朱亞寧，李　黎，李　茁

·臨床藥學(xué)·

臨床藥師參與羊水栓塞患者的藥物治療實(shí)踐

朱亞寧，李黎，李茁*

陜西省人民醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710068

[摘要]目的探討臨床藥師在羊水栓塞患者治療中的作用。方法臨床藥師參與羊水栓塞患者的治療過(guò)程，從給予糖皮質(zhì)激素、抗凝血藥物、抗感染藥物、質(zhì)子泵抑制劑等方面提出合理建議。結(jié)果避免了治療中的潛在風(fēng)險(xiǎn)，保證了患者用藥安全。結(jié)論臨床藥師參與臨床藥物治療實(shí)踐，有利于臨床合理用藥水平的提高。

[關(guān)鍵詞]臨床藥師；羊水栓塞；藥學(xué)實(shí)踐

0引言

羊水栓塞(Amniotic fluid embolism，AFE)是指在分娩過(guò)程中或妊娠期宮腔手術(shù)操作中，羊水中的有形物質(zhì)(胎兒毳毛、角化上皮、胎脂、胎糞等)和促凝物質(zhì)進(jìn)入母體血循環(huán)引起的肺栓塞、過(guò)敏性休克、彌散性血管內(nèi)凝血(Disseminated intravascular coagulation，DIC)、腎功能衰竭或驟死等一系列病理綜合征。

AFE大多發(fā)病突然，病情兇險(xiǎn)，其發(fā)生率為1/8 000～1/80 000[1]，死亡率高達(dá)11%～43%[2]，在我國(guó)孕產(chǎn)婦死亡原因中居第2位[3]，也是導(dǎo)致醫(yī)療糾紛的重要原因之一[4]。AFE的臨床處理主要涉及產(chǎn)科和內(nèi)科兩大內(nèi)容，產(chǎn)科處理關(guān)鍵在于盡早結(jié)束妊娠和防治產(chǎn)后出血兩個(gè)環(huán)節(jié)，內(nèi)科處理主要措施有：抗過(guò)敏、給氧、糾正凝血功能障礙、循環(huán)支持治療、解除肺動(dòng)脈高壓、抗感染治療、糾正酸中毒等措施[5]。臨床藥師在參與羊水栓塞患者的治療過(guò)程中，關(guān)注藥物的作用特點(diǎn)以及患者個(gè)體情況，為臨床用藥提出了合理建議，保證了患者的用藥安全，提高了臨床藥物治療水平。

1主要治療藥物的監(jiān)護(hù)

1.1糖皮質(zhì)激素AFE的核心問(wèn)題是過(guò)敏反應(yīng)，在治療中應(yīng)迅速給予大劑量糖皮質(zhì)激素，以緩解或阻斷AFE的發(fā)病[6]。羊水進(jìn)入血液循環(huán)后會(huì)引發(fā)血細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)，可引發(fā)寒戰(zhàn)及休克等反應(yīng)[7]；羊水內(nèi)容物會(huì)刺激肺組織產(chǎn)生白三烯、5-羥色胺、前列腺素F2α，引起肺動(dòng)脈血壓升高，造成肺組織的循環(huán)障礙，繼而引發(fā)心力衰竭和急性呼吸窘迫等癥狀[8]。糖皮質(zhì)激素能有效抑制過(guò)敏介質(zhì)和炎性物質(zhì)的生成、釋放以及激活，避免過(guò)敏性反應(yīng)，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征及組織損傷；并可增加溶酶體的穩(wěn)定性，降低刺激對(duì)機(jī)體的病理性反應(yīng)[9]；還具有擴(kuò)張痙攣血管和興奮心臟以及提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力等作用。

1.1.1病例資料患者，女，21歲，孕2產(chǎn)038+6周妊娠先兆臨產(chǎn)，入院后突發(fā)胸悶、心慌，端坐呼吸，胎心率40～60次/min，考慮胎兒窘迫，立行剖宮產(chǎn)手術(shù)娩出一男活嬰。術(shù)后相關(guān)檢查示：血象高，纖溶亢進(jìn)，肝功異常，低蛋白血癥，肺動(dòng)脈高壓。B超示雙側(cè)髂外、股總靜脈管壁增厚毛糙，回聲減低；血涂片病理回報(bào)見(jiàn)少量上皮樣細(xì)胞，提示羊水栓塞。

