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·專家論壇·

慢性腎臟病非透析治療專家圓桌會(huì)議紀(jì)要

謝院生1，章友康2(1.解放軍總醫(yī)院全軍腎臟病研究所，北京100853； 2.北京大學(xué)第一醫(yī)院，北京100034)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.001

2015年9月23日，腎臟病專家章友康、鄭法雷、謝院生、劉文虎、張凌、董捷以及心臟病專家李建平等教授，與北京20余家醫(yī)院的腎科主任、腎臟病專家聚在一起，參加由《中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析》雜志主辦的專家圓桌會(huì)議，共同討論了“慢性腎臟病非透析治療”。

前任中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)副主任委員、北京腎臟病學(xué)會(huì)主任委員、北京大學(xué)第一醫(yī)院章友康教授主持會(huì)議。章教授指出，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患病率高、預(yù)后差、醫(yī)療費(fèi)用大，現(xiàn)已成為危害人類健康的沉默殺手和重要的公共衛(wèi)生問題。雖然透析和腎移植是治療尿毒癥的有效手段，但巨額的醫(yī)療費(fèi)用和患者沉重的思想與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)嚴(yán)重影響患者及其家庭成員的生活質(zhì)量，因此，如何遏制CKD的進(jìn)展、延緩尿毒癥及其并發(fā)癥的發(fā)生，具有重要的科學(xué)和社會(huì)意義。本次會(huì)議，召集北京部分腎臟病專家，聚焦“慢性腎臟病非透析治療”，集思廣益，各敘己見，旨在梳理和總結(jié)國(guó)內(nèi)外延緩慢性腎功能不全進(jìn)展到尿毒癥以及減輕慢性腎衰竭患者并發(fā)癥和合并癥最新的非替代治療研究成果和專家自身的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)，通過雜志等媒體，介紹給更多的同行，應(yīng)用于臨床實(shí)踐，降低尿毒癥及其并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量，為構(gòu)建和諧社會(huì)、實(shí)現(xiàn)中華民族的復(fù)興夢(mèng)做貢獻(xiàn)。

北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科董捷教授首先發(fā)言，介紹了透析患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估及干預(yù)方面的新進(jìn)展。董教授說，蛋白質(zhì)能量耗竭(protein-energy wasting，PEW)，在CKD人群尤其在透析患者中發(fā)生率高達(dá)20%~60%，PEW與透析患者并發(fā)癥多、死亡率高有密切關(guān)系，評(píng)估、預(yù)防和治療PEW至關(guān)重要。評(píng)估PEW的方法包括：飲食調(diào)查與代謝平衡、生化檢查、身體組分分析、身體功能狀態(tài)評(píng)估和綜合性評(píng)估等。瘦體質(zhì)量(骨骼、肌肉、內(nèi)臟器官)下降是PEW的重要指標(biāo)和腹膜透析患者預(yù)測(cè)死亡的重要因素。通過飲食指導(dǎo)和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、食欲刺激劑、運(yùn)動(dòng)、合成代謝制劑、生長(zhǎng)激素、雄性激素等促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，以及通過抗炎、糾正酸中毒、減少營(yíng)養(yǎng)素丟失、提高透析充分性、改善透析液的生物相容性等減少蛋白質(zhì)分解等綜合干預(yù)措施，可改善PEW。胃饑餓素(Ghrelin，含有28個(gè)氨基酸的多肽，是生長(zhǎng)激素促分泌素1a型感受器的內(nèi)源性配體)可通過刺激食欲和抗炎癥改善肌肉耗竭，在治療PEW具有較好的療效。

中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科的張凌教授介紹了慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)的一些已知和未知的知識(shí)。張教授指出，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)之一，也是CKD-MBD患者中最常見的異常表現(xiàn)之一，血全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone, iPTH)水平的明顯增高與患者死亡率、住院治療率和骨折的發(fā)生率顯著增加相關(guān)。非透析CKD患者SHPT的早期干預(yù)能為患者帶來更多獲益，當(dāng)iPTH>65 pg/ml且進(jìn)行性升高時(shí)即需要開始控制；iPTH目標(biāo)范圍在不同指南差異明顯，日本SHPT患者死亡率低于美國(guó)及歐洲，可能與目標(biāo)iPTH水平(60~240 pg/ml)較低相關(guān)。研究結(jié)果顯示，當(dāng)iPTH控制在150~300 pg/ml時(shí)，透析患者的全因死亡率及心血管死亡率最低。對(duì)于iPTH輕、中度升高的CKD患者，通過限制磷攝入、給予含鈣磷結(jié)合劑以及補(bǔ)鈣和(或)活性維生素D，可控制血磷、維持血鈣達(dá)標(biāo)；對(duì)于藥物治療無效的嚴(yán)重SHPT患者，建議行甲狀旁腺切除術(shù)以及給予西那卡塞+骨化三醇。功能亢進(jìn)的甲狀旁腺切除帶給患者的不止是治療前后生物學(xué)指標(biāo)的顯著改善，而是真正的臨床獲益(clinical benefit)。

