熊　資,賴　雁,楊永錄

成都醫(yī)學(xué)院體溫與炎癥四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室( 成都　610500)

胍丁胺對神經(jīng)退行性病變保護(hù)作用的研究現(xiàn)狀*

熊資,賴雁,楊永錄△

成都醫(yī)學(xué)院體溫與炎癥四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室( 成都610500)

【關(guān)鍵詞】胍丁胺；神經(jīng)保護(hù)；抗神經(jīng)炎癥；抗氧化應(yīng)激

胍丁胺(AGM)是精氨酸脫羧酶催化精氨酸脫羧基的產(chǎn)物，能被胍丁胺酶水解成腐胺。AGM作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，分布于大腦皮質(zhì)、低位腦干、中腦及下丘腦等部位，以下丘腦含量最高[1]。在亞細(xì)胞水平AGM主要存在于細(xì)胞質(zhì)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中[1]。AGM在腦和脊髓中合成，儲存于突觸小泡內(nèi)，通過突觸前膜的去極化而釋放，參與內(nèi)分泌、內(nèi)臟活動、情感、認(rèn)知和疼痛的中樞調(diào)節(jié)作用。AGM主要與咪唑啉受體、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methy-D-aspartate, NMDA)受體和α腎上腺素能受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)作用[1]。 咪唑啉受體有I1、I2、I33種亞型， I1受體與胰島素分泌、刺激神經(jīng)元放電等有關(guān)， I2受體主要參與鎮(zhèn)痛、抗抑郁、調(diào)節(jié)阿片受體功能、神經(jīng)元保護(hù)等多種藥理學(xué)作用[2]。NMDA 受體主要分布在大腦和脊髓，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、學(xué)習(xí)和記憶過程中起著重要作用。多種外周非神經(jīng)組織中也發(fā)現(xiàn)NMDA受體在維持組織正常生理功能、參與慢性痛等傷害性病理學(xué)損傷與修復(fù)中發(fā)揮著重要作用[2]。α受體興奮可引起血管平滑肌、子宮平滑肌、擴(kuò)瞳孔肌等興奮，使其收縮；也能抑制小腸平滑肌，使其舒張。令人感興趣的是AGM可以通過改變咪唑啉受體、NMDA受體和α腎上腺素能受體治療和緩解神經(jīng)退行性疾病。因而，本文簡要綜述AGM對神經(jīng)退行性病變的保護(hù)作用。

1胍丁胺對阿爾茨海默病的神經(jīng)保護(hù)作用

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一種老年人群常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙。隨著疾病的發(fā)展逐漸影響患者日常生活、工作和社交能力。AD是以細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積形成老年斑及神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)為標(biāo)志性的病理特征，其病理改變主要累及海馬、大腦皮質(zhì)和基底核等[1,3]。目前認(rèn)為,β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、Tau蛋白的異常磷酸化、氧化應(yīng)激與自由基損傷在AD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用[4]。AGM具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受多種因素的損傷和減緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用，對于治療和緩解AD具有積極作用。

1.1AGM具有抗氧化應(yīng)激作用

氧化應(yīng)激是由活性氧自由基和活性氮自由基產(chǎn)生和清除的失衡所引起的[5]。自由基和活性氧的產(chǎn)生激活了有絲分裂原激活蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致過多鈣超載及最終的細(xì)胞凋亡和死亡。活性氧來源于損傷的線粒體、活化的小膠質(zhì)細(xì)胞以及活化的白細(xì)胞。自由基則來源于線粒體、氧化還原金屬離子及炎癥反應(yīng)。通過檢測大腦組織、腦脊液和血液中的氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平發(fā)現(xiàn)，AD各期均能觀察到顯著的氧化應(yīng)激現(xiàn)象，且隨著病程的進(jìn)展而增強(qiáng)[6]。這說明氧化應(yīng)激不僅是AD的早期事件，而且在AD全程起著重要作用。AD作為一種神經(jīng)炎癥性疾病，其炎癥性表現(xiàn)包括小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的激活、促炎癥細(xì)胞因子水平的提高和星形膠質(zhì)細(xì)胞異常增生。這些神經(jīng)炎癥反應(yīng)致使活性氧自由基大量產(chǎn)生，加重了AD的神經(jīng)元蛋白的變性，并最終加速神經(jīng)元的凋亡及細(xì)胞死亡。另一方面，AD腦組織的抗氧化功能較正常弱，且衰老又使抗氧化劑還原型谷胱甘肽、維生素類、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化酶等抗氧化酶類含量以及功能減弱，使活性氧自由基顯著增加而加速沉積的Aβ和Ca2+超載致使線粒體的功能異常，導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)元損傷[7]。

