程愛媛,彭　偉

(1.河北北方學院研究生部,河北 張家口 075000；2.河北北方學院,河北 張家口 075000)

?

腎神經(jīng)去除對心力衰竭的影響

程愛媛1,彭偉2

(1.河北北方學院研究生部,河北 張家口 075000；2.河北北方學院,河北 張家口 075000)

心血管疾病是除腫瘤外導(dǎo)致人類死亡的最主要原因，心力衰竭是各種心血管疾病發(fā)展過程的終末結(jié)局。在發(fā)達國家，心力衰竭的發(fā)病率已經(jīng)占到成年人口的1%～2%，在70歲人群中發(fā)病率高于10%[1]，發(fā)病機制尚未闡明，也還沒有確實有效的治療方法可以降低心力衰竭的發(fā)病率和死亡率[2]。高血壓是導(dǎo)致心力衰竭最重要的原因之一，長期壓力超負荷會導(dǎo)致心肌肥厚、能量代謝障礙、心肌收縮功能障礙；過度的心肌肥厚可以使心室順應(yīng)性下降、心肌舒張功能障礙，促進心力衰竭的發(fā)展。

研究表明，交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮在高血壓的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。心力衰竭發(fā)展過程中，交感神經(jīng)系統(tǒng)活化可顯著增加心輸出量，從某種意義上講，是對心臟功能受損的積極代償[3-4]，但是交感神經(jīng)持續(xù)、過度激活又可加速疾病發(fā)展。近年研究表明，腎交感神經(jīng)可通過3種途徑影響血壓[5-6]：首先，刺激交感傳出神經(jīng)可增加腎上腺腎素釋放，導(dǎo)致鈉水潴留和腎動脈收縮，進而升高血壓；其次，腎臟經(jīng)腎傳入神經(jīng)發(fā)送信號到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時也向?qū)?cè)腎臟發(fā)送，這些信號使中樞內(nèi)下丘腦交感神經(jīng)調(diào)節(jié)核團激活，通過釋放血管加壓素和促進交感傳出神經(jīng)發(fā)送信號到腎臟及全身其他器官，發(fā)揮血管緊張性調(diào)節(jié)作用，同時促進胰島素抵抗、心室重構(gòu)、心臟舒張功能障礙以及睡眠呼吸暫停綜合征等病理過程的進展；最后，腎交感神經(jīng)傳入纖維可以直接作用于中樞，引起中樞性高血壓。腎交感神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)全身血壓中有明顯作用，同時，腎臟也是全身交感神經(jīng)活性中的重要調(diào)節(jié)器官。腎神經(jīng)去除(renal denervation，RD)是經(jīng)皮基于導(dǎo)管破壞腎交感神經(jīng)，已用于臨床研究治療頑固性高血壓，近期結(jié)果已證實RD具有安全性和有效性[7]。近年來動物實驗研究也表明，RD對心力衰竭具有顯著的治療效果?，F(xiàn)就RD的生理學基礎(chǔ)和其在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中的作用進行綜述。

1腎交感神經(jīng)系統(tǒng)的組成

1.1腎交感傳出神經(jīng)

腎交感傳出神經(jīng)起源于脊髓中間外側(cè)柱，從T8到腰L1，投射到腎臟的神經(jīng)纖維是由腹腔神經(jīng)叢及其分支派生而來[8]。腎臟包括腎血管系統(tǒng)[9]、腎小管[10-11]、腎小球旁細胞和腎盂壁都有著豐富的腎交感傳出神經(jīng)分布。腎交感神經(jīng)末端釋放去甲腎上腺素可引起3個效應(yīng)：①刺激位于球旁細胞的β1腎上腺素受體，促進腎素的釋放[12]，進而促進腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化[12-13]；②腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化可使腎小管重吸收增強，導(dǎo)致鈉水潴留；③通過收縮腎血管減少腎血流量和腎小球濾過率(GFR)[14]。

1.2腎交感傳入神經(jīng)

腎交感傳入神經(jīng)的神經(jīng)元主要位于同側(cè)從T12到L3的背根神經(jīng)節(jié)[7]，與廣泛分布的腎傳出神經(jīng)纖維相比，傳入神經(jīng)纖維主要位于腎盂[15-16]。盆腔壓力是傳入性腎神經(jīng)活性增強的一個主要決定因素[17]，其效應(yīng)以負反饋形式抑制腎交感傳出神經(jīng)活性從而導(dǎo)致了尿鈉排泄增加[18]，然而腎交感傳出神經(jīng)激活又可通過釋放去甲腎上腺素作用于傳入神經(jīng)α1和α2受體調(diào)節(jié)腎傳入交感神經(jīng)活性[15]。

