李林立　董有海

200240，　　復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院骨科

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前交叉韌帶重建術(shù)后骨隧道愈合研究進(jìn)展

李林立董有海

200240，復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院骨科

摘要前交叉韌帶重建術(shù)被廣泛應(yīng)用于前交叉韌帶損傷治療中，而骨隧道擴(kuò)大是前交叉韌帶重建術(shù)后主要的并發(fā)癥。前交叉韌帶重建后，骨隧道與韌帶之間通過纖維軟骨肌腱端進(jìn)行愈合。在愈合前，由于縱向的“蹦極效應(yīng)”和橫向的“雨刷效應(yīng)”等力學(xué)因素及關(guān)節(jié)滑液的侵蝕作用，會發(fā)生骨隧道擴(kuò)大現(xiàn)象。為了應(yīng)對骨隧道擴(kuò)大，防治重建后前交叉韌帶松弛，學(xué)者們就前交叉韌帶手術(shù)過程中重建位點(diǎn)、固定方式及韌帶選擇等進(jìn)行探究，通過改進(jìn)手術(shù)方式來減少后期骨隧道擴(kuò)大，并通過干細(xì)胞、生物因子、生物材料及生物制劑的治療來促進(jìn)骨隧道愈合。該文就前交叉韌帶重建術(shù)后骨隧道愈合研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞前交叉韌帶；重建術(shù)；骨隧道擴(kuò)大；骨隧道愈合

前交叉韌帶位于膝關(guān)節(jié)中央，起自脛骨髁間隆起前內(nèi)側(cè)，止于股骨外側(cè)髁內(nèi)側(cè)。前交叉韌帶損傷會導(dǎo)致脛骨過度前移或股骨過度后移，降低膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性。長時間的膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)定不僅使病人活動受限，還可能誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎等退行性病變。目前前交叉韌帶重建術(shù)被用于前交叉韌帶斷裂的常規(guī)治療。大量長期隨訪資料表明，前交叉韌帶重建術(shù)后常見的并發(fā)癥是骨隧道擴(kuò)大。雖然骨隧道擴(kuò)大與人工韌帶松弛和重建術(shù)失敗之間的關(guān)系還存在爭議，但已明確骨隧道擴(kuò)大會影響人工韌帶重建的長期效果，給前交叉韌帶翻修術(shù)帶來困難[1]。

1骨隧道愈合生理特點(diǎn)

根據(jù)移植物種類的不同，骨與韌帶之間的愈合可分為骨-骨愈合和腱-骨愈合兩種，例如自體骨-髕韌帶-骨重建即為骨-骨愈合，腘繩肌腱重建為腱-骨愈合。骨-骨愈合原理與骨折愈合一樣。在腱-骨愈合時，骨與韌帶的剛性不同，致使其交界面聚集了很大的應(yīng)力，新生的連接組織易再次斷裂，導(dǎo)致骨與韌帶愈合困難。

正常骨與韌帶的交界面稱為肌腱端，肌腱端起到骨與韌帶之間應(yīng)力傳導(dǎo)的作用。根據(jù)膠原蛋白纖維附著于骨的方式，肌腱端可分為直接止點(diǎn)(又稱為纖維軟骨肌腱端)和間接止點(diǎn)兩類。前交叉韌帶的肌腱端即為纖維軟骨肌腱端，由肌腱、纖維軟骨、鈣化軟骨和骨等結(jié)構(gòu)依次過渡形成，這種強(qiáng)度逐級遞減的特有結(jié)構(gòu)可以在兩種組織之間更為有效地緩沖應(yīng)力[2]。間接止點(diǎn)是骨與韌帶之間形成穿透性的膠原纖維連接，即Sharpey纖維，這種結(jié)構(gòu)主要通過較大的止點(diǎn)面積來緩沖應(yīng)力。目前關(guān)于前交叉韌帶重建后韌帶與骨之間的愈合方式，尚存在爭議。部分研究認(rèn)為，其連接為纖維軟骨肌腱端，因?yàn)楣桥c韌帶之間存在纖維軟骨帶。也有研究[3]認(rèn)為，纖維軟骨帶不能持續(xù)存在，軟骨細(xì)胞可能只起中介作用，形成Sharpey纖維，隨著愈合的進(jìn)行,軟骨細(xì)胞會慢慢消失。張力等[4]研究發(fā)現(xiàn)，重建術(shù)后2周骨與韌帶交界面主要由肉芽組織填充，術(shù)后4周出現(xiàn)成骨反應(yīng)和大量成纖維細(xì)胞，術(shù)后8周出現(xiàn)Sharpey纖維，形成間接止點(diǎn)。Kuang等[5]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，重建術(shù)后12周骨隧道與韌帶之間出現(xiàn)肌腱、纖維軟骨、鈣化軟骨和骨等結(jié)構(gòu)分層，構(gòu)成纖維軟骨肌腱端，而間接止點(diǎn)只是一種過渡狀態(tài)。

