李鞠，唐鳳英，蔣真，劉焱，孟德釬，潘文友

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安市第一人民醫(yī)院 免疫風(fēng)濕科，江蘇 淮安　223300)

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幼年皮肌炎患者血清脂質(zhì)水平的臨床研究

李鞠，唐鳳英，蔣真，劉焱，孟德釬，潘文友

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安市第一人民醫(yī)院 免疫風(fēng)濕科，江蘇 淮安223300)

[摘要]目的：探討幼年皮肌炎(JDM)患者血脂水平異常的發(fā)生率和危險因素。方法：對初診JDM患者33例及同期健康體檢兒童33例進(jìn)行回顧性研究， JDM患者分為高脂血癥組和非高脂血癥組，觀察初診JDM患者血脂異常的發(fā)生率及危險因素。結(jié)果：12例JDM患者血脂異常，其中總膽固醇(TC)升高、甘油三酯(TG)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL- C)降低例數(shù)分別是4例(33%)、5例(44%)、9例(77%)。JDM組C反應(yīng)蛋白(CRP)水平與TC和HDL- C呈負(fù)相關(guān)(分別為r=-0.243、P=0.039和r=-0.354、P=0.007)。多因素矯正后，線性回歸模型表明JDM患者CRP和HDL- C相關(guān)(P=0.029)。結(jié)論：初診JDM患者存在脂質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)為TG、TC水平增高，HDL- C水平降低，提示高風(fēng)險動脈粥樣硬化的發(fā)生。JDM患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)可能是HDL- C發(fā)生代謝紊亂的主要原因。

[關(guān)鍵詞]幼年皮肌炎； 血脂異常； 動脈粥樣硬化； 炎癥

幼年皮肌炎(juvenile dermatomyositis，JDM)是一種兒童時期發(fā)生的以橫紋肌和皮膚非化膿性炎癥為主要特征的慢性自身免疫性炎性肌病，其臨床表現(xiàn)主要為各種類型的皮疹和近端肌無力，并累及消化道和肺等多臟器[1]。有文獻(xiàn)報道，皮肌炎患者存在以甘油三酯(TG)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL- C)降低為主要特征的血脂異常[2- 4]。姜宜成等[5]提出，高脂飼料飼養(yǎng)小鼠能使CD11b+Gr- 1+髓系抑制性細(xì)胞的生成顯著增加，并向循環(huán)和外周組織釋放。高脂血癥可能是通過激活CD11b+Gr- 1+髓系抑制性細(xì)胞的途徑來參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，因此皮肌炎患者相對于正常人來說發(fā)生動脈粥樣硬化的危險性更高。研究[6]表明，皮肌炎患者心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險較正常人高，心血管疾病發(fā)生是皮肌炎患者的主要死亡原因。目前國內(nèi)沒有關(guān)于JDM患者血脂水平的報道，國外雖有數(shù)篇文獻(xiàn)報道，但樣本量偏少、質(zhì)量不高且缺乏對其相關(guān)危險因素的研究。本研究主要分析探討JDM患者血脂特點及影響因素，旨在引起臨床重視，早期診治。

1資料與方法

1.1一般資料

2009年8月至2014年10月我院診治33例JDM患者，其中男12例，女21例，發(fā)病年齡30.2~56.2個月，中位年齡41.5個月，所有患者均符合Bohan等[7]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 伴有其他系統(tǒng)性疾病引起血脂代謝異常者，如糖尿病、腎功能不全、蛋白尿、肝臟疾病、甲狀腺功能異常、腫瘤、近期發(fā)生的感染等；(2) 懷孕、吸煙、飲酒者；(3) 使用激素、降血脂、抗驚厥、噻嗪類及β受體阻滯劑類降壓藥物者。正常對照組為我院同期健康體檢者33例，其中男12例，女21例，中位年齡41.5個月，排除標(biāo)準(zhǔn)同JDM組。兩組在年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)等方面具有可比性。

1.2研究方法

記錄患者的一般資料，包括入院血壓、身高、體重、BMI、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)(包括皮膚損害、肌痛、肌無力、關(guān)節(jié)痛、呼吸衰竭、吞咽困難)等。特殊檢查包括胸部CT、肌電圖、肌活檢等。高分辨CT 肺受損包括肺部感染、肺間質(zhì)纖維化、肺結(jié)核、胸膜炎。所有受試者均在空腹8 h后進(jìn)行抽血檢查，相關(guān)指標(biāo)包括紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、TG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL- C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL- C)、載脂蛋白A1(ApoA1) 和載脂蛋白B(ApoB)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ- 谷胺酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBil)、乳酸脫氫酶(LDH)、抗核抗體(ANA)、可提取核抗原(ENA)、抗組氨酰tRNA合成酶抗體(Anti- Jo1)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK- MB)。由有資質(zhì)的檢驗師操作所有實驗室檢測。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件包分析處理。因相關(guān)計量資料不符合正態(tài)分布，故血脂相關(guān)指標(biāo)、ESR及CRP用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，率的比較采用卡方檢驗，兩組之間比較采用Mann- WhitneyU檢驗、Spearman’s相關(guān)分析以及線性回歸分析。

