王煥萍 黎慧英 姚慶濤 陳 秋

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【碩博論壇】

對胰島素抵抗的中西醫(yī)認(rèn)識

王煥萍1黎慧英2姚慶濤2陳 秋3

代謝綜合征又稱作胰島素抵抗綜合癥，主要臨床表現(xiàn)為糖代謝、脂代謝紊亂及其所引起的一系列疾病。在我國它已成為一種流行趨勢，它增加了2型糖尿病、心血管疾病、腦卒中以及某些癌癥如結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺瘤和腎細(xì)胞癌等的危險性。而其發(fā)病機制尚不明確，但普遍認(rèn)為胰島素抵抗是其發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。因此，加強對胰島素抵抗中醫(yī)病機、西醫(yī)機制的認(rèn)識至關(guān)重要。

胰島素抵抗；病機；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；抵抗素；色素上皮細(xì)胞衍生因子

代謝綜合征是一類以肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常等集簇存在為標(biāo)志的代謝紊亂臨床綜合癥。它作為一種近代“文明”病，在我國已成為流行趨勢，增加了2型糖尿病、心血管疾病、腦卒中以及某些癌癥如結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺瘤和腎細(xì)胞癌等的危險因素。1995年Stern提出“共同土壤學(xué)說”，認(rèn)為胰島素抵抗是代謝綜合征的致病基礎(chǔ)。現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)對于代謝綜合癥的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前一般認(rèn)為，胰島素抵抗是代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)。雖然 IR 作為 MS 的核心這一說法正逐漸受到質(zhì)疑, 但 IR 對 MS 各個組分的發(fā)生、發(fā)展確實具有十分重要的作用。因此，我們通過對胰島素抵抗的清晰認(rèn)識，可以進一步了解代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展，從而更有利于臨床的發(fā)展。

1 中醫(yī)病機簡論

胰島素抵抗指胰島素作用的靶器官(主要是肝臟、肌肉、脂肪組織)對其作用的敏感性降低。中國古代醫(yī)學(xué)中并未出現(xiàn)過胰島素抵抗這樣的概念，但根據(jù)中醫(yī)的指導(dǎo)思想——辨證論治，以外參內(nèi)，以藥審證，我們可以對其病機有充分的把握。胰島素抵抗是人體氣血津液運行不暢，陰陽失衡的狀態(tài)。若加之內(nèi)外因素的影響，則可出現(xiàn)一系列復(fù)雜的臨床表現(xiàn)。故將胰島素抵抗的病機歸納為：脾失運化，肝失條達，腎陽虧損，毒邪內(nèi)蘊，痰瘀互結(jié)。

1.1 脾失運化 《難經(jīng)》云：“夫脾者，為胃行其津”化水谷精微布散于全身，以濡養(yǎng)組織器官?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，正常情況下，人體生命活動所需的大部分能量都是由人體水谷精微的重要部分——葡萄糖，在胰島素介導(dǎo)下氧化分解提供量的。胰島素類似于脾陰,胰島素的功能類似于脾陽[1]。胰島素抵抗患者，其胰島素絕對或相對不足，與脾運化無力、脾為胃行其津液的物質(zhì)基礎(chǔ)匱乏之病機相一致[2]?？梢娖⑻撌н\是胰島素抵抗產(chǎn)生的基本病機。

1.2 肝失條達 《讀醫(yī)隨筆·卷四》云“凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病”，肝失條達，臟腑功能紊亂而致痰瘀等病理產(chǎn)物形成，導(dǎo)致胰島素抵抗的產(chǎn)生發(fā)展。李道本等認(rèn)為肝郁而致的氣血津液紊亂推動了胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展[3]。劉志偉等用實驗證明，疏肝理氣中藥可明顯改善2 型糖尿病患者的胰島素抵抗[4]。王智明等首次提出“從肝論治”治療胰島素抵抗學(xué)說,并用實驗初步證實調(diào)肝瀉火法能減輕2型糖尿病患者胰島素抵抗[5]。以藥審證則知肝失條達，亦是胰島素抵抗的重要病機。