解放軍總醫(yī)院謝院生教授介紹了慢性腎臟病基礎(chǔ)上急性腎損傷(AKI on CKD或A on C)的常見原因及鑒別診斷等內(nèi)容。謝教授首先和大家一起復(fù)習(xí)了2012年改善全球預(yù)后(kidney disease improving global outcomes ,KDIGO)工作組修訂的CKD新的定義：“對(duì)健康產(chǎn)生影響的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常>3個(gè)月”，解讀了“對(duì)健康產(chǎn)生影響”和“腎臟結(jié)構(gòu)或功能異?！钡木唧w含義，以及急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)的定義：(1)48 h內(nèi)血清肌酐升高>26.5 μmol/L；(2)血清肌酐升高超過基線的1.5倍(確認(rèn)或推測(cè)7 d內(nèi)發(fā)生)；(3)尿量﹤0.5 ml/kg/h，且持續(xù)6 h以上。A on C是指患者在原有CKD的基礎(chǔ)上由于各種原因?qū)е碌亩唐趦?nèi)腎小球?yàn)V過率迅速下降的一組臨床綜合征。A on C的原因很多，其中藥物所致的AKI是臨床上常見的A on C；CKD患者有詳細(xì)準(zhǔn)確的急性腎損傷病史、明顯的高氮質(zhì)血癥而慢性化表現(xiàn)不明顯以及腎臟體積不縮小是A on C的重要指標(biāo)。當(dāng)臨床診斷與鑒別診斷有困難、有腎活檢適應(yīng)證時(shí)，腎穿刺活檢是診斷A on C的金標(biāo)準(zhǔn)。很多A on C如果能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并明確診斷，及時(shí)有效糾正急性加重的危險(xiǎn)因素，AKI可以好轉(zhuǎn)甚至逆轉(zhuǎn)，因此，早期正確診斷、積極有效治療A on C非常重要。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院劉文虎教授介紹了腎性貧血的臨床處理策略。劉教授指出，貧血是CKD常見的并發(fā)癥，貧血可加重CKD的進(jìn)展，增加CKD患者心腦血管事件的發(fā)生率和死亡率。但是，絕大部分CKD患者的貧血沒有得到有效治療，因此，應(yīng)該從早期關(guān)注和治療CKD貧血。劉教授介紹了國(guó)內(nèi)外有關(guān)CKD貧血治療的指南，強(qiáng)調(diào)要了解指南，但不要拘泥于指南，要用辨證和發(fā)展的眼光去解讀和應(yīng)用指南，并對(duì)腎性貧血治療指南提出了一些思考：紅系造血刺激劑(erythropoiesis-stimulating agent，ESA)治療CKD的血紅蛋白目標(biāo)水平多少最合適？ESA劑量與預(yù)后之間的關(guān)系并未得到充分的論證，對(duì)于糾正貧血抵抗現(xiàn)象的確切機(jī)制并不十分清楚，薈萃分析采用的患者資料存在很大的異質(zhì)性，除了利用數(shù)據(jù)庫分析外還需要隨機(jī)對(duì)照臨床研究以進(jìn)一步提高對(duì)高危患者的認(rèn)知，如何補(bǔ)鐵還有很多工作要做等等。

最后，北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科李建平教授介紹了CKD患者心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的診治。李教授首先指出心和腎密切相關(guān)，臨床上經(jīng)常出現(xiàn)心腎共病和心腎綜合征以及CKD與心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)并行并存及相互影響的現(xiàn)象。隨著CKD的進(jìn)展，CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，多數(shù)CKD患者在進(jìn)展到終末期腎病之前已出現(xiàn)心血管事件，CVD是CKD患者的首要致死原因，甚至高于CKD疾病本身。高血壓病、高脂血癥、胰島素抵抗、血流動(dòng)力學(xué)異常、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化、內(nèi)皮功能異常、蛋白尿、細(xì)胞因子和免疫系統(tǒng)異常等是CKD患者發(fā)生CVD的重要因素。心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)、超聲心動(dòng)圖、血管超聲檢查、脈搏波速、踝臂指數(shù)、血管內(nèi)皮功能檢查、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)(平板、超聲心動(dòng)等)、CT冠狀動(dòng)脈造影、CT肺動(dòng)脈造影、磁共振成像和磁共振動(dòng)脈造影是正確診斷CVD的重要檢查手段。CKD合并CVD患者的治療比較復(fù)雜，需要綜合考慮患者的臨床情況做出決策，包括傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的干預(yù)(戒煙，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，控制血壓、血糖、血脂，冠心病和糖尿病患者給予抗血小板藥，缺血性血管病患者給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻斷劑等)和非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的干預(yù)(應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑治療蛋白尿，減輕過多的細(xì)胞外容量負(fù)荷、制定合適的干體質(zhì)量，糾正貧血和礦物質(zhì)代謝紊亂，防治炎癥和低蛋白血癥等)。

與會(huì)專家開展了積極的討論，認(rèn)為本次論壇內(nèi)容非常實(shí)用，具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。會(huì)議在熱烈、友好的氣氛中結(jié)束。

未通過新修訂《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》的企業(yè)2016年1月1日起一律停止藥品經(jīng)營(yíng)

本刊訊12月30日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布公告，要求未通過新修訂《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》(簡(jiǎn)稱藥品GSP)認(rèn)證的藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)，2016年1月1日起一律停止藥品經(jīng)營(yíng)活動(dòng)。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局要求，各省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門要組織對(duì)未通過新修訂藥品GSP認(rèn)證的藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)逐一核查，督促其停止藥品經(jīng)營(yíng)活動(dòng)。對(duì)《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》到期，仍未通過認(rèn)證的企業(yè)，必須取消其藥品經(jīng)營(yíng)資格，依法注銷其《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》。要加強(qiáng)對(duì)已通過新修訂藥品GSP認(rèn)證企業(yè)的日常監(jiān)管，發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重違法違規(guī)行為的，必須撤銷其《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書》，公開相關(guān)信息，并依法立案查處；對(duì)屢查屢犯的，吊銷其《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》。對(duì)后續(xù)申請(qǐng)藥品GSP認(rèn)證企業(yè)，要嚴(yán)格現(xiàn)場(chǎng)檢查，不得下放認(rèn)證檢查權(quán)限。

