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·綜述與講座·

SOX在胃腸及頭頸部腫瘤中的作用研究進(jìn)展

李舟蕾綜述任艷鑫李曉江審校

作者單位：650118 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院

關(guān)鍵詞：SOX基因；胃腫瘤；結(jié)直腸腫瘤；頭頸部腫瘤

SOX(sry-related high-mobility-group box)基因家族均含有1個(gè)編碼79個(gè)氨基酸的保守序列，包括A～J共10個(gè)不同的亞組，其編碼的蛋白即SOX蛋白，屬于高遷移率超家族的DNA結(jié)合蛋白，其在性別分化、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、骨組織發(fā)育、晶狀體發(fā)育、血細(xì)胞生成等多種胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用[1]。近年有關(guān)SOX基因與腫瘤關(guān)系的研究有大量報(bào)道，綜述如下。

1SOX在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用

近來研究表明，SOX2、SOX9、SOX4、SOX18等參與胃癌的發(fā)生發(fā)展。以往研究認(rèn)為，SOX2基因和蛋白表達(dá)于正常胃黏膜[2]。孔慶元等[3]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者SOX2的陽性表達(dá)率為71.67%，明顯低于正常胃黏膜組織的95.00%(P<0.05)，且SOX2的陽性表達(dá)與腫瘤組織學(xué)類型、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移以及TNM分期有顯著關(guān)系(P均<0.05)，故檢測(cè)SOX2的表達(dá)可作為胃癌的早期診斷依據(jù)，但具體機(jī)制仍未被完全闡明。Otsubo等[2]發(fā)現(xiàn)，miR-126直接靶向抑制SOX2的表達(dá)，可以使SOX2表達(dá)下調(diào)，而促進(jìn)胃癌的發(fā)生。在另一項(xiàng)研究中，Matsuoka等[4]則發(fā)現(xiàn)，SOX2過表達(dá)于胃癌組織，與SOX2陰性表達(dá)的胃癌相比，SOX2陽性表達(dá)的胃癌具有強(qiáng)的浸潤(rùn)力，更晚的TNM分期及更差的預(yù)后。SOX2在胃癌發(fā)病中的作用，雖然有所爭(zhēng)議，但Wang等[5]的最新研究發(fā)現(xiàn)，SOX2在正常胃黏膜組織中高表達(dá)，且在正常胃黏膜組織向浸潤(rùn)性胃癌的發(fā)展過程中逐漸減少。研究結(jié)果顯示，低表達(dá)SOX2的患者具有更大體積的腫瘤(P=0.032)、更深的腫瘤浸潤(rùn)(P=0.023)、更晚的分期(P=0.008)和更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(P=0.022)。多因素分析顯示，SOX2蛋白表達(dá)為胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.01)。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，SOX2、PTEN表達(dá)同時(shí)降低的患者預(yù)后更差。因此認(rèn)為，SOX2可作為預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后的新的標(biāo)志物和胃癌治療的新靶點(diǎn)。

SOX9基因?qū)儆赟OXE亞族，是目前SOX基因家族中研究最為廣泛的轉(zhuǎn)錄因子之一。Shao等[6]通過免疫組織化學(xué)法檢測(cè)SOX9蛋白在112例原發(fā)胃癌組織及70例癌旁非腫瘤組織中表達(dá)情況，研究發(fā)現(xiàn)70例癌旁組織中僅有5例(7.1%)，且均為低表達(dá)；而在112例胃癌組織中，94例(83.9%)出現(xiàn)不同程度表達(dá)，其中51例(45.5%)為SOX9高表達(dá)。在Shao等[6]的研究中還發(fā)現(xiàn)SOX9的表達(dá)與胃癌腫瘤的Lauren分型、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和臨床TNM分期密切相關(guān)，并且SOX9高表達(dá)患者的5年生存率顯著低于SOX9低表達(dá)者(29.4% vs.49.2%,P=0.031)。這提示，胃癌組織中SOX9蛋白的表達(dá)與胃癌生長(zhǎng)發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)，并對(duì)胃癌患者預(yù)后有影響。

其他SOX基因家族成員，如SOX4[9]、SOX18[10]均被報(bào)道參與胃癌的發(fā)生發(fā)展過程，在胃癌組織中表達(dá)高于非腫瘤組織，并可作為新的預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后的標(biāo)志物和治療胃癌的潛在靶標(biāo)。Fang等[7]采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)核轉(zhuǎn)錄因子SOX4在168例胃癌患者胃組織中的表達(dá)情況，結(jié)果顯示SOX4在腫瘤組織中的表達(dá)顯著高于癌旁非腫瘤組織(P<0.001)，且有53.5%(90/168)的胃癌患者SOX4高表達(dá)；SOX4的表達(dá)與浸潤(rùn)深度(P<0.0001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.0055)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)(P=0.0195)、臨床分期(P=0.0003)和血管浸潤(rùn)(P=0.0383)有關(guān)，而與患者的年齡和性別無關(guān)；與低表達(dá)SOX4的患者相比，高表達(dá)SOX4的患者具有較差的無病生存率(P=0.003)。單因素Cox回歸分析顯示，SOX4的過表達(dá)是判斷胃癌患者預(yù)后的一個(gè)因素(P=0.004)。因此，我們推測(cè)，SOX4的高表達(dá)可能是胃癌發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。Eom等[8]發(fā)現(xiàn)SOX18基因高表達(dá)于胃癌組織中，并且SOX18蛋白在胃癌患者血清中的表達(dá)明顯高于健康志愿者(P=0.01)。研究還發(fā)現(xiàn)，SOX18并不直接表達(dá)于癌細(xì)胞中，而是表達(dá)于腫瘤基質(zhì)中的梭形間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。SOX18陽性表達(dá)的胃癌患者較陰性表達(dá)的患者更易發(fā)生淋巴管浸潤(rùn)(P<0.001)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.002)，并且具有更差的5年生存率(P=0.023)和無復(fù)發(fā)生存率(P=0.012)。這提示，SOX18表達(dá)可能是一個(gè)預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物和潛在治療靶標(biāo)。