1.3 腎陽虧損，推動無力 腎寄元陰元陽,是人體生命的原動力，主調(diào)節(jié)水液而司開闔。胰島素受體和受體后抵抗時，表現(xiàn)為受體功能與結(jié)構(gòu)的異常;胰島素受體數(shù)目減少以及親和力下降導(dǎo)致與胰島素結(jié)合減少;胰島素受體基因突變,受體功能喪失或部分喪失,胰島素與受體結(jié)合后信號向細(xì)胞內(nèi)傳遞所引起的一系列代謝過程的異常,這些都與腎陽的溫煦推動功能減退有著密切的關(guān)系[1]。

1.4 毒邪內(nèi)蘊 《金匱要略》云:“毒,邪氣蘊結(jié)不解之謂也?！倍拘胺滞舛九c內(nèi)毒,外毒指外來侵襲機體并造成損害的一類病邪,內(nèi)毒主要因臟腑功能失調(diào)及氣血運行不暢而形成病理產(chǎn)物，不能及時排出體外，而形成內(nèi)毒。現(xiàn)代研究表明，人體內(nèi)過多的炎癥因子，如游離脂肪酸、腫瘤壞死因子α、瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素以及內(nèi)臟脂肪素與胰島素抵抗的形成密切相關(guān)?！翱簞t害”，這些病理產(chǎn)物破壞了機體的“陰平陽秘”，這些病理產(chǎn)物蓄積體內(nèi)導(dǎo)致疾病的現(xiàn)象,符合中醫(yī)“毒邪”的特點[6]?？梢姸拘皟?nèi)蘊亦是糖尿病胰島素抵抗的病機。

1.5 痰瘀互結(jié) 現(xiàn)代研究表明，胰島素抵抗患者血小板對血管壁粘著機能，血液凝固性、血液黏稠度、紅細(xì)胞間的凝集物、血小板相互間的凝集機能均增高，中醫(yī)認(rèn)為這些病變均與瘀有關(guān)。血瘀則血液循環(huán)減慢，內(nèi)皮細(xì)胞損傷及微循環(huán)障礙，均會影響物質(zhì)交換的正常進行，妨礙胰島素和葡萄糖等物質(zhì)到達組織細(xì)胞，血瘀成為胰島素抵抗的一個重要病機[7]。

1.6 少陽氣機樞紐失常 《成方便讀》云：“夫人之六腑，皆瀉而不藏，惟膽為清凈之腑，無出無入，寄附于肝，又與肝相為表里。肝藏魂，夜臥則魂歸于肝，膽有邪，豈有不波及肝哉。且膽為甲木，其象應(yīng)春，今膽虛則不能遂其生長發(fā)陳之令，于是土不能得木而達也，土不達則痰涎易生?！惫誓懙纳l(fā)直接影響到脾胃的運化功能。脾之運化受損而成胰島素抵抗[8]。

2 西醫(yī)機制

胰島素抵抗一般分為原發(fā)性和繼發(fā)性。前者多與遺傳因素有關(guān)，后者又可稱為獲得性胰島素抵抗，多與環(huán)境因素、飲食習(xí)慣、身體代謝狀態(tài)等有關(guān)?，F(xiàn)代研究認(rèn)為胰島素抵抗多與慢性炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激、線粒體損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、棕櫚酸鹽聚集、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的過度激活等有關(guān)。受體性和受體后信號通路(從胰島素與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合到作于用于靶細(xì)胞的最后一個環(huán)節(jié))損傷均會引起胰島素抵抗。

2.1 胰島素的信號通路 胰島素的信號通路是一個酪氨酸磷酸化的級聯(lián)反應(yīng)：首先是胰島素受體酪氨酸激酶的自身活化，其后是胰島素受體底物-1 (IRS-1)的酪氨酸磷酸化作用，進而再引發(fā)一系列信號分子的級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致葡萄糖被攝入細(xì)胞內(nèi)加以利用，從而達到降低血糖的效果。與酪氨酸磷酸化相比，胰島素受體或其下游信號配體的絲氨酸磷酸化阻止了胰島素信號的傳導(dǎo)，從而降低了胰島素在外周組織的敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗。