近年來，AGM抗氧化作用引起人們的關(guān)注[8]。往大鼠腦內(nèi)注射脂多糖(LPS)后釋放多種炎性因子引起海馬神經(jīng)元的損傷，產(chǎn)生與AD類似的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，而給予AGM后神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)標(biāo)志物表達(dá)增加，說明星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活[9]。正常情況下,星形膠質(zhì)細(xì)胞參與維持血腦屏障的結(jié)構(gòu)、神經(jīng)元的物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)運(yùn)活性氨基酸、維持細(xì)胞內(nèi)外K+平衡以及調(diào)節(jié)和控制細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)等。AGM可通過活化星形膠質(zhì)細(xì)胞來發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥的作用，從而降低氧化應(yīng)激損傷。AGM能直接降低活性氧自由基水平、抑制Ca2+內(nèi)流降低鈣超載并抑制Aβ的蓄積。AGM還能通過增強(qiáng)AD腦內(nèi)抗氧化能力來減少氧化應(yīng)激的影響，這是由于AGM能通過刺激釋放谷胱甘肽等多種抗氧化物質(zhì)來發(fā)揮抗氧化作用，從而保護(hù)神經(jīng)元免受氧自由基誘導(dǎo)的損傷。

1.2AGM對胰島信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)

胰島素及其受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并介導(dǎo)腦內(nèi)多種生物效應(yīng)，對于神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育、腦內(nèi)糖代謝、學(xué)習(xí)與記憶功能具有重要作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，隨著病情的發(fā)展，AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)胰島素、胰島素樣生長因子1基因和2基因表達(dá)均出現(xiàn)下降。神經(jīng)元樹突胰島素受體分布減少，導(dǎo)致胰島素信號傳導(dǎo)異常。因此，胰島素信號通路的改變在AD的病理生理過程中起重要作用[10]。另外，AD患者還會出現(xiàn)胰島素受體底物1功能障礙以及胰島素抵抗。胰島素受體底物1與Aβ斑塊成負(fù)相關(guān)。同時(shí)胰島素降解酶參與Aβ的降解，而胰島素信號通路參與調(diào)解胰島素降解酶的生成。當(dāng)胰島素信號通路發(fā)生異常時(shí)，胰島素降解酶的生成明顯被抑制，其活性降低，從而抑制Aβ的降解。Aβ不僅具有神經(jīng)毒性，損害突觸，還能使胰島素受體下調(diào)，降低對胰島素的敏感性。同樣，Tau蛋白也受胰島素的影響，給AD伴有2型糖尿病的患者注射胰島素增敏劑曲格列酮后， Tau蛋白磷酸化水平降低[11]。AGM能與胰島中的咪唑啉受體結(jié)合，阻滯胰島β細(xì)胞質(zhì)膜上ATP敏感K+通道的K+外流，而引起膜的去極化，促進(jìn)胰島素的分泌，從而調(diào)節(jié)胰島素信號通路，使胰島素降解酶增加，減少Aβ的沉積。由于AGM的神經(jīng)保護(hù)作用能使神經(jīng)細(xì)胞上的胰島素受體分布趨于正常，有利于腦內(nèi)糖代謝恢復(fù)，減弱胰島素抵抗。 AGM也可以使胰島素受體底物1的磷酸化水平增加，減少Aβ的聚集，并使Tau蛋白磷酸化程度降低，從而改善認(rèn)知與記憶功能[12]。高血糖是AD發(fā)病的重要因素，2型糖尿病與AD有多重共同特征，包括活性氧自由基對線粒體的損傷，使糖尿病患者罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)增高5倍。AGM可通過增加對胰島素的敏感性、增加胰島素的分泌和降低血糖來改善AD的癥狀。