骨隧道與韌帶的愈合分期進(jìn)行，即炎癥反應(yīng)期、細(xì)胞增殖期、基質(zhì)合成期和基質(zhì)重塑期。在炎癥反應(yīng)期，炎癥細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞遷移到韌帶表面，釋放一系列生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)和血小板衍生生長因子(PDGF)，在這些生長因子和缺氧因素的誘導(dǎo)下，血管和神經(jīng)長入韌帶。在細(xì)胞增殖期，骨髓干細(xì)胞增殖分化為成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。在基質(zhì)合成期，成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和絲氨酸蛋白酶等降解原有基質(zhì)，合成新的細(xì)胞外基質(zhì)并釋放到細(xì)胞周圍，且骨組織開始長入韌帶組織。在基質(zhì)重塑期，新生骨、纖維軟骨帶和韌帶組織都會進(jìn)行重塑，骨與韌帶之間的細(xì)胞、血管和神經(jīng)均減少，而纖維組織增多，連接骨與韌帶[6-7]。骨隧道內(nèi)骨的生長對骨與韌帶早期愈合至關(guān)重要，同時韌帶重塑及纖維軟骨生長也起著一定的作用[3]，因此可通過促進(jìn)骨隧道內(nèi)骨和纖維軟骨生長及韌帶重塑來促進(jìn)骨隧道愈合。目前大部分研究都集中于通過促進(jìn)骨隧道內(nèi)骨的生長來促進(jìn)骨與韌帶早期愈合，對纖維軟骨及韌帶重塑過程研究較少。

2骨隧道擴(kuò)大機(jī)制

在應(yīng)用自體韌帶、異體韌帶或LARS人工韌帶來重建前交叉韌帶時，骨隧道都會發(fā)生擴(kuò)大，骨隧道擴(kuò)大主要發(fā)生在術(shù)后3～6個月，并持續(xù)1～2年。Segawa等[8]利用股四頭肌腱重建前交叉韌帶，發(fā)現(xiàn)25.3%的病人出現(xiàn)脛骨端骨隧道擴(kuò)大，19.9%的病人出現(xiàn)脛骨端骨隧道擴(kuò)大。Nebelung等[9]利用自體半腱肌重建前交叉韌帶，發(fā)現(xiàn)72%的病人出現(xiàn)股骨端骨隧道擴(kuò)大，38%的病人出現(xiàn)脛骨端骨隧道擴(kuò)大。Zijl等[10]研究發(fā)現(xiàn)，自體骨-髕韌帶-骨重建前交叉韌帶和異體韌帶重建前交叉韌帶骨隧道擴(kuò)大無顯著性差異,脛骨端骨隧道位點(diǎn)對骨隧道擴(kuò)大具有決定作用,位置越靠前,骨隧道擴(kuò)大越明顯。Wen等[6]研究發(fā)現(xiàn)，股骨端骨隧道愈合優(yōu)于脛骨端骨隧道愈合。Hsu等[11]研究發(fā)現(xiàn)，不同的固定方式會對骨隧道愈合產(chǎn)生影響，Ethibon縫合固定及Ethibon縫合與可吸收螺釘聯(lián)合固定的愈合效果優(yōu)于單純可吸收螺釘固定。Huang等[12]比較了Endo-Button固定、Rigidfix Cross-Pin固定及擠壓固定的愈合效果，發(fā)現(xiàn)擠壓固定的效果優(yōu)于其他固定方式。Silva等[13]研究發(fā)現(xiàn)，重建術(shù)后3個月所有骨隧道都有擴(kuò)大，且骨隧道中部擴(kuò)大程度較骨隧道兩端更明顯。因此，各種移植物及固定方式都會引起骨隧道不同程度的擴(kuò)大，這表明骨隧道擴(kuò)大可能不是由單一因素引起，而是由多種因素混合引起的。

