李義秀，徐睿來(lái)，章新晶，梁　佳，謝珊珊(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南昌　330006)

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那格列奈對(duì)照瑞格列奈治療2型糖尿病療效與安全性的Meta分析Δ

李義秀*，徐睿來(lái)#，章新晶，梁佳，謝珊珊(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南昌330006)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.020

摘要目的：評(píng)價(jià)那格列奈對(duì)照瑞格列奈治療2型糖尿病的療效與安全性。方法: 分別在Pubmed、Medline、Cochrane、CNKI、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索有關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，對(duì)符合要求的26篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：經(jīng)治療后糖化血紅蛋白、空腹血糖值均較治療前顯著降低，2組自身比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)。2組治療前后下降差值組間比較：糖化血紅蛋白[MD=0.17,95%CI=(-0.06,0.41),P=0.15]、餐后2 h血糖[MD=0.05,95%CI=(-0.36,0.46), P=0.80]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；空腹血糖下降差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，瑞格列奈組要優(yōu)于那格列奈組[MD=0.41,95%CI=(0.08,0.74),P=0.01]；不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.93,95%CI=(0.68,1.28), P=0.67]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：那格列奈治療2型糖尿病療效確切，安全性和耐受性良好。

關(guān)鍵詞那格列奈； 瑞格列奈； 2型糖尿??； Meta分析

Meta-analysis on Efficacy and Safety for Control Study of Nateglinide and Repaglinide in Type 2 Diabetes MellitusΔ

LI Yixiu, XU Ruilai, ZHANG Xinjing, LIANG Jia, XIE Shanshan(Dept.of Pharmacy, the Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of control study on nateglinide and repaglinide in type 2 diabetes mellitus. METHODS：the related literature from Pubmed, Medline, Cochrane, CNKI, Wanfang database and VIP database was retrieved, the quality of the selected literature was evaluated and Meta-analysis was conducted on the data of 26 RCTs that accorded with requirements. RESULTS:After treatment, the HbA1c and the fasting blood glucose (FBG) were significantly decreased compared with before treatment, the difference was statistically significant by self-comparison in two groups (P﹤0.05). To compare the drop difference between two groups before and after treatment: the difference of HbA1c [MD=0.17, 95%CI=(-0.06,0.41),P=0.15] and 2 hour postprandial blood glucose [MD=0.05,95%CI=(-0.36,0.46),P=0.80] had no statistical significance between 2 groups. There was statistical significance in the drop difference of FBG between 2 groups, and repaglinide group was better than nateglinide group [MD=0.41, 95%CI=(0.08, 0.74),P=0.01];The incidence of ADR had no statistical significance[OR=0.93, 95%CI=(0.68, 1.28),P=0.67]. CONCLUSIONS: The curative effects of nateglinide is exact, safe and well tolerated.

KEYWORDSNateglinide; Repaglinide; Type 2 diabetes mellitus; Meta-analysis

2型糖尿病又稱非胰島素依賴糖尿病，是以胰島素抵抗為主，伴胰島素分泌不足，致以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗所致的一種慢性代謝型內(nèi)分泌疾病。格列奈類藥物是一類非磺酰類促胰島素分泌劑，作用于胰島β細(xì)胞上三磷酸腺苷依賴的鉀離子通道的相應(yīng)受體，直接刺激胰島素釋放，主要用于降低餐后血糖(PBG)水平，并使兩餐間的胰島素分泌恢復(fù)到基線水平，同時(shí)也降低空腹血糖(FBG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)的水平。那格列奈和瑞格列奈均屬于此類新型降糖藥，可促進(jìn)早期胰島素分泌，因此，本研究擬通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，通過(guò)對(duì)照瑞格列奈，評(píng)價(jià)那格列奈治療2型糖尿病的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)按1999年世界衛(wèi)生組織頒布的糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)確診的2型糖尿病患者；(2)年齡、性別不限；(3)經(jīng)4周平衡期飲食及運(yùn)動(dòng)之內(nèi)2次檢測(cè)到FBG≥7.8 mmol/L和(或)2 h PBG≥11.1 mmol/L以上者；(4)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)試驗(yàn)組和對(duì)照組藥物分別為那格列奈和瑞格列奈，測(cè)量指標(biāo)至少包括FBG、2 h PBG、HbA1c其中一項(xiàng)指標(biāo)，并且應(yīng)該含有前后變化的具體數(shù)據(jù)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有用1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)或未標(biāo)明所選標(biāo)準(zhǔn)的；(2)患者在經(jīng)飲食控制+適當(dāng)運(yùn)動(dòng)+雙胍類藥物穩(wěn)定治療1個(gè)月以下或FBG/HbA1c的起始值不在規(guī)定范圍內(nèi)的；(3)測(cè)量指標(biāo)中不含有FBG、2 h PBG、HbA1c中任何一項(xiàng)或缺少相關(guān)數(shù)據(jù)的。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否納入。由兩位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，當(dāng)有分歧而難以確定時(shí)通過(guò)討論或由第三方介入決定是否納入。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)