1.1.2藥學(xué)實(shí)踐及用藥分析術(shù)后醫(yī)師欲給予氫化可的松注射液抗過(guò)敏。藥師建議：氫化可的松雖不需肝臟轉(zhuǎn)化即有活性，但由于其脂溶性，氫化可的松注射液制劑中含有約50%的乙醇[10]，大劑量沖擊治療會(huì)加重肝損傷，現(xiàn)患者處于急性和嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)，并且肝功能異常(ALT 198 U/L、AST 109 U/L)，故推薦使用不含乙醇的制劑氫化可的松琥珀酸鈉注射液，醫(yī)師采納。藥師積極監(jiān)護(hù)患者血壓、血糖、血脂、電解質(zhì)等指標(biāo)。該患者使用糖皮質(zhì)激素5 d后出現(xiàn)血糖升高，可能由于糖皮質(zhì)激素促進(jìn)糖原異生，降低組織對(duì)葡萄糖的重吸收作用，此種超生理劑量糖皮質(zhì)激素的使用，會(huì)引起糖代謝的紊亂，但考慮患者情況不能停藥，給予胰島素降低血糖?；颊咭话闱闆r好轉(zhuǎn)后考慮停用糖皮質(zhì)激素，藥師提醒：不能突然停藥或減量過(guò)快，雖然氫化可的松對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸的影響在糖皮質(zhì)激素中較小，但也應(yīng)注意避免停藥反應(yīng)和反跳現(xiàn)象的發(fā)生。

1.2抗凝血藥物抗凝血藥物的使用在AFE的治療中十分重要：①羊水中富含組織凝血活酶，第Ⅹ因子激活物質(zhì)、肺表面活性物質(zhì)及胎便中的胰蛋白酶等，進(jìn)入血液后可激活凝血系統(tǒng)，引發(fā)DIC[11]，使血中凝血因子耗竭、血小板減少，同時(shí)羊水中的纖溶激活酶可溶解纖維蛋白，破壞纖維蛋白原，造成出血不凝[12]。因此，DIC早期，即高凝狀態(tài)時(shí)抗凝血藥物的使用尤為重要[13]。②羊水中凝血活酶可使肺部血管內(nèi)形成血小板及纖維蛋白血栓，造成肺小動(dòng)脈和毛細(xì)血管廣泛栓塞，研究表明：抗凝藥物雖不能降低肺栓塞的直接死亡率,但能減少再栓塞引起的死亡[14]。③血液濾過(guò)治療已成為AFE的常用治療措施，可濾除血液中羊水成分、炎性介質(zhì)等，緩解多臟器水負(fù)荷，在血濾過(guò)程中為了防止血液在體外凝固，一般需要使用抗凝藥物。④AFE中糖皮質(zhì)激素的使用會(huì)抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，已激活的凝血因子得不到及時(shí)清除，加重DIC，故激素的使用應(yīng)在抗凝藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行[5]。

1.2.1病例資料患者，女，31歲，孕3產(chǎn)138+2周妊娠待產(chǎn)，子宮內(nèi)放置“T型”宮腔節(jié)育器7年，胎動(dòng)減少1 d，入院胎心監(jiān)護(hù)提示NST無(wú)反應(yīng)型，胎兒窘迫，考慮高危妊娠(帶環(huán)妊娠)，立行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，以LOA助娩一男活嬰，節(jié)育器包裹于胎膜之間。術(shù)后相關(guān)檢查示：血象高，凝血和纖溶功能異常，肝功、腎功、心肌酶譜結(jié)果明顯異常，血涂片病理回報(bào)：見(jiàn)少量上皮樣細(xì)胞，提示羊水栓塞。

