陸翰杰，劉艷杰，任鐵軍

(鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院,洛陽 471009)

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他汀類藥物抗腫瘤機制研究進展

陸翰杰，劉艷杰，任鐵軍

(鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院,洛陽 471009)

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，通過抑制甲羥戊酸(MVA)及其下游產物的合成，影響體內許多生理過程，通常用于降低膽固醇水平。近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可通過抑制MVA及其下游產物的合成，影響細胞內的多種重要功能，具有抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞侵襲和轉移、抑制腫瘤血管生成作用，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，并對腫瘤放療和化療效果具有協(xié)同作用。

他汀類藥物；腫瘤；凋亡；腫瘤轉移；甲羥戊酸

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過抑制甲羥戊酸(MVA)及其下游產物的合成，影響體內許多生理過程，具有降低膽固醇、改善血管內膜環(huán)境等作用，廣泛應用于高脂血癥及心血管疾病的治療。MVA是膽固醇、多萜醇、輔酶Q、焦磷酸法尼酯(FPP)、焦磷酸香葉酯(GGPP)等多種重要產物的前體或底物，參與細胞膜合成、糖蛋白合成、細胞內信號轉導、細胞周期調控等多種重要的生物學功能[1]。因此，HMG-CoA還原酶作為細胞內MVA合成的限速酶，廣泛參與細胞信號轉導、糖蛋白合成、細胞周期進展、細胞膜的完整性等重要細胞功能過程。近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除調脂作用外，還具有抗增殖、促凋亡、抗侵襲和放化療增敏等抗腫瘤的作用[2]。現(xiàn)將近年來有關他汀類藥物抗腫瘤作用方面的研究進展進行綜述。

1　抑制腫瘤細胞增殖

細胞周期是生命活動的基本周期。細胞受控于其周圍環(huán)境中個別有活性的細胞產生的生長調控信號，終止于G1～S轉換前的1～2 h，這一轉換點被稱為限制點或R點[3]。細胞周期的R點受視網(wǎng)膜母細胞蛋白(pRb)或釋放轉錄因子E2F調控。pRb低磷酸化時，能夠與基因啟動子區(qū)的E2F配體結合，封閉E2F的轉錄活性結構域，募集其它抑制轉錄的蛋白如組蛋白脫乙?；?HDAC)到復合體上，改變染色體的構型，使之不適合轉錄激活，阻礙細胞通過R點。而pRb高磷酸化時，可釋放E2F吸引轉錄激活蛋白，使HDAC處于促轉錄的構型，促使細胞通過G1進入S期。

Lee等[4]研究證實，洛伐他汀和辛伐他汀可呈時間依賴性地增加P21Cip1和P27Kip1的合成，后者為周期依賴性蛋白激酶(CDK)的抑制劑，其通過封閉位于CDK縫隙中的催化活性區(qū)的ATP結合位點，阻斷E-CDK2、A-CDC2、B-CDC2的功能，使pRb持續(xù)處于低磷酸化狀態(tài)，導致E2F釋放障礙，使細胞周期停滯于G1期末。Feldt等[5]通過對50例乳腺癌患者進行術前大劑量阿托伐他汀干預，發(fā)現(xiàn)術后病理結果顯示腫瘤組織中Cyclin D1表達顯著下降，而p27表達顯著提高，提示阿托伐他汀使乳腺癌腫瘤細胞阻斷在G1～S期，從而抑制腫瘤細胞的增殖。

2　誘導腫瘤細胞凋亡

凋亡是細胞內一個復雜的反應程序，能被p53及外界刺激等信號活化。Bcl-2家族是細胞凋亡的關鍵因子，其抗凋亡成員Bcl-2、Bcl-XL和促凋亡成員Bax、Bak等共同調節(jié)細胞凋亡過程[6]。目前研究表明，Bcl-2家族可通過調控線粒體膜上的膜通透性孔道(PT孔)的狀態(tài)參與細胞凋亡過程。一旦促凋亡信號激活，細胞進入凋亡程序，線粒體的外膜開始去極化，PT孔開放，使細胞色素C脫離線粒體進入外圍胞質，與Apaf-1蛋白形成凋亡小體，繼而活化Caspase-9、Caspase-3，導致信號級聯(lián)反應放大，引起細胞凋亡。

MVA途徑的代謝產物焦磷酸法尼酯和焦磷酸香葉酯可以法尼基化一些小的鳥苷三磷酸酶(GTPase)，如Rho、Ras、Rab家族蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可通過抑制MVA途徑減少FPP和GGPP的水平，進而減少Bcl-2的表達，但減少的程度目前尚不清楚。Ras在胞內法尼基化后錨定在細胞膜上，繼而引導Raf-1錨定在細胞膜上，脂質層磷酸化Raf-1使其具有激酶活性，通過磷酸化絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)維持細胞膜及骨架的完整性，并通過激活細胞內轉錄因子維持細胞功能的完整性。因此，他汀類藥物可通過阻斷MVA通路，使法尼基化過程受阻，引起調控細胞凋亡的一系列關鍵信號轉導分子表達改變，從而影響凋亡信號級聯(lián)反應，誘導細胞凋亡。

