鄭學(xué)軍,李林臣,王曉霞,阮海玲,楊金良,趙亞君

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北 張家口 075000;2.張家口市第一人民醫(yī)院檢驗科,河北 張家口 075000;3.河北省崇禮縣人民醫(yī)院，河北 崇禮 076350)

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高尿酸血癥干預(yù)方法研究進展

鄭學(xué)軍1,李林臣2,王曉霞3,阮海玲1,楊金良1,趙亞君1

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北 張家口 075000;2.張家口市第一人民醫(yī)院檢驗科,河北 張家口 075000;3.河北省崇禮縣人民醫(yī)院，河北 崇禮 076350)

摘要：隨著物質(zhì)生活水平的提高及生活方式的改變，高尿酸血癥患者逐年增多，高尿酸血癥與高血壓、心腦血管疾病和代謝性疾病高度相關(guān)，嚴重威脅人類健康。該文回顧總結(jié)了高尿酸血癥的高危因素、治療藥物種類及近年來中藥在治療高尿酸血癥中取得的顯著成果。

關(guān)鍵詞：高尿酸血癥;尿酸;中藥

高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)患者體內(nèi)嘌呤代謝異常進而導(dǎo)致血尿酸水平超出正常范圍。近年來，隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，高尿酸血癥患者逐年增加。

1HUA的危害與危險因素

大量研究表明HUA與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗、糖耐量異常等有協(xié)同作用，與高血壓、冠心病等密切相關(guān)。Lottmann K等[1]研究表明HUA是心血管死亡的獨立危險因素。楊喆等[2]研究結(jié)果提示尿酸水平越高冠脈病變支數(shù)越多，HUA患者冠脈狹窄程度與尿酸水平呈正相關(guān)性。PCI術(shù)后HUA患者發(fā)生慢血流或無復(fù)流風(fēng)險增加，高水平sUA是冠脈再灌注不佳的危險因素。Yu S等[3]對中國東北農(nóng)村女性人群進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)更年期與HUA和左心室肥厚相關(guān)，結(jié)果顯示絕經(jīng)后HUA是左心室肥厚的獨立危險因素，而絕經(jīng)前沒有這種相關(guān)性。

研究顯示血脂尤其是甘油三酯升高及肥胖體型為HUA發(fā)生的高危因素。陳濤等[4]對我國9省市35～70歲人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)男性、肥胖、高血糖、高膽固醇血癥、高血壓、高甘油三酯及飲酒是HUA危險因素。HUA患者中發(fā)生血脂異常的比例最高，其次為肥胖、高血壓。吳婷婷等[5]對2 288例18歲以上體檢人群測定尿酸值及代謝綜合征各組分生化指標，結(jié)果顯示腹型肥胖和甘油三酯與血尿酸值升高呈顯著正相關(guān)，而女性HUA還與LDL-C呈顯著正相關(guān)。Fu S等[6]調(diào)查了我國社區(qū)居民血清尿酸水平和HUA與心血管代謝危險因子的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示HUA的患病率達到7.6%，血尿酸水平與年齡、性別、身高體重指數(shù)、甘油三酯、LDL-C水平呈正相關(guān)，與HDL-C成負相關(guān)；男性發(fā)生率約為女性的1.858倍。

2HUA的治療藥物

針對HUA的發(fā)生機制，治療HUA主要圍繞在抑制尿酸生成和促尿酸排泄兩個方面。

2.1抑制尿酸生成

主要是黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要代表藥物為別嘌醇，但因其具有嚴重肝功能損害作用，應(yīng)用受到很大限制，一般用于痛風(fēng)的急性發(fā)作，而作為需長期使用逐漸降低血尿酸水平的維持用藥是不適合的。非布索坦是近年來用于治療伴有HUA痛風(fēng)患者的一種新型非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，可明顯降低血尿酸水平，不良反應(yīng)少，表現(xiàn)輕微，具有自限性，但對于繼發(fā)輕中度肝、腎功能損害的患者，也不推薦用于無癥狀HUA治療[7]。

2.2促進尿酸排泄藥物

主要通過作用于近端腎小管的尿酸鹽轉(zhuǎn)運體抑制腎小管對尿酸的二次吸收，增加尿酸排泄量進而降低血尿酸水平，主要藥物是苯溴馬隆。但有研究[8]認為苯溴馬隆可能導(dǎo)致嚴重肝中毒，已退出歐洲市場；但也有研究[9]分析認為應(yīng)需要更多的證據(jù)支持上述觀點。