2交感神經(jīng)系統(tǒng)與心力衰竭

一開始的研究認為心衰的發(fā)生主要是血流動力學發(fā)生改變而引起的，因此對心衰的治療主要集中于改善心肌收縮力[19]。但是，直到一個異常激活、損毀神經(jīng)-體液應(yīng)答的治療心衰的方法的案例改變了這種觀點，這種治療目的是為了通過減少神經(jīng)-體液應(yīng)答來改善預(yù)后[19]。這種神經(jīng)應(yīng)答的主要代表是交感神經(jīng)(SNS)的活化以及副交感神經(jīng)(PNS)的活性的減弱。體液途徑主要是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，內(nèi)皮素，血管加壓素，細胞因子。在正常情況下，這些途徑主要作用是維持血壓，重要器官的灌注。盡管心力衰竭的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，但交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活被認為是一個至關(guān)重要的因素?；趯∪饨桓猩窠?jīng)活動的直接記錄和對參與循環(huán)的重要器官(心、腎)釋放的去甲腎上腺素的測量，人們認為高血壓最常見的原因是神經(jīng)源性，即交感神經(jīng)活性的增加是觸發(fā)血壓升高并維持其高水平的因素[16]。另外也有研究表明，交感神經(jīng)脈沖數(shù)量的增加導(dǎo)致血壓升高的程度與骨骼肌運動有關(guān)[17]。

心力衰竭時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感中樞也會激活，其增強的交感傳出神經(jīng)活性主要影響心臟、腎臟及外周血管，而心臟受交感神經(jīng)影響最大。在心臟受體表達水平方面，為了響應(yīng)交感神經(jīng)的過度激活，心臟β1腎上腺素受體表達和敏感性均下調(diào)并且功能也會發(fā)生改變。最初，這是一個主要的保護機制對于維持細胞內(nèi)cAMP水平以保證心肌的正常收縮功能，維持心臟輸出量，但如果交感神經(jīng)持續(xù)作用將會導(dǎo)致心肌收縮功能障礙[20]。心衰時，β2腎上腺素受體與β1腎上腺素受體是分離的，但其數(shù)量沒有減少[20]。這兩種β型腎上腺素受體可以調(diào)節(jié)心率、心肌收縮和舒張。心臟α1腎上腺素受體表達水平相對較低，主要分布于動脈，受到刺激時可導(dǎo)致鈣通道活化，抑制鉀通道和適應(yīng)性心肌重構(gòu)。心力衰竭發(fā)生時這些受體會適度上調(diào)，但意義尚未完全闡明。長期的、過度的腎上腺素作用于心臟會導(dǎo)致心泵功能衰竭，隨后導(dǎo)致心肌重塑、心肌肥厚、心律失常以及心肌缺血。交感神經(jīng)活化可導(dǎo)致腎素釋放、鈉水潴留和腎臟低灌注狀態(tài)[21]，從而對心力衰竭的預(yù)后產(chǎn)生顯著不良影響。

中樞交感神經(jīng)的輸出一方面受反射應(yīng)答的控制，另一方面受隨之而來的外圍傳入信號調(diào)制，最終所有信號匯聚于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。關(guān)鍵傳入途徑包括[22]：①動脈壓力感受性反射：在心力衰竭發(fā)展過程中，壓力感受器對心率、血壓的調(diào)節(jié)以及響應(yīng)的時間均受損，盡管在一個較高的調(diào)定點，交感神經(jīng)前控制仍保持完整；②心肺反射：一般抑制交感神經(jīng)活化，當容量超負荷或某些特殊呼吸狀態(tài)時，肺和心房感受器會被激活，心力衰竭時，這種關(guān)鍵性反射活性會降低；③外周化學感受器：表現(xiàn)出交感神經(jīng)活性增強應(yīng)答外周缺氧和中樞高碳酸血癥；④腎傳入神經(jīng)：當長期受刺激時，可以誘導(dǎo)腎及心臟等其它器官的交感傳入神經(jīng)激活；⑤肌肉反射：在肌肉運動時表現(xiàn)出交感神經(jīng)的過度激活。