方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)包括：Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦采用方法學(xué)家、編輯和系統(tǒng)評(píng)價(jià)共同制定的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具，包括(1)隨機(jī)分配方法是否正確；(2)分配方案的隱藏；(3)對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(5)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；(6)其他偏倚來(lái)源。

1.5文獻(xiàn)檢索

利用計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane library、Medline、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞：“那格列那”“瑞格列那”“2型糖尿病”等；英文檢索詞：“nateglinide”“repaglinide”“T2DM”等。檢索年限均為從建庫(kù)時(shí)起至2013年6月。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≤50%,P>0.10)的研究采用固定效應(yīng)模型，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≥50%,P﹤0.05)的則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，共檢到英文文獻(xiàn)篇622篇，中文文獻(xiàn)450篇，經(jīng)過(guò)查重后，獲得文獻(xiàn)577篇，閱讀文題和摘要初篩后，共納入相關(guān)文獻(xiàn)28篇。納入28篇文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

經(jīng)查閱文獻(xiàn)，共入選中英文文獻(xiàn)28篇，其中英文文獻(xiàn)兩篇均為非盲法，且周期為16周，非RCT，故排除。26篇RCT[1-26]中5篇未對(duì)隨機(jī)法作說(shuō)明，14篇未對(duì)盲法作說(shuō)明，具體分配隱藏方法、選擇性發(fā)表及其他來(lái)源偏倚均不清楚，見(jiàn)表2。

2.3療效及安全性分析

2.3.1組內(nèi)療效比較和對(duì)主要療效指標(biāo)FBG、HbA1c的評(píng)價(jià)：對(duì)26篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，那格列那的異質(zhì)性的檢驗(yàn)結(jié)果P=0.000 1,I2=60%，存在異質(zhì)性，因?yàn)橥ㄟ^(guò)證據(jù)等級(jí)、病情等進(jìn)行亞組分析，均不能進(jìn)行有效解釋，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，WMD為1.47，其95%CI為(0.26, 1.69)；瑞格列那亦采用隨機(jī)效應(yīng)模型，WMD為1.67，95%CI為(1.48, 1.86)。因此可以認(rèn)為2組經(jīng)過(guò)12周的治療，F(xiàn)BG明顯下降，治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1~2。

表1　納入28篇文獻(xiàn)的基本特征(一般為12周期療效)

注：“—”表示無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)局指標(biāo)①表示HbA1c，②表示2 hPBG，③表示FBG，④表示胰島素水平，⑤表示不良反應(yīng)

Note: —” stands for no relevant data available，outcome indicators ① stands for HbA1c, ② stands for 2 hPBG, ③ stands for FBG, ④ stands for insulin level, ⑤ stands for adverse reactions

2組治療后的HbA1c比較見(jiàn)圖3~4，其中試驗(yàn)組那格列奈組的異質(zhì)性檢驗(yàn)P﹤0.000 01，I2=60%，存在異質(zhì)性，通過(guò)證據(jù)等級(jí)、病情等進(jìn)行亞組分析，均不能進(jìn)行有效解釋，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，WMD為1.47，其95%CI為(1.26,1.69)。治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瑞格列奈組也得到類似結(jié)果， 此敏感性分析結(jié)果表明結(jié)果較為可信。

2.3.2組間療效比較：10個(gè)RCT[3,5,6,9,13-16,21,24]比較了用藥后對(duì) HbA1c的影響，研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P﹤0.02，I2=55%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示2組對(duì)HbA1c的影響的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.17，95%CI為(-0.06，0.41)，P=0.15]，見(jiàn)圖5。