2.3中藥有效成分

HUA的長時程降尿酸治療(非藥物治療和藥物治療)非常重要，臨床常用的降尿酸藥物因副作用較大而不能長期使用。近年來我國在應(yīng)用單味中藥或中藥方劑治療HUA方面開展了很多研究，黃酮類化合物、生物堿和酚類化合物均有降血清尿酸的作用，其作用機理可能同時具有促進尿酸排泄和抑制尿酸生成的作用。

蘆丁(Rutin)為黃酮類化合物，Chan等[10]研究結(jié)果顯示蘆丁可明顯降低注射氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的HUA小鼠的血清尿酸水平，并且可下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-9(glucose transporter 9)和尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白-1(urate transporter 1)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達水平，同時上調(diào)陰離子轉(zhuǎn)運蛋白-1(anion transporter 1)和陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(cation/carnitine transporters)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達水平，蘆丁通過調(diào)節(jié)腎臟離子轉(zhuǎn)運提升腎功能從而降低血清尿酸值。李廣枝等[11]研究了藤茶中有效成分黃酮類物質(zhì)二氫楊梅素(3,5,7,3’,4’,5’-六羥基-2,3-雙氫黃酮醇，dihydromyricetin，DMY)的降尿酸作用，結(jié)果表明藤茶中二氫楊梅素的高、中劑量具有顯著降低血清尿酸的作用，同時對腎臟損害具有保護和治療作用。

黃柏中鹽酸小檗堿的含量最高，呂耀中等[12]研究了二妙丸水提取物對HUA小鼠尿酸失衡及其相關(guān)基因和蛋白水平的影響，二妙散/丸由黃柏、蒼術(shù)兩味中藥組成，可顯著降低血清尿酸值的藥物主要是黃柏水提取物，同時黃柏水提取物可降低肝臟尿酸水平及sCr水平，增加尿液中尿酸水平和uCr水平，下調(diào)XOD mRNA和蛋白表達，降低腎臟mURAT1 mRNA和蛋白表達水平；而蒼術(shù)水提取物則無顯著影響。研究結(jié)果還表明，高劑量黃柏水提取物降血清尿酸作用明顯強于低劑量黃柏水提取物，而二妙丸的作用又優(yōu)于單一黃柏水提取物，說明黃柏和蒼術(shù)可能存在協(xié)同作用。宋英等[13]研究了另一種生物堿吳茱萸堿降低血清尿酸的作用及機制，結(jié)果表明：吳茱萸堿分散片高、低劑量組在給藥后血清尿酸值均降低，但低劑量組降低血清尿酸效果比高劑量組明顯；同時結(jié)果還顯示：吳茱萸堿分散片對雞血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性影響較小，但可顯著降低鳥嘌呤脫氨酶(GD)和腺苷脫氨酶(ADA)活性，并且低劑量組的作用強于高劑量組，長時(14 d)給藥可引起XOD活性降低。

在酚類化合物的研究中，劉艷等[14]研究了丹參醇提物對小鼠血清尿酸的降低作用，丹參醇提物中原兒茶醛、丹酚酸B的含量較高，中、低劑量的丹參醇提物可明顯降低血清尿酸值，同時尿液尿酸值升高，其中低劑量組的作用強于高劑量組，兩組對肝臟XOD活性均有一定的抑制作用，認為丹參醇提物是通過促進尿液尿酸排泄進而實現(xiàn)降低血清尿酸作用的?；⒄纫掖继崛∥镏兄饕煞质前邹继J醇，屬于芪三酚類成分，閆云霞等[15]研究了虎杖醇提物對血清尿酸的影響，結(jié)果顯示：虎杖可明顯降低血清尿酸值，同時升高尿液尿酸值，在此過程中肝臟XOD活性均有一定的抑制作用，虎杖降低血清尿酸的作用隨劑量增高有增強的趨勢，認為虎杖是通過促進尿液尿酸的排泄實現(xiàn)降低血清尿酸作用的。另外有研究[16]顯示，虎杖水提物可抑制黃嘌呤氧化酶的活性，認為虎杖降血清尿酸作用可能與此有關(guān)。芒果苷是一種多酚類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗糖尿病、抗癌和提高免疫力等多種藥理活性，胡慶華等[17]研究結(jié)果顯示芒果苷可顯著降低HUA小鼠血清尿酸、肌酐和尿素氮水平,提高24 h尿液尿酸水平和肌酐排泄量及尿酸排泄分數(shù)，具有促進腎臟尿酸排泄和保護腎功能作用，研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷顯著下調(diào)HUA小鼠腎臟尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運體-1(mURAT1)和葡萄糖轉(zhuǎn)運體-9(mGLUT9)mRNA蛋白表達并上調(diào)腎臟有機陰離子轉(zhuǎn)運體-1(mOAT1)表達，提示芒果苷可能通過抑制腎臟尿酸重吸收和增加尿酸分泌而促進HUA小鼠尿酸排泄以降低血清尿酸水平。另外，芒果苷可顯著上調(diào)腎臟有機陽離子和肉毒堿轉(zhuǎn)運體(mOCT1、mOCT2、mOCTN1和mOCTN2)表達水平、提高尿液mUMOD水平并降低血清和腎臟mUMOD水平，可能與其改善腎功能作用有關(guān)。