3去腎神經(jīng)與心衰

3.1心衰時去腎神經(jīng)后對交感神經(jīng)活性的影響

3.1.1去甲腎上腺素溢出率(noradrenaline spillover)去甲腎上腺素是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)，但作為一種循環(huán)激素并不能起到腎上腺素樣關(guān)鍵作用。在早期心衰研究中，從人心臟手術(shù)和犬心衰模型中取腎組織進行研究發(fā)現(xiàn)，心交感神經(jīng)去除后心臟去甲腎上腺素濃度降低[23]，這一結(jié)果提示，在治療心衰時β受體阻滯劑可能是有害的而β腎上腺素受體的配體即其正性肌力藥是有益的，現(xiàn)在我們知道這兩種觀點與當前的研究都不符。一些研究表明，心衰病人外周血和尿中去甲腎上腺素濃度高于正常人，而且心衰越嚴重濃度越高，預(yù)后越差[24-25]。Schiller等人研究發(fā)現(xiàn)，RD組腎皮質(zhì)去甲腎上腺素水平與未去除組相比顯著降低，循環(huán)血中RD組與未去組相比去甲腎上腺素也降低。心衰但未RD組循環(huán)血中去甲腎上腺素顯著升高，RD可阻止其升高[26]。

3.1.2心率和血壓血壓和心率既受交感神經(jīng)控制又受副交感神經(jīng)控制，二者相互協(xié)調(diào)以維持血壓和心率的穩(wěn)定。因此對血壓和心率的測量可以深入了解自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)。

3.1.2.1心率

交感神經(jīng)活化引起心率加快。Alicia等評估自主神經(jīng)阻滯對靜息心率的影響后，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，心衰組β受體阻滯劑美托洛爾的負性變時效應(yīng)顯著增強[23]，但心衰去腎神經(jīng)組中，這種增強的負性變時效應(yīng)被減弱，并且恢復(fù)到了對照組水平；而在對照組中，RD對美托洛爾的效應(yīng)無影響。當美托洛爾換成阿托品時，發(fā)現(xiàn)心衰未去腎神經(jīng)組與對照未去腎神經(jīng)組相比，心動過速效應(yīng)降低，在心衰去腎神經(jīng)組也觀察到了同樣的結(jié)果。這些結(jié)果表明迷走神經(jīng)控制的靜息心率在心衰去腎神經(jīng)后沒有差異[26]。

3.1.2.2血壓

交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活對高血壓的發(fā)生和維持起重要作用，高血壓患者的交感神經(jīng)活性增強可導(dǎo)致靶器官損害，如左室肥厚、充血性心力衰竭、腎損傷[27]。RD可有效降低血壓，一項多中心前瞻性隨機對照試驗顯示，聯(lián)合應(yīng)用3種或3種以上抗高血壓藥物，收縮壓仍大于160 mmHg(≥150 mm Hg 2型糖尿病)的49名患者實施RD 6個月后，血壓降低了約32/12 mmHg，其中20名患者連續(xù)測量24 h動態(tài)血壓，發(fā)現(xiàn)6個月平均降低了11/7 mmHg[28]。在一個針對韓國人的研究中顯示，RD后高血壓患者血壓平均下降49/37 mmHg，隨訪6個月24 h動態(tài)血壓下降20/18 mmHg。參考從西方人口獲得的數(shù)據(jù)，韓國人研究的結(jié)果支持經(jīng)皮RD治療亞洲人群頑固性高血壓是一種有效且安全的方法。心衰和左室收縮功能不全的高血壓患者常伴有鈉水潴留和交感神經(jīng)活性增強，RD可有效降低血壓，并且改善靶器官損害，如心衰、腎損傷[28]。

3.1.3心率變異性(heart rate variability，HRV)HRV是指連續(xù)心臟搏動過程中RR間隔微小漲落的改變，分析可以在很短(5 min)或更長的(24 h)的記錄中進行。分析HRV有兩種方法即時域(time domain，統(tǒng)計或幾何)和頻域(frequency domain，參數(shù)和非參數(shù))，時域分析對于長時間記錄有一定的優(yōu)越性，而頻域分析更適用于較短的記錄。根據(jù)時域研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，心衰組大鼠心率變異性大大增加；但對心衰組進行RD處理，發(fā)現(xiàn)心率變異性恢復(fù)到對照組水平；正常動物單純RD心率變異性無影響。頻域分析表明，功率譜密度比率析顯示：心衰組與對照組相比，LF/HF比率升高，RD后可阻止這種變化[26]。

3.1.4壓力感受器敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)的分析BRS是衡量頸動脈壓力感受器和主動脈壓力感受器在監(jiān)測和感受血壓變化的主要指標[29]。研究發(fā)現(xiàn)，心衰或是自主神經(jīng)功能紊亂時，壓力感受器的敏感性會降低[29]。Schiller的研究中發(fā)現(xiàn)，正常動物腎神經(jīng)去除后壓力感受器反射功能顯著提高；而且，心衰動物腎神經(jīng)去除后，壓力感受器反射功能也顯著提高。這些結(jié)果表明，腎神經(jīng)去除可以提高壓力感受器功能[26]。