·專題筆談·

本期話題：慢性腎臟病非透析治療

謝院生，鄭法雷，董捷，劉志浩，李建平，張凌，張蕊，劉文虎

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.002

慢性腎臟病基礎(chǔ)上急性腎損傷的常見原因及鑒別

謝院生解放軍總醫(yī)院全軍腎臟病研究所

2012年改善全球預(yù)后(kidney disease improving global outcomes ,KDIGO)工作組將慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)的定義和分期進(jìn)行了修改，新的CKD的定義為“對(duì)健康產(chǎn)生影響的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常>3個(gè)月”。在CKD的發(fā)展過程中，如出現(xiàn)急性加重的危險(xiǎn)因素，可發(fā)生急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)。慢性腎臟病基礎(chǔ)上的急性腎損傷 (AKI on CKD或A on C)，是指患者在原有CKD的基礎(chǔ)上由于各種原因?qū)е碌亩唐趦?nèi)腎小球?yàn)V過率迅速下降的一組臨床綜合征。有學(xué)者認(rèn)為凡有CKD病史的患者，短期內(nèi)腎功能較原基礎(chǔ)水平下降50%，或者達(dá)到AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，就可診斷A on C。

A on C常見的原因有：(1)腎臟基礎(chǔ)疾病的急性加重；(2)有效循環(huán)血量不足；(3)腎臟局部血供急劇減少；(4)各種感染；(5)使用腎毒性或過敏性藥物后；(6)惡性高血壓；(7)伴有心、肝等器官功能衰竭；(8)急性尿路梗阻等。其中，對(duì)比劑(造影劑)所致的急性腎損傷(CI-AKI)，是臨床上常見的A on C，其定義為對(duì)比劑使用48 h內(nèi)血肌酐較基礎(chǔ)值上升≥25%，和(或)絕對(duì)值≥0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)。高齡、CKD和糖尿病是CI-AKI主要的危險(xiǎn)因素。CKD患者有下列情況之一者需要考慮A on C：(1)血尿素氮、肌酐很高，但貧血不明顯、無低鈣高磷和全段甲狀旁腺激素增高等改變；(2)有腹瀉、過度利尿等脫水的病史；(3)手術(shù)或血管造影后；(4)感冒、發(fā)熱或某種感染后，尤其是用了可能有腎毒性的藥物后；(5)突然少尿或無尿的患者。腎臟體積是鑒別CKD或AKI的重要指標(biāo)，腎臟體積偏小或腎實(shí)質(zhì)偏薄、結(jié)構(gòu)不清晰，提示可能是CKD；如果腎臟不縮小，提示可能是A on C；如果腎臟增大，提示AKI。在CKD基礎(chǔ)上血清中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白增高，也是A on C的重要證據(jù)。當(dāng)臨床診斷困難、無腎活檢禁忌證時(shí)，腎穿刺活檢是診斷A on C的金標(biāo)準(zhǔn)。

擬診A on C的患者，雖然腎活檢的意義很大，但風(fēng)險(xiǎn)也較大，應(yīng)充分評(píng)估和準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。如果有惡性高血壓，一定要在血壓控制平穩(wěn)后才能實(shí)施腎活檢。A on C常見的病理類型有：(1)藥物過敏或中毒所致的急性間質(zhì)性腎炎；(2)缺血或中毒所致的急性腎小管壞死；(3)細(xì)胞新月體形成；(4)重癥毛細(xì)血管內(nèi)增殖、系膜增殖或膜增殖性腎炎；(5)惡性高血壓；(6)骨髓瘤腎?。?7)狼瘡腎炎活動(dòng)；(8)腎臟微血管病等。

A on C如果能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并明確診斷，及時(shí)有效糾正急性加重的危險(xiǎn)因素，AKI可以好轉(zhuǎn)甚至逆轉(zhuǎn)，如果不能及時(shí)糾正則可能加速CKD的進(jìn)展過程，甚至快速進(jìn)展到不可逆的終末期腎病。因此，早期正確診斷、積極有效治療A on C非常重要。

CKD患者常見的電解質(zhì)與酸堿失衡

鄭法雷北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科

CKD患者不同程度地存在水、電解質(zhì)和(或)酸堿平衡失調(diào)，尤其是在急性或慢性腎功能衰竭、腎病綜合征、腎小管間質(zhì)病變等情況時(shí)，水與電解質(zhì)代謝紊亂往往比較突出或較為復(fù)雜。

1代謝性酸中毒

中、重度慢性腎衰(GFR ﹤25 ml/min，或血肌酐>350 μmol/L)患者，由于腎臟排泄功能障礙，某些酸性代謝產(chǎn)物潴留，可發(fā)生高陰離子間隙性高氯血癥性代謝性酸中毒，即“尿毒癥性酸中毒”。

處理：主要為口服碳酸氫鈉(NaHCO3)，輕者1日1.5~3.0 g即可；中、重度患者1日3~20 g，必要時(shí)可靜脈輸入。對(duì)有明顯心力衰竭的患者，NaHCO3輸入量要防止過多，且輸入速度宜慢，以免加重心臟負(fù)荷。有時(shí)也可同時(shí)給予利尿劑(如呋塞米1日20~200 mg口服或注射)，以增加尿量，防止鈉潴留。