骨隧道擴(kuò)大因素一般可歸為力學(xué)因素和生物學(xué)因素兩類。力學(xué)因素包括移植物和固定方式的選擇、骨隧道與移植物的相對活動、移植物偏離力線、移植物對骨隧道的應(yīng)力、骨隧道位置不恰當(dāng)及過激的康復(fù)訓(xùn)練；生物學(xué)因素包括移植物排斥反應(yīng)、關(guān)節(jié)內(nèi)滑液對骨隧道的侵襲、創(chuàng)傷后骨壞死及血管化不足引起的骨壞死。這些因素都會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、滑膜細(xì)胞及成纖維細(xì)胞釋放炎性因子，激活破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收，且促進(jìn)MMP對骨基質(zhì)的降解[3,12]。大部分研究認(rèn)為，力學(xué)因素是導(dǎo)致骨隧道擴(kuò)大的主要因素。而韌帶與骨隧道之間的相對運(yùn)動(包括縱向的“蹦極效應(yīng)”和橫向的“雨刷效應(yīng)”)是最重要的力學(xué)因素[13]。研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后限制運(yùn)動、負(fù)重和體力訓(xùn)練可明顯減少骨隧道擴(kuò)大，這也從反面證明力學(xué)因素是導(dǎo)致骨隧道擴(kuò)大的主要因素。董向輝等[16]研究認(rèn)為，關(guān)節(jié)滑液對前交叉韌帶重建后韌帶強(qiáng)度及腱-骨愈合可產(chǎn)生不利影響，這也是所有骨隧道及骨隧道所有層面都會發(fā)生擴(kuò)大的原因，且應(yīng)用自體骨栓擠壓固定骨隧道進(jìn)口來減少相對的應(yīng)力集中也不能阻止骨隧道的擴(kuò)大，表明生物學(xué)因素也是導(dǎo)致骨隧道擴(kuò)大的潛在因素[13]。

3促進(jìn)骨隧道愈合的方式

3.1手術(shù)方式

在前交叉韌帶重建術(shù)中，骨隧道的位點(diǎn)和方向決定了重建后的交叉韌帶生物力線，固定方式?jīng)Q定骨隧道與韌帶之間的磨損，而骨隧道長度及韌帶種類決定重建韌帶力度。在手術(shù)入路方面，髕下前內(nèi)側(cè)入路較經(jīng)脛骨入路所建股骨隧道長度短、角度小，更易實(shí)現(xiàn)股骨端骨隧道的原點(diǎn)重建，可減少“雨刷效應(yīng)”和“蹦極效應(yīng)”[17]。骨隧道位點(diǎn)應(yīng)選擇在前交叉韌帶解剖起止點(diǎn)及其附近，而骨隧道方向應(yīng)與前交叉韌帶的生物力線一致[16]，這是預(yù)防骨隧道擴(kuò)大的關(guān)鍵。目前替代腱的固定方式多樣，內(nèi)鑲螺釘固定被認(rèn)為是前交叉韌帶重建術(shù)肌腱固定的金標(biāo)準(zhǔn)，生物可吸收螺釘因在術(shù)后并發(fā)癥方面明顯優(yōu)于金屬螺釘而廣泛應(yīng)用于臨床[18]。擠壓固定分為骨栓擠壓固定、肌腱結(jié)擠壓固定以及金屬螺釘擠壓固定，可以促使腱-骨接觸充分，有利于腱-骨愈合[12]。 Hill等[19]研究認(rèn)為，聯(lián)合固定能顯著提高膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性，但也會增加術(shù)后膝部疼痛發(fā)生的風(fēng)險。也有許多研究[12-13]認(rèn)為，擠壓固定骨隧道進(jìn)口可減少骨與韌帶的相對運(yùn)動，減少骨隧道擴(kuò)大，且不需要植入固定裝置，可以節(jié)省成本，效果優(yōu)于內(nèi)鑲螺釘固定。在骨隧道形狀方面，矩形骨隧道優(yōu)于圓柱狀骨隧道，更接近正常膝關(guān)節(jié)的生物力學(xué)特性，其可減少脛骨前移，增加膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性，有利于骨隧道愈合[20-21]。目前常用雙股韌帶來重建前交叉韌帶，后外側(cè)股韌帶可增加膝關(guān)節(jié)旋轉(zhuǎn)的穩(wěn)定性，而單股韌帶或前內(nèi)側(cè)股韌帶則會增加脛骨前移的穩(wěn)定性[22-23]，但雙股韌帶容易引起骨隧道體積及表面積增大[24]，因此對于骨隧道愈合，單股韌帶重建前交叉韌帶優(yōu)于雙股韌帶。動物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠前交叉韌帶初始張力應(yīng)維持在4 N，初始張力過小不利于骨骨隧道的早期愈合，而張力過大不利于膝關(guān)節(jié)的活動。在縫合方式的選擇方面，對于成年人宜選擇不可吸收縫合線，可增加20%的張力，增加穩(wěn)定性，而對于未成年人則需選擇可吸收縫線來保護(hù)生長板，減少膝關(guān)節(jié)的損傷[25]。骨隧道內(nèi)韌帶小于15 mm，會影響早期穩(wěn)定性的恢復(fù)[26]，而20 mm的韌帶足夠提供力量來維持穩(wěn)定[27]，也有研究證實(shí)17 mm是最適合的長度[28]，因此骨隧道的長度應(yīng)盡量為15～20 mm，這樣既可滿足維持早期穩(wěn)定性的需要，也可減少后期骨隧道擴(kuò)大。