4腎上腺素能系統(tǒng)在心力衰竭和心肌肥厚信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用

慢性心衰的特征之一表現(xiàn)為交感神經(jīng)的過度激活，這一觀點在動物模型和心衰病人都得到證實。增多的去甲腎上腺素過度刺激β腎上腺素受體，導(dǎo)致受體磷酸化并且密度下調(diào)[30]。衰竭的心肌中β腎上腺素非依賴性正性肌力藥作用效果也有降低的趨勢，有證據(jù)表明這些效應(yīng)與抑制性G蛋白上調(diào)[31]、β抑制蛋白及β腎上腺素受體激酶上調(diào)有關(guān)。在一些高血壓心肌肥厚的文獻[32]中也有類似報道。這些研究發(fā)現(xiàn)高血壓引起的心肌肥厚早期對于抗高血壓治療很敏感[33]，甚至對低于降血壓劑量的腎素、血管緊張素抑制劑的治療也很敏感[34]。另外，心衰時循環(huán)兒茶酚胺和去甲腎上腺素濃度增加[35]與體內(nèi)、體外去甲腎上腺素攝取減少導(dǎo)致的代謝減慢有關(guān)[36]。

5RD對并發(fā)癥的影響

心衰與一些非心臟源性的并發(fā)癥相關(guān)[33]，50%的心衰病人存在腎損傷[34]。而且心衰也具有誘發(fā)一些遠期并發(fā)癥的可能[37]。研究發(fā)現(xiàn)，RD可通過提高腎內(nèi)耐力指數(shù)減少微量蛋白尿[38]，而且RD對患有嚴重腎臟疾病的病人是安全的[38]。代謝綜合征也存在同樣的問題，患有胰島素抵抗和2型糖尿病人大約50%會有心衰癥狀[34,37]。RD可以降低空腹血糖、胰島素水平及C肽的濃度，還可以改善葡萄糖耐量試驗結(jié)果[38]，這些結(jié)果在病理狀態(tài)下也得到證實，因為2型糖尿病、胰島素抵抗與交感神經(jīng)的活化密切相關(guān)[36-37]。另外，一部分心衰患者會患有睡眠呼吸暫停[39]，RD可改善嚴重睡眠呼吸暫停(通過呼吸暫停指數(shù)測量)。在設(shè)備植入導(dǎo)致的心衰中，心律失常是一個常見的問題[37]，RD可以減少房顫易感性[40-41]。在患有心肌癥和嚴重心律失常的患者中，RD可以改善其心律失常的癥狀并且大大減少這些可危及生命的并發(fā)癥[42]。RD對心衰誘發(fā)的諸如睡眠呼吸暫停、心律失常和代謝綜合征等心臟并發(fā)癥有一定療效。

綜上所述，心衰的特征表現(xiàn)為交感神經(jīng)過度激活，而交感神經(jīng)的過度激活會使心血管意外發(fā)生率和死亡率顯著增高，并可導(dǎo)致心肌表型的改變，涉及細胞內(nèi)β腎上腺素能信號減弱、心肌肥厚及心肌纖維化。目前盡管在臨床試驗中RD療法取得了一定進展，但還有許多問題亟待解決。臨床試驗數(shù)據(jù)表明，RD一直被限制在治療嚴重心衰和難治性高血壓，而且在最新的一項的研究中發(fā)現(xiàn)，RD沒有即刻顯著降低頑固性高血壓患者的血壓[43]。雖然從最近的研究中[43-45]獲得一些值得樂觀的數(shù)據(jù)，但對這項技術(shù)的長期安全性和耐用性的研究還是遠遠不夠的。另外，腎臟和心臟移植模型表明，腎交感神經(jīng)傳出神經(jīng)纖維損傷后還可以再生，使RD治療效果減弱。因此，在RD治療高血壓、心衰及其并發(fā)癥用于臨床前，還需一個綜合完善的研究。

參考文獻：

[1]Mosterd A,Hoes A W.Clinical epidemiology of heart failure[J].Heart,2007,93(9):1137-1146.

[2]McMurray J J,Adamopoulos S,Anker S D,et al.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012:The task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association(HFA)of the ESC[J].Eur J Heart Fail,2012,14:803-869.

[3]Sarafidis P A,Bakris G L.Resistant hypertention:Anoverview of evaluation and treatment[J].J Am Cou Cardiol,2008,52(22):1749-1757.