SOX11是SOXC亞族成員之一，在胚胎的神經(jīng)發(fā)育和器官發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。2010年SOX11首次被報(bào)道表達(dá)于造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，并被證明是一種腫瘤抑制基因[9]。Qu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的SOX11主要通過抑制癌細(xì)胞在體內(nèi)和體外的侵襲及遷移來抑制胃癌的發(fā)生。Cox多因素回歸分析顯示，SOX11表達(dá)為胃癌患者提高生存率的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.023)。這說明，高表達(dá)的SOX11可作為胃癌患者具有良好預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。

2SOX在結(jié)直腸癌中的作用

有關(guān)SOX基因在結(jié)直腸癌預(yù)后方面的研究也有報(bào)道。Neumann等[10]采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)114例轉(zhuǎn)移性和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的右半結(jié)腸癌患者術(shù)后標(biāo)本中SOX2和β-catenin蛋白表達(dá)情況，并對(duì)比分析。結(jié)果顯示，SOX2的表達(dá)水平的高低與結(jié)腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤組織學(xué)分級(jí)密切相關(guān)，而與腫瘤大小、性別、患者年齡無關(guān)。SOX2表達(dá)缺失者在T3～T4腫瘤中的局部、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和組織病理分級(jí)均較低。β-catenin蛋白表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期、組織學(xué)分級(jí)、性別和患者年齡均無關(guān)，而僅與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。而SOX2和β-catenin蛋白均陽性表達(dá)者更容易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這提示，SOX2表達(dá)可能成為結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。

3SOX在頭頸部腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

Tang等[11]采用組織芯片免疫組織化學(xué)法檢測(cè)161例喉鱗狀細(xì)胞癌組織中SOX2 的表達(dá)，并分析其表達(dá)與患者臨床病理特征以及預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果顯示，與相應(yīng)的癌旁正常組織相比，SOX2高表達(dá)于喉鱗狀細(xì)胞癌組織,且SOX2的表達(dá)與腫瘤T分期(P<0.001)、臨床分期(P<0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.007)和復(fù)發(fā)(P=0.001)密切相關(guān)。單因素分析結(jié)果顯示，SOX2高表達(dá)與患者總生存期密切相關(guān)(P<0.001)。多因素生存分析進(jìn)一步表明，SOX2的表達(dá)是喉鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。這提示，SOX2可能參與喉鱗狀細(xì)胞癌的惡性進(jìn)展，并可作為判斷喉癌患者預(yù)后的指標(biāo)和潛在的治療靶點(diǎn)。進(jìn)一步研究[12]發(fā)現(xiàn)，SOX2主要是通過PI3K/Akt/mTOR通路誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)或直接通過Wnt/β-catenin途徑促進(jìn)喉癌細(xì)胞的遷移和侵襲。SOX2同樣也被報(bào)道在涎腺腺樣囊性癌[13]、鼻咽癌[14]、舌鱗狀細(xì)胞癌[15]等頭頸部腫瘤中高表達(dá)，且高表達(dá)的患者多預(yù)后不良。這說明，SOX2可以作為預(yù)測(cè)頭頸部腫瘤患者預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。

與胃癌不同的是，SOX11在鼻咽癌中被認(rèn)為是促癌因子。高進(jìn)良等[16]采用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)檢測(cè)26例鼻咽癌患者和20例鼻咽炎患者的新鮮標(biāo)本中SOX11mRNA的水平，結(jié)果顯示，SOX11mRNA在鼻咽癌組的表達(dá)高于鼻咽炎組(3.2±0.3 μg/μl vs 2.1±0.4 μg/μl，P<0.05)。且SOX11mRNA水平與鼻咽癌T分期、臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分化程度有關(guān)(P<0.05),而與患者年齡、性別及病程無相關(guān)性(P>0.05)。這提示，轉(zhuǎn)錄因子SOX11在鼻咽癌發(fā)生、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的過程中可能發(fā)揮了重要作用。

總之，SOX基因的異常表達(dá)與腫瘤密切相關(guān)。一些SOX基因家族成員如SOX2、SOX4、SOX9等過表達(dá)與腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展；而另一部分SOX基因家族成員如SOX7、SOX17等被證明可以抑制癌癥的發(fā)展，進(jìn)一步了解SOX基因家族在腫瘤中的作用機(jī)制，為腫瘤的早期診斷、臨床治療、監(jiān)測(cè)癌癥進(jìn)展以及預(yù)后評(píng)估提供理論依據(jù)。

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(編輯：甘艷)

(收稿日期2015-09-21修回日期 2015-12-11)

文章編號(hào)：1001-5930(2016)02-0343-02

中圖分類號(hào)：R730.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.02.051

通訊作者：李曉江

基金項(xiàng)目：云南省衛(wèi)生科技內(nèi)設(shè)研究機(jī)構(gòu)項(xiàng)目資助(編號(hào)：2012WS0035)