2鈉代謝紊亂

當(dāng)腎組織損傷嚴(yán)重時(shí)，腎臟對(duì)鈉、水超負(fù)荷的適應(yīng)能力下降，出現(xiàn)水鈉潴留、低鈉血癥，甚至發(fā)生急性左心衰竭。

水鈉潴留主要是由于腎臟不能充分排泄水分或水鈉攝入過多所致。輕者可有乏力、頭昏、下肢水腫等表現(xiàn)；嚴(yán)重者可表現(xiàn)為全身水腫、體腔積液、腦水腫和肺水腫。充血性心力衰竭和肺水腫是透析患者死亡的主要原因之一，應(yīng)積極防治。

低鈉血癥(血鈉﹤135 mmol/L)在CKD患者中較常見，多表明水過多或鈉相對(duì)不足。急性低鈉血癥是指發(fā)生低鈉血癥不超過48 h，慢性低鈉血癥則是指低鈉血癥發(fā)生時(shí)間超過48 h或其持續(xù)時(shí)間不詳。低鈉血癥主要可分為稀釋性低鈉血癥、缺鈉性低鈉血癥，上述兩者的鑒別十分重要。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出，大多數(shù)低鈉血癥是由于水?dāng)z入過多或水不能有效排出引起，即稀釋性低鈉血癥。缺鈉性低鈉血癥為體內(nèi)鈉絕對(duì)缺乏，多由于患者嘔吐、腹瀉所致，可有血壓偏低、脫水貌、體質(zhì)量下降等，嚴(yán)重者可伴有腦水腫。稀釋性低鈉血癥是補(bǔ)鈉治療的絕對(duì)禁忌證，此時(shí)補(bǔ)鈉只會(huì)加重水、鈉潴留，甚至加重急性左心衰竭，導(dǎo)致死亡危險(xiǎn)。而引起腦水腫的急性低鈉血癥則必須及時(shí)糾正，包括靜脈給予高滲鈉(3%)，可同時(shí)應(yīng)用托伐普坦或袢利尿劑以增加自由水排出。

高鈉血癥(血鈉>146 mmol/L)多由失水或不能攝入足量的水引起，也可能與攝入鈉過多有關(guān)。如患者水分丟失超過鈉丟失，則可能發(fā)生高鈉血癥。必須強(qiáng)調(diào)，糾正高鈉血癥時(shí)，水的補(bǔ)充應(yīng)當(dāng)緩慢進(jìn)行，否則有可能引起“適應(yīng)”的細(xì)胞在低張環(huán)境下明顯腫脹，易于出現(xiàn)腦水腫。當(dāng)靜脈補(bǔ)充液體時(shí)，24 h內(nèi)血鈉水平的降低不能超過12 mmol/L。

3鉀代謝紊亂

CKD患者鉀代謝紊亂相當(dāng)常見。高鉀血癥(血鉀濃度>5.5 mmol/L)是慢性腎衰竭患者死亡的重要原因之一，其主要原因是腎臟鉀離子排泄障礙、細(xì)胞內(nèi)鉀離子外移(如代謝性酸中毒、溶血、橫紋肌溶解等)、鉀攝入過多等。對(duì)高鉀血癥患者，一般應(yīng)嚴(yán)格限制鉀攝入(一般低于1 000 mg/d)，并采取積極的降鉀措施，如及時(shí)糾正酸中毒，給予、應(yīng)用葡萄糖-胰島素溶液輸入，口服降鉀樹脂，及時(shí)靜脈注射氯化鈣以平衡心肌膜電位。對(duì)嚴(yán)重高鉀血癥(血鉀> 6.5 mmol/L)，且伴有少尿、利尿效果欠佳者，應(yīng)及時(shí)給予血液透析治療。

低鉀血癥(血鉀﹤3.6 mmol/L)主要原因有鉀攝入不足、胃腸道丟失、K+轉(zhuǎn)移入細(xì)胞內(nèi)、過多應(yīng)用排鉀利尿劑和(或)堿性藥物等。低鉀血癥時(shí)不僅可出現(xiàn)乏力、踺反射降低或消失、惡心等癥狀，還可出現(xiàn)多種心律失常，甚至引起心室纖顫和死亡。對(duì)低鉀血癥一定要予以積極處理，輕者可通過口服補(bǔ)鉀，重者需靜脈補(bǔ)鉀，補(bǔ)鉀的速度應(yīng)小于20 mmol/h。

4鎂代謝紊亂

當(dāng)GFR低于25 mg/min時(shí)，尤其當(dāng)鎂攝入過多、酸中毒、創(chuàng)傷、消化道出血等情況時(shí)，易出現(xiàn)高鎂血癥。對(duì)嚴(yán)重高鎂血癥并出現(xiàn)呼吸抑制等情況時(shí)，應(yīng)及時(shí)從靜脈給予鈣劑進(jìn)行急救。由于鎂攝入不足、胃腸道丟失過多等因素，也可出現(xiàn)低鎂血癥，應(yīng)及時(shí)去處病因及補(bǔ)充鎂劑。

合成代謝干預(yù)激素改善透析患者蛋白質(zhì)能量耗竭的作用

董捷北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科

蛋白質(zhì)能量耗竭(protein energy wasting，PEW)，是一種新陳代謝和營(yíng)養(yǎng)代謝紊亂狀態(tài)，并與CKD尤其是維持透析患者的并發(fā)癥和高死亡率密切相關(guān)。維持透析患者PEW的發(fā)生率大約在20%~50%，并與多種病因有關(guān)，包括營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入不足、與透析相關(guān)的分解代謝增強(qiáng)、代謝性酸中毒、慢性炎癥和激素紊亂。其中，改善透析患者的合成代謝，是糾正營(yíng)養(yǎng)不良的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