[4]Faselis C,Doumas M,Papademetriou V.Common secondary causes of resistant hypertension and rational for treatment[J].Int J Hypertens,2011,(236239):1-17.

[5]DiBona G F,Esler M.Translational medicine:the antihypertentionsive effect of renal denervation[J].Am J Physiol regul Integr Comp Physiol,2010,298(2):R245-R253.

[6]Schlaich M P,Sobotka P A,Krum H,et al.Renal denervation as a therapeutic approch for hypertention:Novel implications for an old concept[J].Hypertention,2009,54(6):1195-1201.

[7]Genovesi S,Pieruzzi F,Wijnmaalen P,et al.Renal afferents signaling diuretic activity in the cat[J].Circulation Research,1993,73(5):906-913.

[8]Dibona G F,Kopp U C.Neural control of renal function[J].Physiol Rev,1997,77(1):75-197.

[9]Barajas L,Liu L,Powers K.Anatomy of the renal innervation:Intrarenal aspects and ganglia of origin[J].Can J Physiol Pharmacol,1992,70(5):735-749.

[10]Barajas L,Powers K V.Innervation of the thick ascending limb of Henle[J].Am J Physiol Renal Physiol,1988,255(2):F340-F348.

[11]Barajas L,Powers K,Wang P.Innervation of the late distal nephron:An autoradiographic and ultrastructural study[J].J Ultrastruct Res,1985,92(3):146-157.

[12]Barajas L,Müller J.The innervation of the juxtaglomerular apparatus and surrounding tubules:A quantitative analysis by serial section electron microscopy[J].J Ultrastruct Res,1973,43(1):107-132.

[13]Kopp U C,Cicha M Z,Smith L A,et al.Renal sympathetic nerve activity modulates afferent renal nerve activity by PGE2-dependent activation of α1-and α2-adrenoreceptors on renal sensory nerve fibers[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2007,293(4):R1561-R1572.

[14]Dibona G F.Nervous kidney interaction between renal sympathetic nerves and the renin-angiotensin system in the control of renal function[J].Hypertension,2000,36(6):1083-1088.

[15]Zanchetti A S.Neural regulation of renin release:Experimental evidence and clinical implications in arterial hypertension[J].Circulation,1977,56(5):691-698.

[16]Kirchheim H,Ehmke H,Persson P.Sympathetic modulation of renal hemodynamics,renin release and sodium excretion[J].Wien Klin Wochenschr,1989,67(17):858-864.

[17]Weiss M L,Chowdhury S I.The renal afferent pathways in the rat:A pseudorabies virus study[J].Brain Res,1998,812(1):227-241.

[18]Liu L,Barajas L.The rat renal nerves during development[J].Anat Embryol,1993,188(4):345-361.

[19]Katz A M.The“modern”view of heart failure:How did we get here[J].Circ Heart Fail,2008,1(1):63-71.

[20]Lamba S,Abraham W T.Alterations in adrenergic receptor signaling in heart failure[J].Heart Fail Rev,2000,5(1):7-16.

[21]Sobotka P A,Krum H,B?hm M,et al.The role of renal denervation in the treatment of heart failure[J].Curr Cardiol Rep,2012,14(3):285-292.

[22]Floras J S.Sympathetic nervous system activation in human heart failure:Clinical implications of an updated model[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(5):375-385.

[23]Chidsey C A,Kaiser G A,Sonnenblick E H,et al.Cardiac norepinephrine stores in experimental heart failure in the dog[J].J Clin Invest,1964,43(12):2386-2393.

[24]Thomas J A,Marks B H.Plasma norepinephrine in congestive heart failure[J].Am J Cardiol,1978,41(2):233-243.

[25]Cohn J N,Levine T B,Olivari M T,et al.Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure[J].N Engl J Med,1984,311(13):819-823.

[26]Schiller A M,Haack K K,Pellegrino P R,et al.Unilateral renal denervation improves autonomic balance in conscious rabbits with chronic heart failure[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2013,305(8):R886-R892.

[27]Symplicity HTN-2 Investigators,Esler M D,Krum H,et al.Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension(The Symplicity HTN-2 Trial):A randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9756):1903-1909.

作者簡介：程愛媛(1988-)，女，河北張家口人，河北北方學院2013級碩士研究生，研究方向：心血管內(nèi)科。 通訊作者：彭偉(1959-)，男，河北石家莊人，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：心血管內(nèi)科及衛(wèi)生事業(yè)管理。

中圖分類號：R 541

文獻標識碼：C

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2016.02.014

來稿日期：2015-04-08