李　娜，李林臣

(1.中國(guó)石油中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 廊坊 065000；2.張家口市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 張家口 075000)

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肺動(dòng)脈高壓相關(guān)基因研究進(jìn)展

李娜1，李林臣2

(1.中國(guó)石油中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 廊坊 065000；2.張家口市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 張家口 075000)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension)是以肺血管阻力進(jìn)行性升高、肺動(dòng)脈平均壓力升高為特征，影響肺動(dòng)脈循環(huán)和心臟的一種疾病[1]。研究發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生涉及細(xì)胞異常、分子介質(zhì)和遺傳因素等多個(gè)途徑，內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血小板等細(xì)胞異常參與其形成，多種血管活性物質(zhì)失衡促進(jìn)其發(fā)生，其中遺傳因素在其發(fā)病中起著重要的作用[2]。肺動(dòng)脈高壓呈常染色體顯性遺傳，有明顯的家族聚集傾向[3]。近年來(lái)隨著基因和基因組學(xué)的發(fā)展，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的基因，現(xiàn)就相關(guān)基因綜述如下。

1BMPR2

BMPR2基因位于染色體2q33，由13個(gè)外顯子組成，編碼骨形成蛋白-2型受體，屬于TGF-β超家族。目前認(rèn)為BMPR2基因突變引起功能缺陷是家族性肺動(dòng)脈高壓和特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(IPAH)的重要發(fā)病機(jī)制[4]。基因功能研究表明BMPR2激酶區(qū)的點(diǎn)突變和結(jié)構(gòu)域異常能夠?qū)κ荏w功能起顯性抑制作用，使異源二聚體復(fù)合物不能形成或喪失激酶活性而阻斷下游信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖及凋亡受抑制，引起血管重構(gòu)和肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生[5]。>75%的家族性肺動(dòng)脈高壓和大約10%～20%的IPAH病人與BMPR2突變有關(guān)[6]。但是，并不是所有具有致病突變的家族成員都會(huì)發(fā)展成肺動(dòng)脈高壓(不完全外顯)。據(jù)估計(jì)BMPR2突變攜帶者外顯率27%，并且女性(42%)外顯率高于男性(14%)[7]。

2ACVRL1

ACVRL1基因位于染色體12q13.13，由11個(gè)外顯子組成，編碼活化素受體樣激酶-1，也是一種編碼TGF-β超家族受體蛋白的基因，研究發(fā)現(xiàn)其突變可能促使肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生[8]。Fessel等[9]研究發(fā)現(xiàn)ACVRL1外顯子10中被稱為NANDOR box的區(qū)域是突變高發(fā)區(qū)，此區(qū)域基因突變顯著影響TGF-β通路的調(diào)節(jié)，繼而引起以內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞功能紊亂、增殖為特點(diǎn)的肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生[10]。Harrison等[11]對(duì)14例肺動(dòng)脈高壓患者(13例合并HHT或HHT家族史)進(jìn)行分子遺傳學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)9例ACVRL1基因突變，其中1例未合并HHT的已知癥狀，僅有HHT家族史；又對(duì)1例18個(gè)月不伴有HHT的IPAH患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了ACVRL1基因突變。Fujiwara等[12]也在肺動(dòng)脈高壓不伴有HHT的兒童中檢測(cè)到ACVRL1突變。因此可見(jiàn)AVCRL1在肺動(dòng)脈高壓發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。

