牛艷君，嚴　祥，李　瑩，白仲添，吳永娜(蘭州大學第一醫(yī)院老年病科，蘭州　730000)

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埃索美拉唑與奧美拉唑三聯(lián)法清除幽門螺桿菌的臨床療效評價Δ

牛艷君*，嚴祥#，李瑩，白仲添，吳永娜(蘭州大學第一醫(yī)院老年病科，蘭州730000)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.021

摘要目的：系統(tǒng)評價埃索美拉唑三聯(lián)法和奧美拉唑三聯(lián)法對幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍的臨床療效。方法：計算機檢索Cochrance Library、PubMed、EMBASE、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年4月21日，同時輔以其他檢索。收集兩種三聯(lián)法治療消化性潰瘍的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)，按照納入標準選擇文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量后，采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。結果：共納入15個RCT，4 491例患者。系統(tǒng)評價結果顯示：兩種三聯(lián)法幽門螺桿菌的清除率、消化性潰瘍的總有效率和無效率的臨床療效不同，差異有統(tǒng)計學意義。結論：埃索美拉唑三聯(lián)法臨床療效優(yōu)于奧美拉唑三聯(lián)法，但仍需要基礎研究和大樣本的RCT。

關鍵詞質子泵抑制劑； 埃索美拉唑三聯(lián)法； 奧美拉唑三聯(lián)法； 幽門螺桿菌； 消化性潰瘍

Evaluation on Clinical Efficacy of Esomeprazole Combined with Omeprazole Triple Therapy in Clearance of Helicobacter PyloriΔ

NIU Yanjun, YAN Xiang, LI Ying, BAI Zhongtian, WU Yongna(Dept.of Geriatrics，the First Hospital Of Lanzhou University, LanZhou 730000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematacially evaluate the clinical efficacy of esomeprazole triple therapy combined with omeprazole triple therapy in clearance of helicobacter pylori. METHODS: The following databases as Cochrane Library, PubMed, EMBASE, CBM, CJMD, VIP, CNKI and Wanfang database were retrieved by the computer till April 21, 2015, and the other sources were also researched. The randomized controlled trials (RCT) on two kinds of triple therapy in treatment of peptic ulcer were collected, literature was screened according to inclusive criteria, data were extracted and quality of involved studies were assessed, and then statistical analysis was conducted by using RevMan 5.3 software. RESULTS: A total of 15 RCT with 4 491 patients were included. In terms of the evaluation results, the clearance rate of helicobacter pylori in two kinds of triple therapy, the total efficiency and inefficiency of peptic ulcer were obviously different in clinical efficacy, the difference was statistically significant. CONCLUSIONS: The clinical efficacy of esomeprazole triple therapy was better than omeprazole triple therapy, but it still needs some basic researches and large sample of RCT.

KEYWORDSProton pump inhibitors; Esomeprazole triple therapy; Omeprazole triple therapy; Helicobacter pylori; Peptic ulcer

消化性潰瘍主要指發(fā)生于胃和十二指腸的慢性潰瘍，發(fā)病機制復雜，與多種因素有關，幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)的感染是其重要的致病因子[1]。Hp會引起胃黏膜輕微的慢性發(fā)炎，導致胃及十二指腸潰瘍與胃癌，正常情況下，胃壁有一系列完善的自我保護機制，能抵御經(jīng)口而入的千百種微生物的侵襲，Hp幾乎是能夠突破這一天然屏障的唯一元兇。Hp能夠產生多種致病因子，引起胃黏膜損害，臨床癥狀主要表現(xiàn)為反酸、燒心以及胃痛，病程緩慢，易反復發(fā)作[2]。根除Hp能顯著降低潰瘍的復發(fā)率并且能夠增加潰瘍愈合率。

在過去 20年內，消化性潰瘍的治療隨著抑制胃酸分泌藥物的進步而發(fā)生了重大變化，由過去的H受體拮抗劑發(fā)展到現(xiàn)在的質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)[3]。PPI可明顯減少任何刺激激發(fā)的酸分泌。奧美拉唑是一種可選擇性地作用于胃黏膜壁細胞的PPI，能夠有效地抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌。埃索美拉唑為奧美拉唑的左旋異構體，通過抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶來降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。二者通常與阿莫西林、克拉霉素聯(lián)合使用根除Hp，治療及預防Hp引起的消化性潰瘍，臨床上稱為PPI三聯(lián)法[4]。其突出優(yōu)點為患者依從性好、潰瘍愈合迅速、癥狀消失快。為了客觀評價埃索美拉唑和奧美拉唑三聯(lián)法根除Hp的療效，本研究觀察比較兩者的療效和安全性，進行了臨床數(shù)據(jù)的統(tǒng)計與分析。

1資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型：文獻結論建立在隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)結果的證據(jù)上，無論是否采用分配隱藏或盲法，文種不限。