透析患者的合成代謝激素(睪丸激素)水平低，合成代謝激素(生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1)的受體抵抗，同時(shí)一些分解代謝激素(皮質(zhì)醇)水平增加。這些單獨(dú)或同時(shí)發(fā)生的激素紊亂可導(dǎo)致PEW的發(fā)生及惡化。本文將探討合成代謝干預(yù)激素在改善透析患者PEW的研究進(jìn)展。

1生長(zhǎng)激素

透析患者中存在生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子的生理軸異常。生長(zhǎng)激素是促進(jìn)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的最主要因素，甚至在成年后仍發(fā)揮著重要的合成代謝作用，如加強(qiáng)蛋白質(zhì)合成、減少蛋白質(zhì)分解、增加脂肪動(dòng)員并增加糖異生等，其中胰島素樣生長(zhǎng)因子是最主要的中間物。一些小規(guī)模短期的對(duì)照研究結(jié)果已經(jīng)顯示，生長(zhǎng)激素可以減少蛋白質(zhì)分解，并增加瘦體質(zhì)量、內(nèi)臟蛋白濃度(血漿白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的26周臨床試驗(yàn)研究了139名成年血液透析患者，與安慰劑組相比，顯示生長(zhǎng)激素可引起瘦體質(zhì)量顯著性增加。其他降低心血管死亡率的生物學(xué)指標(biāo)(轉(zhuǎn)鐵蛋白、高密度脂蛋白、同型半胱氨酸)和生活質(zhì)量也均有顯著性提高。同時(shí)與對(duì)照組比較還觀察到血漿白蛋白水平增加的趨勢(shì)(J Am Soc Nephrol 2007:2161-2171)。但這類藥物引起的高血壓、高血糖和水鈉潴留等不良反應(yīng)，限制了其的廣泛應(yīng)用。

2合成代謝激素(睪丸激素和癸酸南諾龍)

50%~70%的CKD 5期的男性患者，存在總睪丸激素和游離睪丸激素水平降低，以及不同程度的性功能減退，并隨著透析治療的開始進(jìn)一步惡化(Postgrad Med J 2006:693-696)。一項(xiàng)針對(duì)126名血液透析患者，平均隨訪時(shí)間41個(gè)月的前瞻性研究結(jié)果顯示，睪丸激素水平與全因死亡率和心血管疾病死亡率有顯著性負(fù)相關(guān)，同時(shí)還觀察到睪丸激素和多種炎癥因子之間存在獨(dú)立的負(fù)相關(guān)關(guān)系(J Am Soc Nephrol 2009: 613-620)。這些觀察數(shù)據(jù)為睪丸激素補(bǔ)充劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供合理依據(jù)。盡管睪丸激素在老年人、慢性阻塞性肺疾病和艾滋病感染患者中已被證實(shí)可以增加肌肉含量和強(qiáng)度，但在CKD患者中尚無這方面的研究。癸酸南諾龍是一種睪丸激素的非17α烷基化改良男性激素類似物，可增加透析患者的瘦體質(zhì)量和肌肉強(qiáng)度。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，Johansen等在給29名維持血液透析患者肌肉內(nèi)注射了100 mg癸酸南諾龍，6個(gè)月后對(duì)患者的身體成分、肌肉強(qiáng)度和體格檢查進(jìn)行了評(píng)估。與基線相比，患者瘦體質(zhì)量增加了4.5 kg，脂肪減少了2.4 kg。用核磁共振測(cè)定的四頭肌橫截面也被證實(shí)有顯著性改善(J Am Soc Nephrol 2006:2307-2314)。但是，此類藥物的不良反應(yīng)包括女性聲音改變和多毛癥，男性前列腺指標(biāo)、肝功能檢查和脂質(zhì)代謝等都需要在今后的研究中加強(qiáng)觀察，最終為臨床合理化應(yīng)用提供依據(jù)。

3Ghrelin生長(zhǎng)激素釋放激素

Ghrelin是一種可激活下丘腦弓狀核神經(jīng)元的肽類激素，此區(qū)域?qū)φ{(diào)節(jié)攝食發(fā)揮著重要作用。Ghrelin同時(shí)也是生長(zhǎng)激素促分泌素的1a型感受器(Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008:443-451)。在老年人中給予腸內(nèi)或口服類生長(zhǎng)激素釋放激素的促分泌素可使生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子恢復(fù)到年輕成人水平。Ghrelin還可通過刺激食欲和抗炎作用，對(duì)改善肌肉消耗狀態(tài)提供可能的益處。Ghrelin和Ghrelin類似物的這些特性，以及在老年人中的研究數(shù)據(jù)使得其可能成為治療CKD患者PEW的策略之一。在透析患者中，已經(jīng)有了關(guān)于皮下注射Ghrelin的初步研究。Wynnet等對(duì)9名輕、中度營(yíng)養(yǎng)不良的腹膜透析患者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、交叉試驗(yàn)(J Am Soc Nephrol. 2005:2111-8)，觀察Ghrelin或安慰劑的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)皮下注射Ghrelin的患者短期飲食攝入有顯著性增加而無其他明顯不良反應(yīng)。Ashby等則在12名透析患者中，皮下注射胃饑餓素直接升高血中水平，提高注射后進(jìn)餐食欲，而能量消耗并未增加(Kidney Int 2009；199-206)。顯然，還需要在這些患者中進(jìn)行Ghrelin或Ghrelin類似物有效性和可行性的大量研究。