2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體損傷 近年來對于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體損傷引起胰島素抵抗的研究較多，且其二者具有相關(guān)性。線粒體是存在于大多數(shù)細(xì)胞中的由兩層膜包被的細(xì)胞器，是能量代謝的中心，其功能紊亂是胰島素抵抗發(fā)生的重要因素。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)的一個精細(xì)的膜系統(tǒng)，分為粗糙型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。前者主要是合成蛋白質(zhì)大分子，并將蛋白轉(zhuǎn)運到細(xì)胞內(nèi)的其他部位，或者是轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外。而后者主要是與糖類、脂類的合成、解毒、同化作用有關(guān)，并具有運輸?shù)鞍椎墓δ?。?nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激是指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)外環(huán)境的變化，例如缺氧、化學(xué)毒物等多種因素抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)的合成加工，例如由于其鈣離子的大量流失而導(dǎo)致未折疊蛋白質(zhì)的積聚，這些導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂的情況，統(tǒng)稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后會誘導(dǎo)很多小分子物質(zhì)(如TRB3)抑制胰島素信號通路，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。肝細(xì)胞的胰島素抵抗多與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引發(fā)的未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)密切相關(guān)。而肌肉細(xì)胞的胰島素抵抗則與棕櫚酸鹽在肌肉細(xì)胞內(nèi)的沉積有關(guān)。線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)關(guān)聯(lián)膜(MAMS)完整性的損害會引起鈣離子、脂質(zhì)分子等信號交流的障礙或自嗜功能的紊亂，從而引起胰島素信號通路中酶的活化及磷酸化，或者細(xì)胞器功能的損傷，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[9]。

3 特殊生理活性的小分子物質(zhì)

體內(nèi)一些具有特殊生理活性的小分子物質(zhì)(如抵抗素、色素上皮細(xì)胞衍生因子)的分泌，激活體內(nèi)的炎癥信號通路，從而引起胰島素抵抗。

3.1 抵抗素 抵抗素是由脂肪組織特異分泌的小分子蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)[10]高脂飼喂“敲除鼠抵抗素基因而在巨噬細(xì)胞表達人源抵抗素的鼠”與“抵抗素基因敲除鼠”相比，脂肪組織炎癥因子(如IL-6、MCP-1、白介素-1β等) 的表達量顯著增加，胰島素受體底物-1(IRS-1) 絲氨酸磷酸化水平上升，胰島素敏感性降低，說明胰島素抵抗的發(fā)生與抵抗素誘導(dǎo)的脂肪組織炎癥狀態(tài)密切相關(guān)。而王正義等認(rèn)為抵抗素可能是細(xì)胞膜上的TLR-4、CAP1結(jié)合激活細(xì)胞內(nèi)IKKβ/NF-κB以及MAPK炎癥信號通路，上調(diào)促炎因子IL-6、TNF-α、IL-12的表達，間接誘導(dǎo)IRS-1絲氨酸磷酸化，進而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[11]。肥胖機體常常處于一種慢性炎癥狀態(tài)，因此在肥胖患者胰島素抵抗中抵抗素的作用更加明顯。

3.2 色素上皮細(xì)胞衍生因子(PEDF) PEDF屬于絲氨酸蛋白酶抑制基因家族，是由多種細(xì)胞表達，具有多種生物學(xué)活性的分泌性糖蛋白。具有抗炎、抗氧化、抗血管生成、抗腫瘤及神經(jīng)營養(yǎng)等生物學(xué)功能。張正斌、邱光昊等通過對國內(nèi)外文獻及實驗的總結(jié)提出，PEDF可以與受體作用激活促炎信號絲氨酸、蘇氨酸激酶，抑制下游胰島素信號，快速產(chǎn)生胰島素抵抗?；蛘逷EDF通過調(diào)解全身脂質(zhì)代謝，使游離脂肪酸的水平升高，引起脂質(zhì)異位沉積，間接誘導(dǎo)胰島素抵抗。而且線粒體受損和炎癥狀態(tài)亦是其引起胰島素抵抗的重要機制[12]。