1.2.2藥學(xué)實(shí)踐及用藥分析患者術(shù)后凝血和纖溶功能異常：血小板計(jì)數(shù)(PLT)82×109/L，血漿凝血酶原時(shí)間(PT)18.3 s，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)48.6 s，纖維蛋白原(Fg)1.5 g/L，血漿D-二聚體定量(D-Dim)33.19 mg/L，纖維蛋白原降解物(FDP)68.6 mg/L。醫(yī)師表明：AFE診斷一旦確立，應(yīng)盡早給予抗凝藥物，抑制血管內(nèi)凝血，防止凝血因子耗盡，引起繼發(fā)性出血，預(yù)防肺栓塞，保護(hù)腎臟功能，但同時(shí)應(yīng)警惕嚴(yán)重產(chǎn)后出血的發(fā)生，最安全的措施是在使用抗凝藥物的基礎(chǔ)上輸注新鮮血，并補(bǔ)充血漿、血小板及纖維蛋白原等，制止產(chǎn)后出血不凝，醫(yī)師欲使用普通肝素作為抗凝藥物。藥師分析：患者DIC隨時(shí)有出血風(fēng)險(xiǎn)，低分子肝素滅活因子Ⅹa時(shí)僅與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合而不與凝血因子結(jié)合，使抗血栓作用與致出血作用分離，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)[15]，因此建議選用出血風(fēng)險(xiǎn)較低的低分子肝素，醫(yī)師采納。同時(shí)藥師提醒：用藥期間注意監(jiān)測(cè)PLT值，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血漿抗Ⅹa因子活性[16]，關(guān)注血鉀濃度，防止高血鉀，在皮下注射低分子肝素時(shí)，應(yīng)每日變換注射部位以防血腫和壞死。術(shù)后第6天，APTT值明顯延長(zhǎng)，為76.8 s，藥師提醒：患者已進(jìn)入AFE后期，存在出血風(fēng)險(xiǎn)，是否需要停用低分子肝素。醫(yī)師認(rèn)為，在使用抗凝藥物的同時(shí)，已補(bǔ)充血漿、血小板和纖維蛋白原，出血風(fēng)險(xiǎn)不大，可將低分子肝素減量后觀察。監(jiān)測(cè)凝血和纖溶功能3 d后，患者各項(xiàng)指標(biāo)已恢復(fù)正常，停用低分子肝素。

1.3抗菌藥物AFE患者存在多方面的感染風(fēng)險(xiǎn)：產(chǎn)婦生殖道防御能力下降，分娩過(guò)程中消耗大量能量，情緒焦慮以及失血較多均會(huì)使患者免疫力降低，細(xì)菌感染幾率增加[17]；AFE患者多出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭，肺部免疫能力下降，易肺部感染；AFE患者羊水中的污染成分會(huì)刺激子宮內(nèi)膜，引發(fā)宮內(nèi)感染；患者術(shù)后常需施行內(nèi)置導(dǎo)尿管[18]，刺激尿道黏膜，容易導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)感染；此外，還有切口感染和產(chǎn)褥期的感染等。因此，AFE患者抗菌藥物的合理使用對(duì)控制病情也尤為重要。

1.3.1病例資料患者，女，30歲，孕3產(chǎn)242周妊娠，經(jīng)陰道分娩，產(chǎn)后出血，行子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)，效果不佳，發(fā)生DIC，行子宮次全切術(shù)。術(shù)后相關(guān)檢查示：血象高，左下肺滲出灶，胸腔、腹腔積液，腎功異常。外周血涂片病理示涂片內(nèi)見(jiàn)少許粘液樣物質(zhì)及上皮樣細(xì)胞，提示羊水栓塞。

1.3.2藥學(xué)實(shí)踐及用藥分析患者術(shù)后血常規(guī)示W(wǎng)BC 18.91×109/L，NEUT 0.92；CT示雙側(cè)胸腔積液并雙肺下葉受壓膨脹不良，心影稍大，心包少量積液；腹部B超示腹腔積液，盆區(qū)中強(qiáng)回聲光團(tuán)，考慮凝塊回聲。醫(yī)師欲使用頭孢哌酮/舒巴坦抗感染，藥師建議：頭孢哌酮/舒巴坦具有N-甲基硫代四唑結(jié)構(gòu)，有抑制維生素K合成的作用，從而干擾機(jī)體凝血功能[19]。目前患者已發(fā)生DIC，不適宜選用此藥，考慮患者感染情況較重，主要為肺部感染和宮內(nèi)感染，病原體多為需氧菌和厭氧菌、陽(yáng)性菌和陰性菌等多種菌的混合感染，建議使用抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)且對(duì)維生素K抑制作用相對(duì)較弱的碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，待病情穩(wěn)定后降階梯治療?；颊吣I功異常(UREA 8.3 mmol/L，CRE 171 mol/L)，可以選用腎毒性較小的美羅培南抗感染治療[20]，醫(yī)師采納。同時(shí)藥師提醒：患者使用了糖皮質(zhì)激素，后者可使衰老的白細(xì)胞在肝、脾等臟器中被破壞的速度減慢，會(huì)刺激骨髓中的中性粒細(xì)胞釋放入血，但降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能[15]，由此會(huì)使測(cè)得的血象偏高，對(duì)抗感染治療進(jìn)展的判斷產(chǎn)生干擾，因此，在監(jiān)測(cè)血常規(guī)的同時(shí)，可監(jiān)測(cè)其他感染指標(biāo)，如降鈣素原(PCT)等，并積極進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，明確病原菌，根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整藥物。術(shù)后第3天血常規(guī)示：WBC 14.48×109/L，NEUT 0.88，PCT 3.5 ng/mL，血涂片回報(bào)G+球菌和G-桿菌，患者一般狀態(tài)良好，無(wú)發(fā)熱，藥師分析：糖皮質(zhì)激素有退熱、減輕感染中毒癥狀等作用，可能會(huì)掩蓋體溫的異常，但其無(wú)抗菌能力，可能促使感染擴(kuò)散，應(yīng)當(dāng)引起注意。醫(yī)師贊同并繼續(xù)保持原治療方案。術(shù)后第6天，WBC 9.85×109/L，NEUT 0.73，CT示肺部滲出明顯減輕，醫(yī)師考慮患者感染情況好轉(zhuǎn)，降階梯使用哌拉西林他唑巴坦繼續(xù)治療，術(shù)后第10天，各項(xiàng)感染指標(biāo)正常，停用抗菌藥物。

