多發(fā)性骨髓瘤干細(xì)胞移植術(shù)后伴異常蛋白帶與療效和預(yù)后的相關(guān)性

黃前川綜述張新華審校

作者單位：430070 廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤；干細(xì)胞移植術(shù)；異常蛋白條帶

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是B淋巴細(xì)胞惡性克隆性疾病,雖然傳統(tǒng)的化療可以使病情得到一定控制,但很少有患者能夠取得完全緩解,更不能治愈。近年來,MM患者采用自體或異體基因造血干細(xì)胞移植治療呈逐年增多趨勢,并取得了顯著的臨床療效，然而造血干細(xì)胞移植術(shù)后，患者常常出現(xiàn)不同于初診類型的新的M蛋白或寡克隆蛋白帶，或者初診M蛋白的遷移率發(fā)生了變化，統(tǒng)稱為異常蛋白帶(abnormal protein band，APB)[1]，這給臨床醫(yī)生對患者的病情判斷和療效評估造成了一定影響，研究發(fā)現(xiàn)APB與MM的療效和預(yù)后存在相關(guān)性。

1　造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)術(shù)后APB的臨床特點

完全應(yīng)答(complete response,CR)是MM治療的理想狀態(tài)，在多項對自體造血干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)術(shù)后獲得CR患者的研究發(fā)現(xiàn)，APB的發(fā)生率顯著高于其他低水平應(yīng)答的患者，進(jìn)一步采用FISH和PCR方法均未在骨髓和外周血檢測到惡性克隆性B細(xì)胞或漿細(xì)胞，證實這些患者在分子水平取得了完全緩解[2-4]。此外，APB發(fā)生率還與患者的總體生存期(overall survival，OS)相關(guān)。一項對1 942例MM患者的調(diào)查表明，ASCT術(shù)后APB的發(fā)生率顯著高于傳統(tǒng)化療(22.7% vs 1.6%,P<0.001)，所有(128例，6.6%)產(chǎn)生APB的患者OS顯著延長(73月vs 38月,P<0.001),其中傳統(tǒng)化療患者有24例，這些患者的OS也較其他未出現(xiàn)APB的傳統(tǒng)化療患者顯著延長(49月vs 31月，P<0.01)[5]。類似的研究還見于Natalia Tovar等的報道，他們發(fā)現(xiàn)APB與患者顯著延長的中位OS(未達(dá)到vs 5.2年,P=0.001)相關(guān)， APB持續(xù)越長則患者的總體生存率越高，并且采用新型藥物(硼替左脒等)進(jìn)行術(shù)前預(yù)處理可明顯提高APB發(fā)生率(63%vs 22%，P<0.001)[6],Fernández de等認(rèn)為新型藥物增強(qiáng)了預(yù)處理時清除惡性漿細(xì)胞的能力，從而促進(jìn)ASCT術(shù)后免疫重建過程中APB的產(chǎn)生[4,7]。

異體造血干細(xì)胞移植(allogeneic stem cell transplantation,allo.SCT) 與ASCT術(shù)后APB的特征具有一定相似性，表現(xiàn)在APB與應(yīng)答程度和預(yù)后指標(biāo)OS也呈正相關(guān)，但由于allo.SCT在治療對象、術(shù)前預(yù)處理及術(shù)后治療等與ASCT存在明顯不同，其APB發(fā)生率還有自身特點，突出體現(xiàn)在新診斷MM較復(fù)發(fā)患者高(60.0% vs 40.5%,P=0.002)，接受同胞供體的患者較無關(guān)供體高(57.0% vs 36.7%,P=0.026)，未經(jīng)抗胸腺球蛋白處理的干細(xì)胞移植患者較經(jīng)抗胸腺球蛋白處理過的患者高(61.8% vs 39.3%,P=0.025)[8]。

2　APB的產(chǎn)生機(jī)制

APB的產(chǎn)生機(jī)制尚無明確的報道，包括基因測序等一系列分子檢測技術(shù)，均不能夠證明APB是由新出現(xiàn)的B淋巴細(xì)胞克隆所產(chǎn)生，或者初診惡性漿細(xì)胞克隆的類型發(fā)生了變化[2,7,9]。目前推測APB產(chǎn)生的機(jī)制可能有：①寡克隆漿細(xì)胞快速擴(kuò)增機(jī)制：骨髓中漿細(xì)胞長期生存的場所稱作骨髓龕位[10]，正常情況下，抗原刺激新產(chǎn)生的漿細(xì)胞對龕位內(nèi)陳舊漿細(xì)胞具有競爭替代作用，從而形成免疫記憶細(xì)胞，但是在MM治療過程中，由于骨髓內(nèi)的惡性漿細(xì)胞被快速徹底地清除，新生的多克隆漿細(xì)胞不需要以競爭的方式直接進(jìn)入龕位內(nèi)，其中部分快速擴(kuò)增的漿細(xì)胞迅速產(chǎn)生抗體，這些抗體與擴(kuò)增較慢漿細(xì)胞表面FcγRⅡb發(fā)生結(jié)合(正常漿細(xì)胞膜可表達(dá)抑制性抗體受體FcγRⅡb)，從而抑制骨髓中這部分漿細(xì)胞克隆表達(dá)抗體，形成了寡克隆蛋白帶[11]；②寡克隆體液免疫應(yīng)答機(jī)制:有學(xué)者報道APB與感染和移植物抗宿主疾病相關(guān)，認(rèn)為APB是1種寡克隆體液免疫抗體[12]。在對異體造血干細(xì)胞移植(allogeneic stem cell transplantation,allo.SCT)術(shù)后患者進(jìn)行觀察后，Schmitz MF等證實發(fā)生移植物抗宿主疾病的患者APB呈增高趨勢，提示APB可能參與了同種異體的免疫應(yīng)答[7]。這種寡克隆體液免疫應(yīng)答與嬰兒的早期B細(xì)胞發(fā)生學(xué)特點相似，表現(xiàn)在免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，尤其是T細(xì)胞不能有效調(diào)控體液免疫，從而導(dǎo)致寡克隆免疫球蛋白的產(chǎn)生 。