這些中藥有效成分均有促進尿酸排泄和抑制尿酸生成的功能，同時還有其他功效，①黃酮類化合物，如蘆丁、藤茶，主要具有消炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、護肝、降血糖，降血脂等功能；②生物堿類，如黃柏的鹽酸小檗堿、吳茱萸堿，主要具有抗腫瘤、抗炎、降低體重、控制血糖等功效；③多酚類，如丹參醇提物、虎杖醇提物和芒果苷，主要具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗糖尿病等功能。其共有功能是參與身體血糖調(diào)節(jié)及脂肪和體重調(diào)節(jié)。與前述相關(guān)調(diào)查顯示的血清尿酸水平與高血糖、高血脂和肥胖相關(guān)的調(diào)查結(jié)果一致。

3結(jié)語

HUA尤其是隱性HUA對人體健康有很大威脅，對心腦血管的影響日趨嚴重。HUA的診治標準，2010年“無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識”[18]提出治療建議如下：①HUA治療目標值：血尿酸<357 μmol·L-1(60 mg·L-1)；②體檢時常規(guī)進行血尿酸檢測，盡早發(fā)現(xiàn)無癥狀HUA；③所有無癥狀HUA患者均需進行治療性生活方式改變，盡可能避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物；④無癥狀HUA合并心血管危險因素或心血管疾病(包括高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿　⒏咧Y、冠心病、腦卒中、心力衰竭或腎功能異常)時，血尿酸>80 mg·L-1給予藥物治療；無心血管危險因素或心血管疾病的HUA，血尿酸>90 mg·L-1給予藥物治療；⑤積極控制無癥狀HUA患者并存的心血管危險因素。2013年“高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識”[19]指出“目標治療”策略：對于HUA合并心血管危險因素和心血管疾病及代謝性疾病患者，男性血尿酸>420 μmol·L-1，女性>360 μmol·L-1時，應(yīng)同時進行生活指導(dǎo)及藥物降尿酸治療，使血尿酸長期控制在<360 μmol·L-1。對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，則需將血尿酸長期控制在300 μmol·L-1以下，以防止反復(fù)發(fā)作。

除了藥物治療外，加強患者對HUA危害的認知，督導(dǎo)患者改變生活方式，開展長程降尿酸治療(urate lowering therapy,ULT)可能降低sUA更加有效[20-21]。在ULT臨床工作中，應(yīng)根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病對患者的血糖代謝情況、血脂代謝情況和尿酸代謝情況進行統(tǒng)籌考慮，綜合治療，以達到更加合理的用藥和治療。同時應(yīng)加快研發(fā)副作用較小的高效降血清尿酸的新型藥物，中藥研發(fā)將在這個領(lǐng)域發(fā)揮不可估量的作用。

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[責(zé)任編輯：李薊龍英文編輯：劉彥哲]

Research Progress on Treatment of Hyperuricemia

ZHENG Xue-jun1,LI Lin-chen2,WANG Xiao-xia3,RUAN Hai-ling1,YANG Jin-liang1,ZHAO Ya-jun1

(1.Rheumatism Department,The First Affiliated Hospital, Hebei North University,Zhangjiakou 075000,Hebei China;2.Department of Laboratory Medicine,the First People’s Hospital of Zhangjiakou,Zhangjiakou 075000,Hebei China;3.People’s Hospital of Chongli County,Zhangjiakou 075000,Hebei China)

Abstract:With the improvement of people’s material life and the change of life style,the number of patients with hyperuricemia is increasing year by year.Hyperuricemia,a serious threat to human health,is highly correlated with hypertension,cardiovascular and cerebrovascular diseases,and metabolic diseases.By reviewing the risk factors of,kinds of treatment drugs for hyperuricemia,as well as the research achievement of hyperuricemia treatment with traditional Chinese medicine in recent years,the modernization of traditional Chinese medicine will play an immeasurable role in the hyperuricemia treatment.

Key words:hyperuricemia;uric acid;traditional Chinese medicine

作者簡介：鄭學(xué)軍(1972-)，河北獻縣人，副主任醫(yī)師。主要研究方向：高尿酸血癥診治研究。

中圖分類號：R 589

文獻標識碼：C

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2016.02.010

來稿日期：2015-12-22