1.4質(zhì)子泵抑制劑AFE患者多處在手術(shù)后創(chuàng)傷、全身性感染等應(yīng)激狀態(tài)下，特別是休克引起的低血流灌注，均能減少胃壁的血流，對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響，削弱胃黏膜屏障，易發(fā)生應(yīng)激性潰瘍，同時(shí)，AFE患者情緒緊張和焦慮，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，也會(huì)引起胃黏膜糜爛；加之AFE患者使用大劑量的糖皮質(zhì)激素，可刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔；同時(shí)AFE患者使用抗凝藥物也會(huì)增加胃出血的風(fēng)險(xiǎn)。目前，質(zhì)子泵抑制劑因其抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)大而持久，已成為應(yīng)用最廣的抑制胃酸分泌的藥物，其可使胃蛋白酶的分泌減少，具有胃粘膜保護(hù)等作用[10]。

1.4.1病例資料患者，女，32歲，孕2產(chǎn)038+5周妊娠先兆臨產(chǎn)；死胎。入院后查血象高，凝血功能異常。醫(yī)師建議積極引產(chǎn)，給予地諾前列酮栓軟化宮頸并誘發(fā)宮縮，經(jīng)陰道排出一女性乳胎，胎盤(pán)多處粗糙面，產(chǎn)后出血，凝血系列均超出監(jiān)測(cè)范圍，急行子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)。外周血涂片病理報(bào)告：見(jiàn)少量上皮樣細(xì)胞，提示羊水栓塞。

1.4.2藥學(xué)實(shí)踐及用藥分析醫(yī)師查房指出：患者AFE產(chǎn)生應(yīng)激性潰瘍可能性大，同時(shí)糖皮質(zhì)激素和抗凝藥物的使用會(huì)增加胃出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此可給予適量的質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑。藥師建議：將奧美拉唑換為泮托拉唑，后者具有較輕的肝毒性及心臟毒性，與P450酶的結(jié)合力較奧美拉唑弱，還可通過(guò)硫酸基轉(zhuǎn)移酶的Ⅱ相代謝旁路代謝，不易發(fā)生藥物相互作用[21]。醫(yī)師認(rèn)為，泮托拉唑價(jià)格較貴，從患者經(jīng)濟(jì)條件考慮未采納?；颊呷朐旱?天出現(xiàn)心衰癥狀，給予強(qiáng)心藥物地高辛。藥師提醒：奧美拉唑主要經(jīng)過(guò)CYP2C19代謝，對(duì)細(xì)胞色素P450酶有高親和力，可使地高辛的吸收增加10%[22]，要注意地高辛的給藥劑量和監(jiān)測(cè)血藥濃度，以免發(fā)生不良反應(yīng)，醫(yī)師采納，積極監(jiān)測(cè)地高辛的血藥濃度。患者入院第11天訴頭痛明顯，服用氯芬待因后可緩解，顱腦核磁共振排除腦梗死。藥師提醒：患者頭痛是否為糖皮質(zhì)激素或者質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng)。醫(yī)師考慮目前病情有所好轉(zhuǎn)，逐步減少糖皮質(zhì)激素的用量，但未見(jiàn)患者頭痛癥狀減輕，又停用奧美拉唑，停藥后第2天患者頭痛明顯好轉(zhuǎn)。藥師分析：奧美拉唑可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為頭痛、頭昏、失眠、嗜睡、耳鳴、指端麻木等，患者停藥后癥狀好轉(zhuǎn)，因此引起患者頭痛的原因很可能為奧美拉唑的不良反應(yīng)。