3　APB的臨床意義

國內(nèi)外均有研究認(rèn)為APB是MM預(yù)后良好的指標(biāo)，出現(xiàn)APB意味著對治療產(chǎn)生強(qiáng)烈應(yīng)答，惡性漿細(xì)胞被顯著抑制，這些患者有著顯著延長的無事件生存期和總體生存期[4-7]，甚至有文獻(xiàn)報道APB可能參與了抗骨髓瘤的免疫應(yīng)答，因為APB對骨髓瘤復(fù)發(fā)抗原MAGEA4和熱休克蛋白60存在抑制作用[13]。雖然APB是患者體內(nèi)新出現(xiàn)的M蛋白帶或寡克隆蛋白帶，但各種檢測并未發(fā)現(xiàn)新的MM相關(guān)惡性漿細(xì)胞，相反骨髓多克隆B淋巴細(xì)胞卻呈現(xiàn)增加[14]。此外，經(jīng)治療完全緩解的MM患者在復(fù)發(fā)前APB就會消失[10]，這些現(xiàn)象均表明在MM病程和治療中，惡性漿細(xì)胞和多克隆B淋巴細(xì)胞存在競爭抑制，APB的出現(xiàn)是免疫重建的標(biāo)志，患者將有著更好的療效和預(yù)后[6]。 然而，也有部分文獻(xiàn)不支持APB對ASCT的療效和預(yù)后有指導(dǎo)意義，認(rèn)為APB的臨床意義不確定[15]。一項對38例ASCT術(shù)后完全緩解MM患者的調(diào)查表明，APB與ASCT治療后應(yīng)答缺乏相關(guān)(P<0.001)，19例(50%)出現(xiàn)APB的患者5年總體生存率沒有顯著提高(P=0.673)，22例復(fù)發(fā)或死亡患者中出現(xiàn)APB與未出現(xiàn)APB的患者各占50%[16]。

筆者對所在單位造血干細(xì)胞移植后的MM患者隨訪發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)APB時血清免疫球蛋白水平接近正常，初診M蛋白消失，APB呈低水平并且類型可發(fā)生多次轉(zhuǎn)換；當(dāng)患者復(fù)發(fā)時，則初診M蛋白再次出現(xiàn)，同時伴有APB和正常免疫球蛋白水平下降。因此，筆者傾向于APB可能是免疫重建過程中的伴隨現(xiàn)象，表現(xiàn)為暫時性、選擇性單克隆免疫球蛋白過度表達(dá)，這與免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑等引起B(yǎng)細(xì)胞功能紊亂相關(guān)。目前尚未見APB對移植術(shù)后可造成不利影響的報道，但需要重視的是盡管APB不代表MM的復(fù)發(fā)或進(jìn)展，但APB偶爾與其他惡性造血疾病相關(guān)，如AML，所以出現(xiàn)APB的患者有必要持續(xù)監(jiān)測并排除其他類型的血液病。

綜上所述，APB發(fā)生率存在廣泛差異(6.6%～73%)[2,4,6-7,15]，這與各個研究中心在選擇研究對象、移植時機(jī)、誘導(dǎo)方法和治療方法及隨訪時間的長短等方面明顯不同相關(guān)，尤其是有些學(xué)者未把電泳遷移率發(fā)生變化的M蛋白考慮為APB，這勢必對研究結(jié)果造成影響[1-2]。雖然APB可否成為MM的預(yù)后指標(biāo)尚有分歧，但就目前的研究而言，臨床醫(yī)生至少應(yīng)該認(rèn)識到APB的出現(xiàn)與MM進(jìn)展和復(fù)發(fā)無關(guān)。因此，有學(xué)者提議為了減少APB對患者病情和療效判斷造成干擾，實驗室可將APB描述為(以IgGK型為例)“患者血清出現(xiàn)IgGK型的單克隆帶，這可能與干細(xì)胞移植或免疫抑制劑應(yīng)用有關(guān)，尚無確切臨床意義，建議進(jìn)一步隨訪觀察[2]”。為深入探討APB的臨床意義，今后有必要采用臨床多中心方式對MM的治療進(jìn)行前瞻性研究。此外，APB與免疫應(yīng)答相關(guān)性也是潛在的研究方向，若能進(jìn)一步證實APB具有抗原特異性或潛在抗腫瘤的活性，將對MM的治療產(chǎn)生重要的指導(dǎo)意義。

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(編輯：甘艷)

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文章編號：1001-5930(2016)01-0169-02

中圖分類號：R730.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.051

通訊作者：張新華

收稿日期(2015-02-10修回日期 2015-06-26) (2015-04-20修回日期 2015-08-06)