核因子κB(NF-κB)是體內重要的轉錄因子蛋白家族，以二聚體的形式廣泛參與細胞生長、凋亡和炎癥反應。TNF-α是體內誘導NF-κB活化的重要細胞因子。Wood等[7]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的辛伐他汀能夠顯著抑制TNF-α的表達，進而阻斷NF-κB活化的過程，而Bcl-2基因表達受NF-κB的調控，推測HMG-CoA還原酶抑制劑可能通過抑制Bcl-2的表達誘導腫瘤細胞凋亡。

3　抑制腫瘤細胞侵襲和轉移

導致腫瘤細胞侵襲及轉移的重要效應分子是基質金屬蛋白酶(MMP)。MMP通過降解細胞外基質(ECM)中的纖維蛋白原、層粘連蛋白、蛋白聚糖等，動員和激活特定的生長因子，為腫瘤細胞的侵襲和轉移提供條件[8]。多個研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以通過調控MMP生成和活性，抑制其效應。Yongjun等[9]通過實驗證實，阿托伐他汀能夠抑制神經膠質瘤細胞的侵襲和轉移，認為阿托伐他汀可以抑制膠質瘤細胞中的p38 MAPK磷酸化，阻斷RhoA-JNK-c-Jun-MMP2級聯(lián)反應，導致膜型基質金屬蛋白酶-1(MT1-MMP)與基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)合成受阻，從而抑制膠質瘤細胞的侵襲和轉移。Fang等[10]在體外實驗中也證實，辛伐他汀呈劑量依賴性和時間依賴性地抑制蛋白激酶B(PKB)與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化，通過抑制下游細胞外信號調節(jié)蛋白激酶(ERK)的激活，抑制腫瘤細胞遷移能力，認為辛伐他汀不僅能夠抑制腫瘤細胞克隆形成、誘導腫瘤細胞凋亡，同樣能夠抑制腫瘤細胞侵襲和遷移。

4　抑制腫瘤血管生成

腫瘤間質中的成肌纖維細胞可釋放趨化信號，如SDF-1/CXCL12，幫助募集循環(huán)內皮前體細胞進入間質，這種募集作用由血管內皮生長因子(VEGF)的釋放輔助完成。只有毛細血管附近的腫瘤細胞能夠旺盛生長，距離毛細血管0.2 mm之外的癌細胞都會停止生長，并可能發(fā)生凋亡或壞死[11]。凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)由多種類型細胞分泌到胞外空間，形成三聚體，通過與內皮細胞表面受體CD36結合，抑制VEGF的表達，選擇性誘導新形成的和正在生長的毛細血管的衰退。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能夠明顯減少腫瘤細胞內TSP-1的表達，從而通過減少VEGF的表達，抑制腫瘤血管的生成[12]。

5　對腫瘤放療和化療具有協(xié)同作用

細胞處于G1末期時對放療較為敏感，而當細胞處于S期時則表現(xiàn)為抵抗。他汀類藥物可將腫瘤細胞阻滯于G1期末，使細胞同步于放療敏感期，有助于增加腫瘤細胞對放療的敏感性。體外研究顯示，與單純放療相比，高濃度的辛伐他汀聯(lián)合放療能夠顯著抑制胃癌細胞和結腸癌細胞的增殖，辛伐他汀聯(lián)合電離輻射可顯著上調結締組織生長因子(CTGF)，而CTGF的高表達可通過抑制腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的磷酸化，從而顯著增加細胞對電離輻射的敏感性。

Ras相關的C3肉毒素底物1(Rac-1)活化后，可促進整合素類蛋白分子在細胞頭部表面募集，并傳遞調節(jié)信號至肌動蛋白細胞骨架，進而誘導肌動蛋白微絲聚集于質膜，形成片狀偽足，并導致細胞膜多極化，影響細胞的運動遷移，并且能夠調節(jié)NF-κB的活性，增加細胞內超氧化物陰離子濃度，進而抑制腫瘤細胞凋亡的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)[13]，洛伐他汀聯(lián)合電離輻射能顯著抑制Rac-1蛋白的功能，從而抑制腫瘤細胞的遷移，誘導腫瘤細胞的凋亡。Shao等[14]通過大規(guī)?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，他汀類藥物輔助姑息性治療能夠顯著降低肝細胞病毒相關性肝癌的病死率，可能的機制是通過抑制MVA通路減少下游產物的合成，尤其是使FPP和GGPP的合成減少，抑制組蛋白代謝通路，從而增加了腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。

綜上所述，他汀類藥物具有抗增殖、抗侵襲、誘導腫瘤細胞凋亡的作用，為他汀類藥物作為抗腫瘤藥物提供了證據(jù)支持。但其在抗腫瘤方面的作用尚需要進一步深入研究。

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