1.1.2觀察對象：確診為消化性潰瘍的患者，無年齡、性別及種族限制。

1.1.3干預措施：試驗組采用埃索美拉唑三聯(lián)法治療，對照組采用奧美拉唑三聯(lián)法治療，分組遵循隨機對照原則。

1.1.4結果測量指標：檢測PPI三聯(lián)法治療后消化性潰瘍的臨床療效、Hp的清除率等。

1.1.5排除標準：(1)重復性試驗和報道；(2)動物試驗；(3)綜述性、講座等非原始數(shù)據(jù)研究的文獻；(4)發(fā)表較早、樣本量較小或文章質量較低的文獻；(5)學位論文或會議論文；(6)數(shù)據(jù)有誤或不完整的文獻。

1.2檢索策略

計算機檢索Cochrance Library，PubMed，EMBASE，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，中國知網(wǎng)，萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年4月21日。中文檢索詞“埃索美拉唑”“奧美拉唑”“幽門螺桿菌”；英文檢索詞為“Esomeprazole[Mesh]”“Omeprazole[Mesh]”“Helicobacter pylori[Mesh]”。RCT檢索策略遵循Cochrance系統(tǒng)評價手冊5.0.2，其他檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調整，所有檢索策略通過多次檢索后確定。另外，補充Google Scholar、Medical maxtix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關的文獻，追查已納入文獻的參考文獻，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關信息。

1.3文獻篩選及資料提取

1.3.1篩選文獻：文獻篩選過程由兩位研究者獨立進行，減少相關文獻的誤排率，若有意見分歧可討論解決，必要時與第三位評價員討論協(xié)商確定。篩查過程由兩位研究者交叉核對進行，列出各個數(shù)據(jù)庫檢索結果、根據(jù)題目和摘要排除的文獻量、獲取全文的文獻量、閱讀全文后排除的文獻量及原因和最終納入研究數(shù)量等。

1.3.2資料提取：由兩位研究員各自獨立地提取資料，然后相互復核，按照納入排除標準，將納入研究的結果和所有有價值的信息正確地收集并記錄下來。提取資料主要包括：題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源等一般資料，研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預措施等基本特征、結局測量指標等。

1.4方法學質量評價

按照Cochrance 5.0.2手冊推薦的RCT的質量評價標準進行。評價指標包括：隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)缺失、選擇性報道的結果、其他可能的偏倚。質量評價由兩位研究者獨立進行交叉核對，如遇分歧則通過第三位研究者協(xié)助解決。

1.5統(tǒng)計學方法

采用Cochrance協(xié)作網(wǎng)提供的ReMan 5.3軟件進行Meta分析，計數(shù)資料采用相對危險度或比值比(relaative risk,RR)分析統(tǒng)計，計量資料則采用均數(shù)差(mean difference，MD)分析統(tǒng)計，顯著性水準設計為α=0.05，二者都取95%的可信區(qū)間(confidence interval，CI)，采用I2對異質性進行定量分析，若I2>50%，則認為存在異質性。在各試驗之間無臨床異質性的前提下，存在統(tǒng)計學異質性時，則采用隨機效應模式；反之，則采用固定效應模式；若存在臨床異質性時，則放棄合并分析。必要時通過漏斗圖來檢驗潛在的發(fā)表偏倚，同時為了確保Meta分析結果的可靠性，可采用不同的統(tǒng)計模型或去除低質量文獻進行敏感性分析。

2結果

2.1文獻檢索結果

按照檢索策略和資料收集方法，共查到相關文獻856篇，利用EndNote軟件去除重復文獻475篇，通過閱讀題名和摘要后排除研究對象和診斷方法與本研究納入標準不符的文獻234篇，初篩后符合標準的32篇文獻進一步閱讀全文，再經(jīng)過閱讀全文按納入標準及數(shù)據(jù)完整性進行篩選，共納入15個研究，共4 491例患者，見圖1。

圖1　文獻檢索圖Fig 1　Literature retrieval diagram

2.2納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

2.3納入研究的方法學質量評價

根據(jù)Cochrance Reviewer Handbook 5.0.2RCT質量評價的隨機分配原則、分配隱藏、參與人員的盲法、結果的盲法、數(shù)據(jù)的完整性、報告的選擇性6條標準進行評價，見圖2。

2.4納入研究結果

2.4.1Hp的清除率：10個研究[5-14]報告了埃索美拉唑三聯(lián)法和奧美拉唑三聯(lián)法對消化性潰瘍Hp的清除，各研究間的同質性較好(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，埃索美拉唑三聯(lián)法的Hp清除率高于奧美拉唑三聯(lián)法，其差異有統(tǒng)計學意義[P﹤0.000 01，OR=2.14，95%CI=(-1.62,2.82)]，見圖3。