3.2生長因子

自體骨膜[29-30]、人工骨祖細(xì)胞膜[31]、骨髓干細(xì)胞[32]、韌帶來源的干細(xì)胞[33]及間充質(zhì)干細(xì)胞[34]都可通過種子細(xì)胞促進(jìn)骨隧道內(nèi)骨細(xì)胞的快速增殖，從而加快骨隧道早期愈合。研究[35]發(fā)現(xiàn)，前交叉韌帶來源的CD34+細(xì)胞構(gòu)建的人工骨膜可通過加速血管化和骨化來加快骨隧道愈合。載有骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2基因的慢病毒和腺病毒感染的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以緩慢長久地釋放BMP-2[36]，從而促進(jìn)骨隧道愈合。趙耀等[37]研究發(fā)現(xiàn)，血小板血漿復(fù)合小牛脫蛋白骨形成的凝膠具有良好的生物相容性和骨誘導(dǎo)作用，可促進(jìn)前交叉韌帶重建術(shù)后腱-骨的愈合。殘余韌帶組織[38]和脫鈣骨基質(zhì)[39-40]等作為復(fù)合組織，可提供多種生長因子，并加速骨隧道的愈合。

生長因子可通過促進(jìn)骨和血管的生長來促使骨組織長入韌帶組織，從而減少骨隧道的擴(kuò)大。有研究[2]證實(shí)，TGF-β聯(lián)合上皮生長因子(EGF)、重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(rhBMP-2)、骨生長因子及粒細(xì)胞集落刺激因子可有效促進(jìn)骨隧道的愈合。也有研究[41]發(fā)現(xiàn)，Hedgedog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與骨隧道的愈合，因此其相關(guān)因子可用來促進(jìn)骨隧道的愈合。Ramasamy等[42]研究發(fā)現(xiàn)，注射重組頭蛋白可通過促進(jìn)骨組織中血管形成來促使軟骨成熟及骨生長和礦化。這表明內(nèi)皮細(xì)胞與成骨細(xì)胞之間是相關(guān)的，骨組織中的血管生長與骨化相伴，提示可進(jìn)一步探究內(nèi)皮細(xì)胞因子對骨隧道愈合的影響。

3.3生物材料

磷酸鈣、羥基磷灰石及膠原蛋白海綿等與骨組織的成分相似，有良好的骨誘導(dǎo)性，可促進(jìn)骨缺損的快速修復(fù)，已有研究證實(shí)了它在促進(jìn)骨隧道愈合中的有效性[43-44]。Li等[45]研究發(fā)現(xiàn)，生物活性玻璃可促進(jìn)韌帶-骨交界面骨組織的生長，從而促進(jìn)骨隧道的愈合。Lessim等[46]的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，聚(苯乙烯硫磺酸)鈉可促進(jìn)LARS人工韌帶周圍成纖維細(xì)胞聚集及膠原蛋白和蛋白多糖基質(zhì)沉積。Vaquette等[47]的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，聚(苯乙烯硫磺酸)鈉可促進(jìn)LARS人工韌帶周圍成骨細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶(ALP)增加及新生骨組織礦化；體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)其可促進(jìn)纖維軟骨肌腱端生長，并減少纖維瘢痕組織形成，從而促進(jìn)骨隧道的愈合。在原理上，促進(jìn)骨隧道愈合就是促進(jìn)骨或韌帶組織的生長，因此具有骨誘導(dǎo)性或韌帶誘導(dǎo)性的生物材料都可促進(jìn)骨隧道愈合，但在實(shí)際應(yīng)用中還應(yīng)注意生物材料的相容性、降解能力及應(yīng)用簡便性。