2結(jié)果

2.1一般資料及臨床特點

JDM患者與健康體檢者相比，在年齡、性別、BMI方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。33例JDM患者中以四肢近端無力起病者28例，占85%;少數(shù)以全身多發(fā)皮損(6例)，肌肉疼痛(5例)，四肢消瘦(5例)，吞咽困難、飲水嗆咳(5例)，發(fā)熱(3例)，四肢浮腫(1例)為首發(fā)癥狀。所有患者在病程中均表現(xiàn)為四肢近端對稱性無力(100%)，4例患者伴有肺間質(zhì)病變及胸腔積液，1例患者表現(xiàn)為骨化性肌炎，以前臂、肘、掌指關(guān)節(jié)多發(fā)鈣化為特征。所有患者治療前CK值均升高，為249~10 352 IU·L-1(正常值為30~170 IU·L-1)。

2.2血清相關(guān)指標(biāo)檢測結(jié)果

JDM患者TG、VLDL- C、CK、CK- MB、LDH、ESR顯著高于健康體檢者(分別為P=0.012、0.020、0.018、0.000、0.009、0.000)，而TC、LDL- C、HDL- C與健康體檢者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.3JDM患者和對照組血脂異常情況比較

33例JDM患者中，5例(44%)出現(xiàn)TG水平升高，TC水平升高者4例(33%)，與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；JDM患者組9例(77%)HDL- C水平降低，與健康對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013)，見表2。

2.4JDM患者血脂水平和炎癥指標(biāo)的相關(guān)性

根據(jù)所測得血清脂質(zhì)結(jié)果將33例皮肌炎患者ESR、CRP與各種血脂水平進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示，JDM患者CRP水平與TC及HDL- C水平呈負(fù)相關(guān)(分別為r=-0.243、P=0.039和r=-0.354、P=0.007)，與TG、LDL- C、Non- HDL- C、VLDL- C等無明顯相關(guān)性(P>0.05)；JDM患者血清HDL- C與ESR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.354，P=0.039)，TC/HDL- C水平和ESR(r=0.259，P=0.029)、VLDL- C/LDL- C水平與ESR表1JDM患者與對照組一般資料及血脂相關(guān)檢測結(jié)果比較

Tab 1Demographics and lipid profiles of the JDM patients and controls

組 別年齡/月男性/例BMI/kg·m-2TG/mmol·L-1TC/mmol·L-1JDM組41.5(30.2,56.2)1221.9(19.8,24.5)0.90(0.35,3.84)3.91(2.64,5.88)對照組41.5(29.8,56.3)1221.7(19.7,24.6)0.69(0.21,2.05)3.91(3.13,5.36)P值0.90210.3970.0120.985組 別TC/mmol·L-1HDL-C/mmol·L-1LDL-C/mmol·L-1VLDL-C/mmol·L-1AST/U·L-1JDM組3.91(2.64,5.88)1.14(0,1.86)2.25(1.45,3.83)0.18(0.07,0.77)72(41,112)對照組3.91(3.13,5.36)1.29(0.77,1.68)2.36(1.40,3.62)0.14(0.04,0.41)25(19,34)P值0.9850.1230.6860.020組 別CK/U·L-1CK-MB/μmol·L-1LDH/U·L-1ESR/mm·h-1CRP/mg·L-1JDM組382(215,563)43(30,57)320(256,493)18(8,53)5.58(3.07,7.34)對照組246(180,301)24(12,34)246(181,309)8(6,10)1.28(0.59,1.86)P值0.0180.0000.0090.0000.000

表2JDM患者與對照組血脂異常情況比較例

Tab 2Comparision of dyslipidemia in JDM patients and healthy controls

case

呈正相關(guān)(r=0.258，P=0.041)；TG、LDL- C、Non- HDL- C、VLDL- C等與ESR無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

2.5JDM高脂血癥組和非高脂血癥組的相關(guān)指標(biāo)對比

與非高脂血癥組相比，高脂血癥組JDM患者ESR(P=0.006)、CRP(P=0.009)、AST(P=0.048)增高，而ALT(P=0.498)、CK(P=0.823)、CK- MB(P=0.903)及LDH(P=0.309)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.6JDM患者HDL- C水平相關(guān)危險因素的多元線性回歸分析