1.3AGM可防止或延緩AD神經(jīng)細(xì)胞的凋亡

興奮性離子型氨基酸(谷氨酸、天冬氨酸和亮氨酸等)是廣泛存在于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與興奮傳遞、學(xué)習(xí)與記憶的形成。興奮性氨基酸NMDA受體對Na+、K+及Ca2+均有高的通透性。AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Aβ的蓄積會使興奮性離子型氨基酸代謝紊亂，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸或天冬氨酸增多，產(chǎn)生神經(jīng)興奮性毒性。此種興奮毒性可導(dǎo)致Na+通道開放，Na+內(nèi)流，在1～2 h內(nèi)出現(xiàn)急性神經(jīng)細(xì)胞腫脹，甚者溶解，造成神經(jīng)元細(xì)胞的急性死亡，此為急性神經(jīng)元變性。另一種為慢性神經(jīng)元變性，此類型的變性與線粒體功能不全有關(guān)，其原因?yàn)楫?dāng)線粒體功能不全NMDA受體受損導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的破壞，使淀粉樣蛋白前體的加工、tau蛋白的去磷酸化和降解、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和記憶的形成等一系列依賴于鈣的生化過程出現(xiàn)異常，都將加快 AD的發(fā)生和發(fā)展。

AGM可作為NMDA受體的拮抗劑抑制興奮性離子型氨基酸的神經(jīng)興奮毒性，具有神經(jīng)保護(hù)作用。在大鼠腦缺血時(shí)，精氨酸脫羧酶的含量在短時(shí)間上升7倍。精氨酸脫羧酶催化精氨酸脫羧基，使腦內(nèi)AGM的含量增高。提示內(nèi)源性AGM參與應(yīng)激反應(yīng)，通過拮抗NMDA受體能保護(hù)急性腦缺血對神經(jīng)細(xì)胞的損傷。在細(xì)胞水平，AGM能夠減少原代培養(yǎng)的大腦神經(jīng)元氧糖剝奪/復(fù)氧損傷模型的局部缺血損傷所致的神經(jīng)元死亡，其主要機(jī)制是避免NMDA受體誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。

1.4AGM對AD學(xué)習(xí)與記憶功能損傷的改善作用

AD是一種進(jìn)行性的認(rèn)知功能障礙和以記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，AD患者的記憶環(huán)路有選擇性損害。實(shí)驗(yàn)[13]證明，水迷宮訓(xùn)練的大鼠海馬CA1區(qū)和齒狀回內(nèi)AGM含量高于隨意游泳的大鼠，經(jīng)過定位航行訓(xùn)練的大鼠CA1區(qū)的AGM水平提高更明顯。在水迷宮訓(xùn)練過程中，大鼠海馬內(nèi)的AGM水平是隨意游泳大鼠的6倍[14]。由此可見，AGM在學(xué)習(xí)與記憶中有重要的作用。

一氧化氮(NO)引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷是神經(jīng)退行性疾病的致病環(huán)節(jié)之一。當(dāng)給予大鼠外源性AGM后，其學(xué)習(xí)認(rèn)知能力有顯著提高,并降低海馬齒狀回及大腦皮質(zhì)內(nèi)一氧化氮合酶(NOS)活性。AGM治療AD大鼠4～6周后，可降低海馬齒狀回內(nèi)NOS活性和改善學(xué)習(xí)與記憶功能，而對老年大鼠長期使用AGM效果不明顯[15]。因此,外源性AGM可能有選擇性改善AD大鼠的學(xué)習(xí)與記憶功能。

1.5AGM對膽堿能神經(jīng)元的保護(hù)作用

乙酰膽堿(Ach)參與學(xué)習(xí)和記憶過程。AD基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元丟失引起乙酰膽堿的合成、儲存和釋放減少，從而導(dǎo)致以記憶和識別功能障礙為主的多種臨床表現(xiàn)；同時(shí)也累及膽堿能系統(tǒng)中的有關(guān)酶，如海馬中生成Ach的乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性明顯降低[16]。AGM能改善東莨菪堿引起的記憶損傷，這與AGM調(diào)節(jié)海馬內(nèi)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶以及致使東莨菪堿誘導(dǎo)的蘇氨酸失活有關(guān)[17]。鏈脲霉素致AD大鼠模型中， AGM不僅使AD大鼠學(xué)習(xí)記憶功能恢復(fù)，而且氧化應(yīng)激水平和膽堿酯酶的活性均出現(xiàn)降低[18]。