9個(gè)RCT[3,5,6,9,13-16,21,24]比較了用藥后對(duì)FBG的影響，研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.02，I2=54%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示對(duì)照組使得FBG的下降幅度要大于試驗(yàn)組，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=0.41，95%CI為(0.08，0.74)，P=0.01]，見(jiàn)圖6。

對(duì)2 h PBG的影響。8個(gè)RCT[3,5,6,9,13-16,21,24]比較了用藥后對(duì)2 h PBG的影響，研究結(jié)果間有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示2組對(duì)2 h PBG影響的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.05，95%CI為(-0.36，0.46)，P=0.80]，見(jiàn)圖7。

2.3.3藥物不良反應(yīng)的比較：22項(xiàng)研究[2-3,5-17,19-20,23,25-28]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，不良反應(yīng)包括了低血糖、皮疹、腹瀉、腹痛等癥狀，其中以低血糖為主。共納入那格列奈1 162例，發(fā)生不良反應(yīng)87例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.48%；瑞格列奈1 159例，發(fā)生不良反應(yīng)92例，發(fā)生率為7.93%。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.19,I2=21%)，故采用固定效應(yīng)模型分析，分析結(jié)果[OR=0.93，95%CI為(0.68，1.28)，P=0.67]顯示，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　26篇RCT文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：“是”表示低度偏倚，“否”表示高度偏倚，“-”表示不清楚(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不清楚)

Note:“yes” stands for low bias, “no” stands for high bias, “-” stands for not known (the related information is lacked or bias is not clear)

圖1　使用那格列奈的患者治療前、后FBG的比較的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plot of the meta-analysis of comparison of FBG in patients with nateglinide before and after treatment

圖2　使用瑞格列奈的患者治療前、后FBG的比較的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of the meta-analysis of comparison of FBG in patients with repaglinide before and after treatment

圖3　使用那格列奈的患者治療前、后HbA1c的比較的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of the meta-analysis of comparison of HbA1c in patients with nateglinide before and after treatment

圖4　使用瑞格列奈的患者治療前、后HbA1c的比較的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of the meta-analysis of comparison of HbA1c in patients with repaglinide before and after treatment

圖5　那格列奈與瑞格列奈對(duì)HbA1c影響的比較的Meta分析森林圖Fig 5　Forest plot of the meta-analysis of comparison of effects of nateglinide and repaglinide on HbA1c

圖6　那格列奈與瑞格列奈對(duì)FBG影響的比較的Meta分析森林圖Fig 6　Forest plot of the meta-analysis of comparison of effects of nateglinide and repaglinide on FBG

圖7　那格列奈與瑞格列奈對(duì)2 h PBG影響的比較的Meta分析森林圖Fig 7　Forest plot of the meta-analysis of comparison of effects of nateglinide and repaglinide on 2 h PBG

3討論

FBG、2 h PBG、HbA1c是衡量血糖控制水平的3個(gè)重要指標(biāo)，本課題經(jīng)Meta分析，組間療效比較表明，經(jīng)12周的治療后，2組HbA1c、FBG值均較治療前顯著降低，2組自身比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組患者治療前、后的差值組間比較表明那格列奈與瑞格列奈降低2 h PBG、HbA1c療效相當(dāng)；瑞格列奈降低FBG療效優(yōu)于那格列奈；那格列奈與瑞格列奈不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，袁紅宇等[29]報(bào)道那格列奈與瑞格列奈降低2 h PBG、FBG療效相當(dāng)，而瑞格列奈降低HbA1c療效優(yōu)于那格列奈。而國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)告瑞格列奈對(duì)FBG、HbA1c下降差值均明顯優(yōu)于那格列奈。這些結(jié)果的差異是否與用藥人種、用藥劑量、用藥周期或制劑的差異有關(guān)還有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性表現(xiàn)在納入的26篇文獻(xiàn)質(zhì)量總體來(lái)說(shuō)不高，需要臨床更大數(shù)目的臨床RCT來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)部分來(lái)源于個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道，亦需要進(jìn)一步的臨床論證。

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(收稿日期：2015-06-12)

中圖分類號(hào)R977.1+5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)01-0048-06

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail:xll7418@aliyun.com

Δ基金項(xiàng)目：中國(guó)藥學(xué)會(huì)“十二五科技支撐計(jì)劃”課題(NO.2013BAI06B04Y023090)

*主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail: tjmyixiu@163.com