在對年齡、性別、家族史、BMI、肺部病變等因素進(jìn)行矯正后，多元線性回歸模型表明JDM患者CRP水平與HDL- C水平相關(guān)(P=0.029)，結(jié)果見表5。

表3JDM患者血脂水平和炎癥指標(biāo)相關(guān)性分析

Tab 3Correlation between CRP，ESR and lipid profiles among JDM patients

項 目CRPESRr值P值r值P值TC-0.2430.0390.0290.685TG-0.0680.6010.0570.865LDL-C-0.1640.1820.0760.572HDL-C-0.3540.007-0.3540.039Non-HDL-C-0.1760.1590.1510.321VLDL-C-0.0650.6230.0490.753TC/HDL-C0.1590.2140.2590.029LDL-C/HDL-C0.1970.1300.2580.041VLDL-C/LDL-C0.0160.8450.0610.713

3討論

血脂異常者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險主要由LDL- C引起，而張娜娜等[8]總結(jié)了國內(nèi)外non- HDL- C與LDL- C對冠心病發(fā)病的預(yù)測作用，認(rèn)為non- HDL- C評估冠心病危險的意義明顯優(yōu)于LDL- C。以HDL- C降低及TG升高為特點的心血管疾病“剩余風(fēng)險”已被認(rèn)識，這種現(xiàn)象亦發(fā)生在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)中。血脂剩余心血管風(fēng)險可能是導(dǎo)致這類結(jié)締組織病動脈粥樣硬化加速發(fā)生、發(fā)展,心血管事件增加的重要原因[9- 10]。JDM以對稱性近端肌無力、乏力、肌痛為肌肉受損標(biāo)志，一般受累肌肉為肩胛帶肌、四肢近端肌肉、頸咽肌群，并伴有典型皮損如 Heliotrope征、Gottron征、皮膚異色癥、皮膚鈣質(zhì)沉著癥、機(jī)工手等。本研究結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的JDM患兒存在明顯脂質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)為TG、VLDL- C水平增高，HDL- C水平有降低的趨勢，提示高風(fēng)險動脈粥樣硬化的發(fā)生。JDM患者血脂異常與疾病活動度ESR、CRP呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)關(guān)系。血脂異常的JDM患者表現(xiàn)為更高水平的AST、ESR及CRP水平，更進(jìn)一步證實血脂異常與疾病活動度相關(guān)。同時，我們發(fā)現(xiàn)，作為心血管疾病獨立危險因素的血清CRP水平與HDL- C呈正相關(guān)關(guān)系，與幼年SLE患者體內(nèi)血脂情況[11]相似。

表4JDM高脂血癥組與非高脂血癥組的實驗室檢查結(jié)果比較

Tab 4The clinical datas between different subgroups in JDM patients

組 別nESR/mg·L-1CRP/mg·L-1ALT/U·L-1AST/U·L-1CK/U·L-1CK-MB/μmol·L-1LDH/U·L-1高脂血癥組1226(20,50)2.1(0.5,26)37(27,80)33(24,81)372(209,560)41(31,55)334(271,498)非高脂血癥組2115(2,54)0.4(0.1,8.2)34(23,123)26(14,118)391(187,300)44(32,61)313(249,472)P值0.0060.0090.4980.0480.8230.9030.309

表5JDM患者HDL- c水平相關(guān)危險因素的多元線性回歸分析

Tab 5The association between CRP and HDL- c among JDM patients in a multiple linear regression model

BSEBetat值P值常量1.6890.3085.4830.000年齡-0.0020.003-0.073-0.5670.574性別0.0720.0850.1160.8450.401BMI-0.0320.016-0.301-2.0130.051肺間變/肺部感染-0.0620.089-0.086-0.6980.483CRP水平-0.0050.002-0.281-2.2590.029