綜上所述，以上多種合成代謝干預(yù)措施均不同程度的糾正了透析患者的蛋白質(zhì)合成和分解代謝紊亂，最終獲得蛋白質(zhì)的凈合成率增加，促進(jìn)內(nèi)臟和肌肉蛋白質(zhì)儲(chǔ)存，但在其安全性和合理劑量方面尚需大量研究證據(jù)。希望這些合成代謝措施，最終能夠通過改善蛋白質(zhì)能量耗竭，來改善維持透析患者生活質(zhì)量，降低發(fā)病率和死亡率。

CKD與心血管疾病

劉志浩，李建平北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科

CKD與心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是威脅人類健康的兩大疾病，在人群中均有著很高的發(fā)病率。CKD患者隨著CKD進(jìn)展，CVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。CVD已經(jīng)成為了CKD患者的首要致死原因，超過了CKD本身。

1CKD引起CVD的病理生理機(jī)制及相應(yīng)表現(xiàn)

1.1CKD引起血管病變

CKD患者血管壁更易受到各種損傷，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及進(jìn)展。輔助檢查可表現(xiàn)為心電圖缺血改變，負(fù)荷試驗(yàn)陽性，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚等，臨床可出現(xiàn)缺血性心臟病(包括心肌梗死、心絞痛、猝死)、腦血管病、外周血管病、心力衰竭、腎動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄還可以引起缺血性腎臟損害。動(dòng)脈硬化時(shí)會(huì)出現(xiàn)血管順應(yīng)性下降，輔助檢查可表現(xiàn)為主動(dòng)脈脈波速度增快，動(dòng)脈鈣化以及脈壓差增大。

1.2CKD引起心肌病變

長(zhǎng)期透析患者會(huì)出現(xiàn)心肌形態(tài)學(xué)改變，如左室肥厚、間質(zhì)纖維化、小血管病變。輔助檢查表現(xiàn)為超聲心動(dòng)圖中收縮、舒張功能障礙。臨床可出現(xiàn)心力衰竭、低血壓以及缺血性心臟病。

1.3鈣磷代謝紊亂

CKD患者由于腎功能減退，血磷清除減少，活性維生素D合成減少，引起血磷升高，血鈣降低，刺激甲狀旁腺增生，最終導(dǎo)致血鈣及鈣磷乘積增高。有研究結(jié)果表明，當(dāng) Ccr﹤60 ml/min時(shí)冠脈鈣化加速發(fā)展。而對(duì)于終末期腎病患者，血管鈣化發(fā)生率明顯高于年齡、性別相匹配的普通人群，甚至高于患冠心病的非腎臟病患者；發(fā)病年齡提前，20~30歲的患者也不少見；血管鈣化一旦發(fā)生則進(jìn)展較快。主動(dòng)脈鈣化積分相關(guān)的全因死亡表明鈣化積分越高，患者全因死亡率越高。

1.4炎癥反應(yīng)

CKD患者由于腎功能不全、營(yíng)養(yǎng)不良、脂代謝紊亂等因素存在微炎癥狀態(tài)，微炎癥狀態(tài)又會(huì)與心血管疾病互相促進(jìn)。終末期腎病患者炎癥因子水平明顯升高，如白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-5、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-12、腫瘤壞死因子-α等。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在156例血液透析患者中，白細(xì)胞介素-6水平越高，反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)都會(huì)相應(yīng)升高，如頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、頸動(dòng)脈橫切內(nèi)層中層厚度等。

1.5貧血

CKD患者多合并腎性貧血，貧血會(huì)增加心臟工作負(fù)荷和血流量，引起左室肥厚/重塑和動(dòng)脈肥厚/重塑，導(dǎo)致左室舒張功能減低，動(dòng)脈硬化，最終出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、心律失常及收縮期高血壓。DaVita研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，透析患者血色素保持在11.5~13.4 g/dl，患者的心血管死亡率/危險(xiǎn)比最低。而對(duì)于非透析患者，CHOIR研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糾正血色素至13.5 g/dl，患者聯(lián)合終點(diǎn)事件(死亡，腦卒中，心臟事件，住院)發(fā)生率明顯增高。

1.6其他因素的影響

如細(xì)胞外液容量增加、代謝綜合征、交感神經(jīng)張力增高、呼吸睡眠障礙、同型半胱氨酸、血栓形成因子、內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷(白蛋白尿)等。

2CKD患者CVD的預(yù)防與治療

CKD患者作為CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，顯著增加CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)于CKD患者積極控制各種心血管危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。目前各種血壓管理指南均推薦，合并CKD的高血壓病患者的血壓水平應(yīng)該控制在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下。CKD患者降脂治療可以降低CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。CKD一旦合并CVD，風(fēng)險(xiǎn)更高，治療更加困難，降壓方面，藥物選擇受限，靶標(biāo)仍為140/90 mmHg。對(duì)于CKD合并CVD患者降脂治療同樣會(huì)有很大獲益。CKD患者既是血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者，又是出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，抗栓治療應(yīng)該權(quán)衡利弊，合理用藥。

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常的管理：已知與未知

張凌，張蕊中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常(chronic kidney disease-mineral bone disease，CKD-MBD)，是由于CKD導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征，臨床上出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)：(1)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常：鈣、磷、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)或維生素D代謝異常；(2)骨異常：骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度異常；(3)血管或其他軟組織鈣化。