2AGM能改善帕金森病的癥狀

帕金森病(Parkinson′s disease, PD)是常見的運(yùn)動功能障礙性神經(jīng)退行性疾病和老年性神經(jīng)退行性疾病，其病理學(xué)特點(diǎn)之一是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的缺失。臨床癥狀為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢步態(tài)的異常。興奮性離子型氨基酸的神經(jīng)毒性可阻礙多巴胺神經(jīng)元的信號傳遞，從而導(dǎo)致PD加重。金剛烷胺作為NMDA受體的阻斷劑能緩解PD的癥狀[19]。酪氨酸羥化酶是多巴胺合成過程中重要的限速酶，AGM能通過增強(qiáng)酪氨酸羥化酶的活性來促進(jìn)多巴胺的分泌，改善PD的癥狀。

在魚藤酮所致的PD模型中，AGM同樣產(chǎn)生緩解PD癥狀的效果。在給予PD模型AGM后，魚藤酮引起的氧化應(yīng)激明顯降低。AGM能防止魚藤酮導(dǎo)致的核因子-κB(NF-κB)易位與線粒體膜電位的損耗，阻止魚藤酮引起的NF-κB的運(yùn)輸和線粒體酶的消耗。另外，AGM能降低魚藤酮引起的凋亡因子(半胱氨酸蛋白酶-3、Bax基因和細(xì)胞色素c)的增加反應(yīng)[20]。近期研究[21]發(fā)現(xiàn)，通過傅里葉變換頻譜分析法分析后，AGM也能明顯阻止魚藤酮引起的氧化還原反應(yīng)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)水平的細(xì)胞損傷。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持AGM在治療PD中的作用。

3結(jié)語

總之，AGM作為一種哺乳動物體內(nèi)發(fā)揮諸多生理作用的神經(jīng)遞質(zhì)和/或調(diào)質(zhì)，對神經(jīng)退行性疾病具有保護(hù)作用。其主要作用機(jī)制包括：1)AGM能發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥的作用，降低氧化應(yīng)激損傷，同時(shí)還能增強(qiáng)腦內(nèi)抗氧化能力。2)AGM能夠調(diào)節(jié)胰島素信號通路，增加胰島素的敏感性，改善腦神經(jīng)的供能，并且能抑制Aβ的蓄積和降低Tau蛋白的磷酸化。3)AGM能作為NMDA受體的拮抗劑抑制興奮性離子型氨基酸的神經(jīng)興奮毒性，避免NMDA受體誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。除此以外，AGM還能通過降低NOS活性、保護(hù)膽堿能神經(jīng)元等多種途徑來提高AD的學(xué)習(xí)與記憶功能。4)AGM能通過增強(qiáng)酪氨酸羥化酶的活性來促進(jìn)多巴胺的分泌，改善PD的癥狀。

綜上所述，AGM在預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病中具有重要價(jià)值，可能會成為藥物治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的重要靶點(diǎn)，對于神經(jīng)退行性疾病的治療具有深遠(yuǎn)的意義。但關(guān)于AGM對神經(jīng)退行性疾病保護(hù)作用的研究因其機(jī)制復(fù)雜，仍停留在動物實(shí)驗(yàn)階段。將AGM用于臨床治療神經(jīng)退行性疾病還需更多的實(shí)驗(yàn)依據(jù)與臨床研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Uzbay TI.The pharmacological importance of agmatine in the brain[J]. Neurosci Biobehav Rev, 2012, 36(1):502-519.

[2]Whittington RA,Papon MA,Chouinard F,etal. Hypothermia and Alzheimer′s disease neuropathogenic pathways[J]. Curr Alzheimer Res, 2010, 7(8):717-725.

[3]楊永錄, 卜舒. 低溫在阿爾茨海默病發(fā)病中作用的研究現(xiàn)狀[J]. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué), 2014, 28(8):681-684.