3CAV1

CAV1基因位于染色體7q31.1，由4個(gè)外顯子組成，編碼窖蛋白。窖蛋白是胞膜窖中的重要結(jié)構(gòu)蛋白，與多種信號(hào)分子相互作用，能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。胞膜窖是細(xì)胞膜內(nèi)陷形成的燒瓶狀的特殊膜結(jié)構(gòu)，存在于多種血管細(xì)胞的胞膜表面，參與膜轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、膽固醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)形成和力傳導(dǎo)等活動(dòng)[13-16]。Austin等[17]對(duì)一個(gè)患有肺動(dòng)脈高壓但沒(méi)有BMPR2或者其他TGF-β超家族成員基因突變的家庭成員進(jìn)行全外顯子測(cè)序，分析病人和健康對(duì)照基因發(fā)現(xiàn)CAV1中存在一個(gè)遺傳移碼突變(c.474delA)。此外，在一個(gè)患有IPAH小孩的CAV1基因幾乎相同的位置發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的移碼突變(c.473delC)，這兩個(gè)突變可能導(dǎo)致幾乎相同形式的變異窖蛋白-1，窖蛋白-1基因敲除小鼠會(huì)發(fā)生擴(kuò)張型心肌病和肺動(dòng)脈高壓[18]。表明CAV1突變?cè)诜蝿?dòng)脈高壓致病機(jī)制中發(fā)揮了作用。

4SERT

SERT基因位于17q11.1-12，由14個(gè)外顯子組成，編碼5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。Eddahibi等[19-21]研究表明低氧誘導(dǎo)下，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)升高，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)基因缺失小鼠耐受低氧誘導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。進(jìn)一步研究證明，增加血漿中5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)可促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和肥大，引起肺血管阻力增加，肺動(dòng)脈壓升高。

5KCNK3

KCNK3基因位于2p23，由3個(gè)外顯子組成，編碼鉀離子通道蛋白。Ma等[22]對(duì)肺動(dòng)脈高壓家族3個(gè)病人基因進(jìn)行全外顯子測(cè)序，沒(méi)有檢測(cè)到BMPR2、ACVRL1、ENG、SMAD9或者CAV1突變，但發(fā)現(xiàn)KCNK3發(fā)生了錯(cuò)義突變c.608 p.G203D。在進(jìn)一步的研究中又發(fā)現(xiàn)82例非家族性肺動(dòng)脈高壓中有2例，230例IPAH中有3例具有另外5個(gè)雜合錯(cuò)義突變(E182K,T8K,Y192C,G97R,V221L)。所有6個(gè)罕見(jiàn)的變異都位于高度保守蛋白質(zhì)區(qū)，可能都被破壞，都在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)缺少鉀通道功能。提示鉀離子通道異?？赡苁欠蝿?dòng)脈高壓新的致病機(jī)制。

6其他相關(guān)基因

隨著科學(xué)工作者的不斷努力，越來(lái)越多的基因被發(fā)現(xiàn)在肺動(dòng)脈高壓發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著作用。Huang等[23]研究發(fā)現(xiàn)在Smad8敲除小鼠模型中，出現(xiàn)了與肺動(dòng)脈高壓相同的臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)特征。Shintani等[24]對(duì)日本23例肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不存在其他已知的肺動(dòng)脈高壓相關(guān)基因突變，但確定了存在Smad8截短突變。Germain等[25]對(duì)625例病例和1525例正常對(duì)照進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)CBLN2上2個(gè)SNP位點(diǎn)與疾病表型相關(guān)，攜帶該SNP位點(diǎn)患病風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍。Nimmakayalu等[26]和Kerstjens等[27]分別研究發(fā)現(xiàn)在肺動(dòng)脈高壓中TBX2和TBX4存在微缺失。Chaouat等[28]研究發(fā)現(xiàn)ENG引起遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，推測(cè)可能直接導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展。Melanie等[29]研究發(fā)現(xiàn)EIF2AK4突變可引起肺靜脈閉塞，一種常染色體隱性遺傳的肺動(dòng)脈高壓。de Jesus PV[30]等在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓全外顯子測(cè)序研究中發(fā)現(xiàn)新的突變基因TopBP1。

隨著人們對(duì)肺動(dòng)脈高壓遺傳基因的了解，希望可用于肺動(dòng)脈高壓基因治療。

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[責(zé)任編輯：李薊龍]

作者簡(jiǎn)介：李娜(1982-)，女，技師，研究方向：醫(yī)學(xué)相關(guān)。

中圖分類號(hào)：R 543

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2016.02.013

來(lái)稿日期：2015-11-02