1CKD-MBD的危害

CKD-MBD導(dǎo)致的低鈣血癥、高磷血癥、以及1，25(OH)2D3水平降低，均可致PTH的合成和分泌增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致骨骼嚴(yán)重?fù)p害、貧血、皮膚瘙癢、神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管疾病等各系統(tǒng)疾病，從而降低患者的生存質(zhì)量、增加住院率和骨折發(fā)生率。除此之外，CKD-MBD患者還可以出現(xiàn)心臟瓣膜、血管和軟組織等轉(zhuǎn)移性鈣化，導(dǎo)致患者全因和心血管死亡率明顯增加。CKD患者血管的鈣化主要是動(dòng)脈中膜鈣化，其將導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬及高血壓，增加左心室負(fù)荷。而發(fā)生于皮膚小動(dòng)脈的中膜鈣化，即鈣化性尿毒癥性小動(dòng)脈病，可致皮膚因缺血而出現(xiàn)潰瘍及壞疽。與非CKD患者相比，CKD患者心血管鈣化的進(jìn)展更快，有關(guān)研究結(jié)果也表明，心血管鈣化或鈣化進(jìn)展都被認(rèn)為是CVD和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。CKD-MBD早期沒有臨床癥狀，晚期可以有多種臨床表現(xiàn)，其中繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是重要表現(xiàn)類型之一，也是對(duì)患者生活質(zhì)量影響最大的臨床類型。

2CKD-MBD的預(yù)防

CKD-MBD預(yù)防和治療主要包括：降低高血磷，維持正常血鈣；控制繼SHPT；預(yù)防和治療血管鈣化。

CKD3-5期患者應(yīng)定期檢測(cè)血鈣、磷、甲狀旁腺激素，當(dāng)發(fā)現(xiàn)血清鈣、磷、全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone, iPTH)明顯偏離目標(biāo)值時(shí)要增加檢測(cè)頻次，并變更治療方式。對(duì)于高磷血癥的防治可采取3D原則：(1)飲食(Diet)，即飲食控制，減少磷的攝入。(2)透析(Dialysis)，即透析充分。(3)藥物(Drug)，包括補(bǔ)鈣、降磷、調(diào)整甲狀旁腺激素的藥物應(yīng)用。在CKD的患者中冠狀動(dòng)脈及全身其他血管的鈣化較普通人群更加普遍和嚴(yán)重，而且已發(fā)生鈣化的血管其鈣化進(jìn)展的速度較普通人更快。對(duì)于CKD 3-5期患者，可采用側(cè)位腹部X光片定期檢測(cè)判斷是否存在血管鈣化，并使用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)是否存在心臟瓣膜鈣化，有條件的情況下可采用電子束CT及多層螺旋CT評(píng)估心血管鈣化情況，評(píng)估建議6~12月進(jìn)行一次。

3CKD-MBD的治療

治療SHPT的方法包括藥物、手術(shù)和介入。

3.1藥物治療

SHPT的藥物治療包括：(1)活性維生素D：使用活性維生素D期間要定期復(fù)查血清iPTH、血鈣及血磷，根據(jù)其變化來調(diào)整活性維生素D的用法及劑量。(2)擬鈣劑-西那卡塞：主要用于使用傳統(tǒng)方法無法將iPTH控制在目標(biāo)范圍的CKD5期患者。

3.2手術(shù)治療

甲狀旁腺切除術(shù)式主要有三種：甲狀旁腺全切術(shù)+自體移植(PTX+AT)、甲狀旁腺次全切除術(shù)(sPTX)和甲狀旁腺全切除術(shù)(tPTX)。甲狀旁腺切除術(shù)指征為CKD3-5D期合并藥物治療無效的嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

3.3介入治療

超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮無水酒精注射或熱消融術(shù)，具有微創(chuàng)優(yōu)點(diǎn)、但降低PTH效果還有待認(rèn)可。

關(guān)于CKD-MBD，目前還有許多未知，PTH目標(biāo)范圍在不同指南差異明顯：日本SHPT患者死亡率低于美國(guó)及歐洲，可能與目標(biāo)iPTH水平(60~240 pg/ml)低于美國(guó)指南(130~600 pg/ml)相關(guān)。DOPPS及CORES研究結(jié)果顯示，當(dāng)iPTH控制在150~300 pg/ml時(shí)，透析患者的全因死亡率及心血管死亡率最低。關(guān)于CKD-MBD的防護(hù)與診治還需要更多醫(yī)務(wù)工作者共同努力，減少患者住院率、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)、提高生存率、改善生存質(zhì)量。

腎性貧血的治療策略

劉文虎北京市友誼醫(yī)院腎內(nèi)科

貧血是CKD常見的并發(fā)癥，隨著GFR下降發(fā)生率逐漸增加。貧血加重CKD的進(jìn)展，導(dǎo)致CKD患者心腦血管事件增加和死亡率增加，與之相反的是生存率降低。近年的研究結(jié)果顯示，我國(guó)接受治療的CKD患者達(dá)標(biāo)率低，應(yīng)引起高度重視和加強(qiáng)對(duì)腎性貧血的管理。