2藥學(xué)監(jiān)護(hù)體會(huì)

AFE患者由于其病程的特殊性需同時(shí)給予多種藥物治療，因此對(duì)其進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)尤為重要。臨床藥師是臨床合理用藥的參與者、咨詢(xún)者、研究者和監(jiān)督者，既要協(xié)助醫(yī)師把握好主要的治療原則，推薦合理的藥物治療，也應(yīng)發(fā)揮其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，關(guān)注藥物作用特點(diǎn)、相互作用以及不良反應(yīng)等，針對(duì)不同患者實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥。

參考文獻(xiàn)：

[1]Tuffnell DJ,Slemeck E.Amniotic fluid embolism[J].Obstet Gynaecol Reprod Med,2014,24(5):148-152.

[2]Knight M,Berg C,Brocklehurst P,et al.Amniotic fluid embolism incidence,risk factors and outcomes:a review and recommendations[J].BMC Pregn Childbirth,2012,12(3):7-17.

[3]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).2013年中國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒[M].北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2014:78-80.

[4]張路,何頌躍,孔令杰,等.羊水栓塞死亡醫(yī)療糾紛案件的法醫(yī)學(xué)分析[J].中國(guó)司法鑒定,2009,45(4):71-73.

[5]彭巧珍,張衛(wèi)社.羊水栓塞的診斷與治療[J].中華產(chǎn)科急救電子雜志,2014,3(3):214-217.

[6]邵景萍.2例羊水栓塞搶救成功的臨床分析[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2015,28(9):1224-1225.

[7]Howes LJ.Anaphylactoid reaction possibly caused by amniotic fluid embolism[J].Int J Obstet Anesth,1995,4:51-54.

[8]Conde-Agudelo A,Romero R.Amniotic fluid embolism:an evidence-based review[J].Am J Obstet Gynecol,2009,201:445e1-445e13.

[9]吳星光.羊水栓塞9例臨床分析[J].中外醫(yī)療,2011,30(18):67-68.

[10]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2015:766-767.

[11]Elizabeth A.Disseminated intravascular coagulation[J].Best Pract Res Clin Obstet and Gynaecol,2001,15(4):623-644.

[12]黃神嬌,余艷紅,盛超,等.孕羊羊水栓塞后凝血功能的變化[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2014,30(11):859-862.

[13]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J].中華血液學(xué)雜志,2012,33(11):978-979.

[14]張建青,張遠(yuǎn)慧.急性肺栓塞的診治進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2000,21(1):11-15.

[15]楊寶峰,蘇定馮.藥理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:263-264,303-305.

[16]黃欣,王尊松,厲國(guó),等.腎病綜合征患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè),2011,8(2):94-96.

[17]支佩穎,杜迎輝,吳愛(ài)雪,等.產(chǎn)科感染因素分析與預(yù)防對(duì)策[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2012,22(12):2553-2554.

[18]楊雪青.婦產(chǎn)科護(hù)理過(guò)程應(yīng)注意的感染問(wèn)題分析[J].中外醫(yī)療,2010,29(25):164.

[19]許景峰,黃祥.實(shí)用臨床藥學(xué)[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2008:397.

[20]汪復(fù),張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2012:281-283.

[21]劉洪妹.質(zhì)子泵抑制劑的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2011,23(4):33-34.

[22]劉波,姚鴻萍.臨床常用質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志,2014,29(3):328-332.

Practice of clinical pharmacists in the drug treatment of patients with amniotic fluid embolism

ZHU Ya-ning,LI Li,LI Zhuo*

(Department of Pharmacy,Shaanxi Provincial People′s Hospital,Xi′an 710068,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the role of clinical pharmacists in the treatment of patients with amniotic fluid embolism.MethodsClinical pharmacists participated in the treatment of patients with amniotic fluid embolism and put forward some reasonable suggestions from the aspects of giving glucocorticoid,anticoagulant drugs,anti-infective drugs and proton pump inhibitors.ResultsThe potential risks of treatment were avoided,and the safety of patients was ensured.ConclusionThe participation of clinical pharmacists in the practice of clinical drug therapy can improve the level of clinical rational use of drugs.

Key words：Clinical pharmacists;Amniotic fluid embolism;Pharmacy practice

收稿日期：2015-09-17

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605027