早期研究[2]證實(shí)，MMP抑制劑α-巨球蛋白通過抑制MMP的基質(zhì)分解功能、氯磷酸鹽通過殺死巨噬細(xì)胞、骨保護(hù)素(OPG)通過抑制破骨細(xì)胞活動來促進(jìn)骨隧道的愈合。Henderson等[48]研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-1抑制劑可減少炎癥產(chǎn)物對軟骨的破壞，促進(jìn)骨隧道愈合，這也表明滑液內(nèi)的炎性因子會對骨隧道愈合產(chǎn)生不利影響。而其他研究也發(fā)現(xiàn)，局部注射低劑量的辛伐他汀共聚水凝膠可促進(jìn)骨隧道內(nèi)血管和骨生成[49]，局部注射抗骨質(zhì)疏松藥阿侖膦酸鈉可減少骨隧道內(nèi)MMP、CD68+細(xì)胞的數(shù)量和增加鈣化的骨組織[50-51]。生物和化學(xué)制劑也主要通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能來促進(jìn)骨的生長。

3.4物理治療

有研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧[52]、低強(qiáng)度超聲波[53]治療及短時低幅度負(fù)荷運(yùn)動[54]都可通過刺激周圍組織的血管化和骨化來促進(jìn)骨-肌腱端愈合。高壓氧治療已廣泛應(yīng)用于促進(jìn)身體內(nèi)血管的增生，而短時低幅度負(fù)荷運(yùn)動與骨折愈合中的微動理論相一致。術(shù)后適當(dāng)延期進(jìn)行高強(qiáng)度負(fù)荷運(yùn)動也可減少骨隧道擴(kuò)大，促進(jìn)骨隧道愈合[55]。

4結(jié)語

目前骨隧道擴(kuò)大機(jī)制尚無定論，一般認(rèn)為是力學(xué)因素和生物學(xué)因素共同作用的結(jié)果，力學(xué)因素起主導(dǎo)作用，因此通過改進(jìn)手術(shù)方式可很好地減少骨隧道擴(kuò)大的發(fā)生。骨隧道愈合分期進(jìn)行，前期纖維分泌較多，后期出現(xiàn)分層現(xiàn)象，由肌腱、纖維軟骨、鈣化軟骨和骨等結(jié)構(gòu)依次過渡形成，形成纖維軟骨肌腱端。促進(jìn)骨隧道愈合的方式各種各樣，歸根到底都是通過促進(jìn)骨與韌帶的生長來實(shí)現(xiàn)的，因此應(yīng)用干細(xì)胞、生長因子及生物材料等都會加速骨隧道的愈合。目前短期隨訪并未發(fā)現(xiàn)骨隧道擴(kuò)大對膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性有明顯的破壞，但其會影響前交叉韌帶返修手術(shù)，增加修復(fù)骨隧道這一步驟，尚需長期隨訪來觀察骨隧道擴(kuò)大對膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性的長期影響。在手術(shù)方面，術(shù)者需考慮多種因素，這主要在于生物力線的糾正既要保持膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性，也要減少“雨刷效應(yīng)”和“蹦極效應(yīng)”引起的骨隧道擴(kuò)大。目前的研究已從各個方面尋找對策來促進(jìn)骨隧道的愈合，骨與韌帶都是血管較難長入的組織，骨隧道愈合的延遲與血管化不足有關(guān)，因此在今后的研究中，可綜合血管化指標(biāo)和骨化指標(biāo)進(jìn)一步探索骨隧道擴(kuò)大及愈合的機(jī)制。

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(收稿：2015-06-04；修回：2015-10-22)

(本文編輯：盧千語)

DOI：10.3969/j.issn.1673-7083.2016.01.007

通信作者：董有海E-mail: youhaidong1964@163.com

基金項(xiàng)目：上海市科學(xué)技術(shù)委員會資助項(xiàng)目(114119b1300)