[4]Arndt MA,Battaglia V,Parisi E,etal.The arginine metabolite agmatine protects mitochondrial function and confers resistance to cellular apoptosis[J]. Am J Physiol, Cell Physiol, 2009, 296(6):1411-1419.

[5]Su B,Wang X,Nunomura A,etal.Oxidative stress signaling in Alzheimer′s disease[J].Curr Alzheimer Res, 2008, 5(6):525-532.

[6]Iizuka Y, Hong S, Kim CY,etal. Agmatine pretreatment protects retinal ganglion cells (RGC-5 cell line) from oxidative stress in vitro[J]. Biocell, 2008, 32(3):245-250.

[7]Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimer′s disease[J]. N Engl J Med, 2010, 362(4):329-344.

[8]Sultana R, Butterfield DA. Role of oxidative stress in the progression of Alzheimer′s disease[J]. J Alzheimers Dis, 2010, 19(1):341-353.

[9]Zhao WQ, Alkon DL. Role of insulin and insulin receptor in learning and memory[J]. Mol Cell Endocrinol, 2001, 177(1-2):125-134.

[10] Erickson MA, Dohi K, Banks WA. Neuroinflammation: a common pathway in CNS diseases as mediated at the blood-brain barrier[J]. Neuroimmunomodulation, 2012, 19(2):121-130.

[11] Ghasemi R, Dargahi L, Haeri A,etal. Brain Insulin Dysregulation: Implication for Neurological and Neuropsychiatric Disorders[J]. Molecular Neurobiology, 2013, 47(3):1045-1065.

[12] 李興宇，高燦. 突觸上與突觸外的NMDA受體及其與阿爾茨海默病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2014, 41(9): 823-829.

[13] Seo S,Liu P,Leitch B.Spatial learning-induced accumulation of agmatine and glutamate at hippocampal CA1 synaptic terminals[J]. Neuroscience, 2011,192(2): 28-36.

[14] Rushaidhi M, Jing Y, Zhang H,etal. Participation of hippocampal agmatine in spatial learning: An in vivo microdialysis study[J]. Neuropharmacology, 2013, 65:200-205.

[15] Rushaidhi M, Zhang H, Liu P. Effects of prolonged agmatine treatment in aged male Sprague-Dawley rats[J]. Neuroscience, 2013, 234:116-124.

[16] 鄧?yán)? 王今朝, 楊莉, 等. 膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體與阿爾茨海默病[J]. 生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展, 2014, 41(12):1207-1213.

[17] Moosavi M, Khales GY, Abbasi L,etal. Agmatine protects against scopolamine-induced water maze performance impairment and hippocampal ERK and Akt inactivation[J]. Neuropharmacology, 2012, 62(5-6):2018-2023.

[18] Bhutada P, Mundhada Y, Humane V,etal. Agmatine, an endogenous ligand of imidazoline receptor protects against memory impairment and biochemical alterations in streptozotocin-induced diabetic rats[J]. Prog Neuropsycho-pharmacol Biol Psychiatry, 2012, 37(1):96-105.

[19] Kashani A, Betancur C, Giros B,etal. Altered expression of vesicular glutamate transporters VGLUT1 and VGLUT2 in Parkinson disease[J]. Neurobiol Aging, 2007, 28(4):568-578.

[20] Condello S, Currò M, Ferlazzo N,etal. Agmatine effects on mitochondrial membrane potential andNF-κB activation protect against rotenone-induced cell damage in human neuronal-like SH-SY5Y cells[J].Journal of Neurochemis-try, 2010, 116(1):67-75.

[21] Condello S, Calabrò E, Caccamo D,etal. Protective effects of agmatine in rotenone-induced damage of human SH-SY5Y neuroblastoma cells: fourier transform infrared spectroscopy analysis in a model of Parkinson′s disease[J]. Amino Acids, 2012, 42(2-3):775-781.

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.02.032

*基金項(xiàng)目：四川省教育廳科研基金資助項(xiàng)目(No:12ZB204；15ZA0251); 成都醫(yī)學(xué)院自然科學(xué)基金 (No:CYZ14-010)

通信作者：△楊永錄， E-mail:ylyang9@sohu.com

【中圖分類號】R741

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160406.1552.020.html

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