無論透析還是非透析的CKD患者，間隔2周或連續(xù)2次血紅蛋白(Hb)檢測(cè)值均低于11 g/dl，并除外鐵缺乏等其他貧血應(yīng)實(shí)施人促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)治療。強(qiáng)調(diào)CKD患者早期應(yīng)用rHuEPO可延遲進(jìn)入透析的時(shí)間、降低左室肥厚的發(fā)生、降低住院率和輸血風(fēng)險(xiǎn)。CKD5期透析患者，當(dāng)Hb為90～100 g/L時(shí)，應(yīng)開始促紅細(xì)胞生成素(ESA)治療。2012年KGIGO發(fā)布的CKD患者貧血治療靶目標(biāo)值建議：使用EPO患者的Hb濃度宜維持在115 g/L以內(nèi)，最高不超過130 g/L。EPO治療腎性貧血，皮下給藥和靜脈給藥同樣有效。但皮下注射的藥效動(dòng)力學(xué)優(yōu)于靜脈注射，可延長(zhǎng)有效藥物濃度的維持時(shí)間和節(jié)約治療費(fèi)用。對(duì)血液透析患者，靜脈給藥可減少疼痛和增加患者的依從性。

絕大多數(shù)ESA低反應(yīng)性的原因有可能找到，最常見的原因是鐵缺乏，其他原因包括炎癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、溶血、脾功能亢進(jìn)、營(yíng)養(yǎng)不良、透析不充分、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑應(yīng)用和抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，故積極尋找原因并予以糾正極為重要。

對(duì)于Hb為100 g/L的CKD非透析患者，建議不應(yīng)開始就使用ESA治療。

未接受鐵劑或ESA治療的成年CKD貧血患者，存在以下情況時(shí)在開紿ESA治療前應(yīng)使用鐵劑，維持充足的鐵儲(chǔ)備，以保證ESA的療效：(1)血清鐵蛋白≤500 ug/L；(2)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度≤30%。推薦使用靜脈鐵劑(蔗糖鐵是目前較為安全、有效的靜脈注射用鐵劑)，在CKD非透析患者可嘗試1～3個(gè)月的口服鐵劑治療。對(duì)于所有未接受鐵劑或ESA治療的兒童CKD貧血患者，當(dāng)鐵蛋白≥100 ug/L時(shí)，推薦使用口服鐵劑治療，但CKD血液透析兒童患者，可使用靜脈鐵劑治療。

治療腎性貧血性時(shí)，在情況允許的情況下，推薦避免輸注紅細(xì)胞，以減少與輸血相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于準(zhǔn)備器官移植的患者，特別推薦避免輸注紅細(xì)胞，以減少同種致敏的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管腎性貧血的治療近年來有了長(zhǎng)足進(jìn)步，但仍有不少問題仍有待闡清和回答：如ESA治療CKD的Hb目標(biāo)水平多少最合適？ESA劑量與預(yù)后之間的關(guān)系并未得到充分的論證，對(duì)于糾正貧血抵抗現(xiàn)象的確切機(jī)制并不十分清楚，薈萃分析采用的患者資料存在很大的異質(zhì)性，除了利用數(shù)據(jù)庫分析外還需要隨機(jī)對(duì)照臨床研究以進(jìn)一步提高對(duì)高?；颊叩恼J(rèn)知，如何補(bǔ)鐵還有很多工作要做，值得繼續(xù)思考、探索和深入研究。

中圖分類號(hào)R977 R977

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A A

文章編號(hào)1672-2124(2016)01-0001-02 1672-2124(2016)01-0003-04

編者按：2015年9月23日，由《中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析》雜志主辦的“慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的非透析治療”專家圓桌會(huì)議，經(jīng)過精心策劃、細(xì)致分工和認(rèn)真準(zhǔn)備，30余位腎臟病專家和心血管專家聚集一堂，各領(lǐng)域有深入研究的6位知名專家分別就慢性腎臟病常見的：(1)CKD基礎(chǔ)上急性腎功能損傷[AKI (A on C) ]的病因及鑒別；(2)心血管合并癥； (3)礦物質(zhì)代謝紊亂腎性骨病；(4)腎性貧血；(5)水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂；(6)CKD的營(yíng)養(yǎng)診治六大專題進(jìn)行了發(fā)言。專家的發(fā)言融合了國(guó)內(nèi)外的進(jìn)展和臨床實(shí)踐及經(jīng)驗(yàn)，深入淺出，臨床指導(dǎo)意義強(qiáng)。精彩的發(fā)言贏得與會(huì)者陣陣掌聲并引發(fā)熱烈討論。此次專家圓桌會(huì)議，對(duì)于CKD患者上述重要合并癥的診治均達(dá)成廣泛一致，但也有某些尚未達(dá)成一致或有不同看法的問題，其主要觀點(diǎn)和重要內(nèi)容見下列專題筆談和會(huì)議紀(jì)要，供廣大讀者學(xué)習(xí)、應(yīng)用和討論，本文中不妥之處希望各位批評(píng)指正。專家圓桌會(huì)議上，各位專家尖銳地提出了腎臟病臨床診治工作中存在的某些最基本、又十分重要的問題，并引發(fā)廣泛的爭(zhēng)議。如：(1)各單位(包括三級(jí)甲等醫(yī)院)的血肌酐正常值上限，高達(dá)133 umol/低至84 umol/L，差距甚大？如何把握？(2)血肌酐測(cè)得現(xiàn)有酶法和苦味酸法，兩種方法測(cè)得結(jié)果本身就有一定差距，另外若患者服用部分藥物，如羥苯磺酸鈣將很大程度引起降低酶法測(cè)定的血肌酐下降假象，又應(yīng)如何統(tǒng)一、標(biāo)示和避免假象？專家提出各種建設(shè)性意見，并建議進(jìn)行專題研討。