表1　納入研究的基本特征

2.4.2消化性潰瘍的總有效率：9個研究[5,7,10,12,15-19]報告了兩種三聯(lián)法治療消化性潰瘍的總有效率，各研究間的同質性較好(P=0.30,I2=16%)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，埃索美拉唑三聯(lián)法對潰瘍的總有效率高于奧美拉唑三聯(lián)法，其差異具有統(tǒng)計學意義[P=0.000 5，OR=3.00，95%CI=(1.17，1.76)]，見圖4。

圖2　納入研究的質量學評價圖Fig 2　Quality evaluation diagram of included studies

圖3　幽門螺桿菌清除率的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of the meta-analysis of helicobacter pylori clearance

圖4　消化性潰瘍的總有效率的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of the meta-analysis of total efficiency of peptic ulcer

圖5　消化性潰瘍的無效率的Meta分析森林圖Fig 5　Forest plot of the meta-analysis of inefficiency of peptic ulcer

2.4.3消化性潰瘍的無效率：6個研究[5,7,10,12,15-16]報告了兩種三聯(lián)法治療消化性潰瘍的無效率，各研究間的同質性較好(P=0.97,I2=0%)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，埃索美拉唑三聯(lián)法對潰瘍的無效率低于奧美拉唑三聯(lián)法，其差異具有統(tǒng)計學意義[P=0.000 1，OR=0.33，95%CI=(0.19,0.58)]，見圖5。

3討論

目前，根除Hp感染的一線治療方案為PPI與阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)療法。治療消化性潰瘍的關鍵是根除Hp，PPI對胃酸分泌具有強大的抑制作用，被公認為治療酸相關性疾病最具療效的藥物[20]。本研究對比了埃索美拉唑與奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林及克拉霉素治療Hp陽性的消化性潰瘍的臨床療效、Hp根除率、潰瘍愈合率及安全性，結果顯示，埃索美拉唑的治療效果優(yōu)于奧美拉唑。埃索美拉唑口服后在小腸迅速吸收，血藥濃度峰值隨口服劑量呈非線性升高，口服后首關清除率低，生物利用度高，服藥后血藥濃度曲線下面積明顯高于奧美拉唑[21]。

消化性潰瘍是常見的酸性相關疾病，為了預防黏膜損傷并有效地促進黏膜病變的愈合，一般認為理想的胃內pH應控制在4.0以上。阿莫西林、克拉霉素的抗菌活性在酸性環(huán)境下降低，需要在胃液pH>4的基礎上方能有效發(fā)揮抑菌和殺菌效用，快速的抑制胃酸分泌是修復潰瘍黏膜的重要基礎，黏膜的有效修復可減少炎癥因子的侵襲而緩解疼痛，因此在聯(lián)合方案中PPI的抑酸強度和速度及其作用的穩(wěn)定性對整個方案的療效起著重要作用[22]。埃索美拉唑起效快，能在短時間內迅速升高胃內pH，可以迅速穩(wěn)定酸敏感抗菌藥物，從而加強了在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定的抗菌藥物的殺菌作用，為克拉霉素和阿莫西林提供理想的pH作用環(huán)境。同時，埃索美拉唑本身具有較強的抗菌作用，體外抗Hp活性的增加可能有助于改善其根除治療效果[23]。

奧美拉唑是R型和S型兩種光學異構體1：1的混合物。埃索美拉唑是第一個單S型異構體PPI，其光學異構特點、藥代動力學特點以及幾乎不受CYP2C19基因多態(tài)性影響等因素決定了其明顯的抑酸優(yōu)勢[24]。對于消化性潰瘍的患者來說，癥狀的緩解和潰瘍的愈合均與PPI的起效時間乃至作用強度密切相關，埃索美拉唑在這方面有著強大的藥理優(yōu)勢。和奧美拉唑相比，埃索美拉唑有更低的體內清除率、更高的血漿濃度，從而具有更強的抑酸效應[25]。在臨床應用中，埃索美拉唑的療效，個體間差異更小，無須調整藥物劑量，具有良好的耐受性和安全性，費用亦較傳統(tǒng)治療方案降低，具有很好的成本-效果比。

綜上所述， 在不良反應方面，埃素美拉唑和奧美拉唑均有較好的安全性，但在抑制胃酸分泌的速度和強度以及緩解臨床癥狀速度方面，埃索美拉唑優(yōu)于奧美拉唑，為臨床治療Hp感染的消化性潰瘍較為理想的治療方案，值得臨床繼續(xù)推廣。

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(收稿日期：2015-07-07)

中圖分類號R656.6+2

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)01-0054-05

#通信作者：教授。研究方向：消化系統(tǒng)疾病的診療。E-mail：yanxiang528@sohu.com

Δ基金項目：甘肅省科技重大專項項目(No.1302FKDA029)

*碩士研究生。研究方向：干細胞治療肝硬化。E-mail：niuyj1989@163.com