4 RAS系統(tǒng)

RAS系統(tǒng)是體內(nèi)一個重要的激素系統(tǒng)，有研究認(rèn)為該系統(tǒng)激活后產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與胰島素抵抗密切相關(guān)。AngⅡ是RAS 系統(tǒng)的重要效應(yīng)分子，其作用于AT1受體，通過影響胰島素信號傳導(dǎo)通路、脂肪形成、炎癥因子、氧化應(yīng)激等過程促進胰島素抵抗的發(fā)生，對糖尿病、非糖尿病小鼠予 AngⅡ靜脈注射后均會降低其胰島素敏感性。一方面，AngⅡ與胰島素之間具有共同的信號通路，AngⅡ激活其AT1受體后抑制 PI3K 途徑，影響肝組織中 INSR、IRS 以及下游的 PI3K，PKB等活化，從而啟動胰島素抵抗。另一方面，AngⅡ與 AT1受體作用，抑制前脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞分化，導(dǎo)致肝組織的異位脂肪沉積，降低胰島素敏感性。同時胰島素抵抗又會促進血管緊張素原、AngⅡ及 AngⅡ受體等的表達，進而促進 AngⅡ的激活，導(dǎo)致惡性循環(huán)[13]。

崔淑娟等通過對80例妊娠糖尿病患者、80例正常孕婦、80例正常非妊娠期婦女的血清糖化白蛋白(GA)、脂聯(lián)素(ADP)、視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)、同型半胱氨酸(Hcy)進行統(tǒng)計分析得出：孕婦ADP與胰島素抵抗成負(fù)相關(guān)。Hcy與妊娠糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在其討論部分提及，目前普遍認(rèn)為，RBP4是一種參與胰島素抵抗發(fā)生的脂肪因子，其在血清中的濃度升高，可能會損傷胰島細(xì)胞，從而引起胰島素抵抗[14]，但其機制并不明確。胰島素抵抗機制是一個非常復(fù)雜的體系，并非是一對一的關(guān)系，還有很多與其相關(guān)的因素并未探明。因此，我們需要做更多的研究來探索其發(fā)病機制，從而更好的服務(wù)臨床，促進人類醫(yī)學(xué)健康事業(yè)的發(fā)展。

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Understanding of Insulin Resistance from TCM Pathogenesis and Western Medicine Mechanism

WANG Huanping1LI Huiying2YAO Qingtao2CHEN Qiu3

(1.Grade 2015 Graduate, Clinical Medical College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Sichuan Province, Chengdu 610075, China;2.Grade 2014 Graduate, Clinical Medical College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Sichuan Province, Chengdu 610075, China;3.Department of Endocrinology, the Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Sichuan Province, Chengdu 610075, China)

Metabolic syndrome also can be named insulin resistance syndrome. The main clinical manifestations include metabolic disorders of glucose and lipid and some diseases caused by the metabolic disorder. It has started becoming popular in China, and it increased the risks of type 2 diabetes, cardiovascular disease, stroke and certain cancers, such as colorectal cancer, breast cancer, pancreatic tumor and renal cell cancer. However, their pathogenesis is not clear, but it is widely believed that insulin resistance is a key link of their occurrence and development. Therefore, it’s crucial to strengthen the understanding of insulin resistance by TCM pathogenesis and Western medicine mechanism.

Insulin resistance; Pathogenesis; Endoplasmic reticulum stress; Resistin; Pigment epithelium derived factor

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院碩士研究生2015級(成都 610075)；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院碩士研究生2014級(成都 610075)；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(成都 610075)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.24.015

1003-8914(2016)-24-3569-03

?發(fā)榮

2016-06-12)