JDM患者高脂血癥組的ESR、CRP和AST明顯高于非高脂血癥組，但兩組指標(biāo)數(shù)值的中位數(shù)均在正常范圍。同時，JDM患者體內(nèi)ESR、CRP與血脂異常存在相關(guān)關(guān)系，這種脂代謝紊亂可能與疾病活動、大量炎癥因子的分泌、胰島素抵抗、激素使用、自身免疫性抗體水平的升高、甲狀腺功能受損、脂蛋白、脂蛋白酶指標(biāo)受損等有關(guān)；炎癥分子可作用于脂肪細(xì)胞、骨骼肌和肝臟，促進(jìn)代謝改變，導(dǎo)致血脂異常，同時脂蛋白酶也起著重要作用。另外，羥氯喹類藥物的使用有可能減輕糖皮質(zhì)激素應(yīng)用患者TC、LDL- C和TG的水平。有趣的是，我們的結(jié)果和未經(jīng)治療的活動性RA患者體內(nèi)血脂情況類似[12]，同樣見于其他炎癥性感染性疾病如嚴(yán)重的腦膜炎、敗血癥、癌癥等患者體內(nèi)[13- 15]。本研究中，血清CRP和TC呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，JDM活動期患者可能呈現(xiàn)更低的LDL- C和TC水平，其中確切的機(jī)制仍不明確，可能與細(xì)胞因子誘導(dǎo)的網(wǎng)狀內(nèi)皮活化系統(tǒng)有關(guān)[11]。最近巨噬細(xì)胞體內(nèi)研究表明活化網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)與炎癥和LDL- C降低相關(guān)[15]。在對年齡、性別、BMI、肺部病變等因素進(jìn)行校正后，我們發(fā)現(xiàn)CRP和HDL- C存在線性相關(guān)關(guān)系。事實上，RA患者體內(nèi)CRP和HDL- C亦呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，具體的機(jī)制仍然不明確，一些炎癥細(xì)胞因子及急性期反應(yīng)物可能影響脂肪、肌肉及肝臟組織，從而發(fā)生脂代謝的變化。其中也包括了腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素- 1(IL- 1)和白細(xì)胞介素- 6(IL- 6)的作用[17]。

然而，根據(jù)幼年代謝綜合征的發(fā)生來預(yù)測其未來的心血管疾病發(fā)生危險仍然是有爭議的[18]。盡管越來越多的實驗研究他汀類應(yīng)用在兒童家族型高脂血癥、青少年和兒童SLE患者中的療效和安全性問題[19- 20]，但幾乎沒有應(yīng)用在炎癥性肌病中的相關(guān)報道。對于JDM患者的異常血脂是否需要干預(yù)治療以及干預(yù)治療所帶來的預(yù)后效果則需要大樣本的前瞻性臨床研究來探討。

我們研究的局限性在于沒有把JDM根據(jù)病情活動度進(jìn)行急慢性的分類。JDM患者體內(nèi)的慢性炎癥狀態(tài)、肌肉損傷、長期高劑量的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用可能增加其心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。盡管動脈粥樣硬化綜合征在成年人不一定出現(xiàn)，但動脈粥樣硬化過程在幼年時期就已啟動。因此，減輕或預(yù)防動脈粥樣硬化的措施在幼年時期就應(yīng)該開始。

總之，JDM患者存在血脂異常，并且和疾病活動度、肌肉損傷等具有相關(guān)關(guān)系，這可能是其心血管疾病發(fā)生風(fēng)險增加的重要危險因素。血脂異常發(fā)生的確切機(jī)制還有待于進(jìn)一步的探討和驗證，而針對血脂干預(yù)治療可能有助于評估和矯正此類人群的心血管危險因素，改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

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Clinical significance of blood lipids in juvenile dermatomyositis patients

LI Ju，TANG Feng- ying，JIANG Zhen，LIU Yan，MENG De- qian，PAN Wen- you

(DepartmentofRheumatology，Huai’anFirstPeople’sHospital，NanjingMedicalUniversity，Huai’an223300，China)

[Abstract]Objective: To investigate the changes of serum lipids and risk factors in juvenile dermatomyositis (JDM). Methods: By retrospective analysis，we investigated 33 cases with JDM divided into hyperlipidemia group and non- hyperlipidemia group who accepted the first treatment in our hospital，and assessed the incidence of dyslipoproteinemia and risk factors in JDM patients without any therapy. Results: Twelve patients complicated with dyslipoproteinemia.The rate of dyslipoproteinemia was TC 33% (4cases)，TG 44%(5cases)，HDL- C 77%(5cases). CRP level was negatively correlated with TC and HDL- C(r=-0.243 P=0.039，r=-0.354 P=0.007, respectively)in JDM patients.After multivariate adjustment，linear regression model demonstrated that CRP was associated with HDL- C among JDM patients (P=0.029). Conclusion: Dyslipidemia is a common feature in JDM patients that is characterized by a decrease in HDL- C and an increase in TG，TC，suggesting a high risk of atherosclerosis. The inflammatory condition in JDM may account for the metabolism of HDL- C.

[Key words]juvenile dermatomyositis; serum lipid; atherosclerosis; inflammation

doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．005

[中圖分類號]R593.25

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)01- 0021- 05

[作者簡介]李鞠(1984-)，女，江蘇泗洪人，主治醫(yī)師，在讀博士研究生。E- mail：liju198461@163.com

[基金項目]國家自然科學(xué)青年基金資助項目(81102684)

[收稿日期]2015- 10- 11[修回日期] 2015- 10- 22

[引文格式] 李鞠，唐鳳英，蔣真，等.幼年皮肌炎患者血清脂質(zhì)水平的臨床研究[J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2016，35(1)：21- 25.

·論著·