(dú)特的選擇性過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體( PPARγ)激動(dòng)作用，PPARγ的活化可以誘導(dǎo)脂肪生成酶和與糖代謝調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)，提高細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。同時(shí)替米沙坦能通過(guò)提高血清脂聯(lián)素水平改善胰島素抵抗〔4，5〕，而在腹膜透析的患者中血清脂聯(lián)素水平低下是其IR的原因之一〔6〕，因此替米沙坦在該類患者同樣能發(fā)揮改善IR作用。②腹膜透析患者普遍存在微炎癥狀態(tài)〔7〕，表現(xiàn)為hs－CRP、IL－6及TNF－α等炎癥因子升高，而上述炎癥因子在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，替米沙坦可與PPARγ受體結(jié)合，調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞功能，還可阻滯C－C趨化因子2b受體，干擾其在炎癥部位招募單核細(xì)胞，從而直接調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗炎作用〔8〕，本研究中也觀察到替米沙坦組hs－CRP較對(duì)照組顯著下降，證實(shí)了替米沙坦改善微炎癥作用。③ESRD患者普遍存在氧化應(yīng)激狀態(tài)，有研究〔9〕顯示替米沙坦能通過(guò)減少NADPH氧化酶p47phox和p22phox mRNA表達(dá)發(fā)揮抗氧化作用，減輕氧化應(yīng)激，改善胰島素抵抗。

既往研究表明殘余腎功能( RRF)相對(duì)于增加腹膜溶質(zhì)清除更有利于腹透患者的存活〔10〕，因此保護(hù)RRF，延緩其丟失速度顯得十分重要。除傳統(tǒng)的避免使用腎毒性藥物和造影劑及控制血壓等，目前保護(hù)RRF措施不多。一般認(rèn)為ARB類藥物能對(duì)非透析慢性腎臟疾病進(jìn)展起延緩作用，而對(duì)已進(jìn)入透析的ESRD患者，ARB保護(hù)RRF的作用尚未完全達(dá)成共識(shí)，盡管有很多研究支持該類藥物對(duì)RRF有保護(hù)作用〔11，12〕，但仍存在爭(zhēng)議，最近的一項(xiàng)大樣本觀察性研究提示該類藥物未能顯著延緩殘余腎功能及尿量的下降〔13〕。本研究發(fā)現(xiàn)替米沙坦在最初的6個(gè)月時(shí)對(duì)RRF下降的延緩作用并不明顯，這可能與替米沙坦的降壓作用所致的血流動(dòng)力學(xué)改變，腎灌注減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低有關(guān)，12個(gè)月時(shí)腎臟適應(yīng)了這種改變，其對(duì)RRF下降的延緩作用才得以顯現(xiàn)。結(jié)合兩組患者研究結(jié)束時(shí)血壓無(wú)顯著性差異，提示替米沙坦對(duì)RRF的作用并非通過(guò)降壓起作用，我們推測(cè)其可能通過(guò)改善患者的微炎癥狀態(tài)、減輕氧化應(yīng)激起到保護(hù)RRF的作用。但由于樣本量及觀察時(shí)間的限制，替米沙坦對(duì)RRF的保護(hù)作用仍有待進(jìn)一步研究。

綜上，在非糖尿病腹膜透析患者中，給予替米沙坦治療，能改善患者的IR，同時(shí)對(duì)保護(hù)RRF具有積極的意義。

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〔2013－12－20修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)

通訊作者:壽張飛( 1967－)，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事腎移植及透析替代治療方面研究。

〔中圖分類號(hào)〕R459. 5

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202( 2016) 02-0325-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 032