戴毓欣，張國瑞，朱蘭

·綜述·

盆底神經(jīng)損傷機制在盆腔器官脫垂發(fā)病中的作用

戴毓欣，張國瑞，朱蘭△

盆底功能障礙性疾病尤其盆腔器官脫垂（pelvic organ prolapse，POP）是婦科常見病，嚴(yán)重影響中老年女性的健康及生活質(zhì)量，但目前其發(fā)病機制尚不明確。隨著對盆底功能障礙性疾病發(fā)病高危因素的深入了解，盆底支持結(jié)構(gòu)的神經(jīng)損傷機制成為了盆底功能障礙性疾病病因?qū)W研究新的切入點和熱點。已有的POP神經(jīng)電生理學(xué)及病生理學(xué)研究證實POP不僅存在盆底神經(jīng)損傷和肽類神經(jīng)遞質(zhì)異常，同時盆底肌肉普遍存在失神經(jīng)支配現(xiàn)象，揭示了盆底神經(jīng)損傷機制是POP發(fā)生發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)。就該領(lǐng)域的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

骨盆底；脫垂；神經(jīng)損傷

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：703-707）

以盆腔器官脫垂（pelvic organ prolapse,POP）和壓力性尿失禁（stress urinary incontinence,SUI）為主要表現(xiàn)的女性盆底功能障礙性疾?。╬elvic floor dysfunction，PFD）是中老年婦女的常見病和多發(fā)病。隨著全球人口老齡化，被稱為“社交癌”的POP由于其嚴(yán)重影響生活質(zhì)量甚至是造成精神負(fù)擔(dān)，愈發(fā)受到全世界醫(yī)療衛(wèi)生健康決策者的重視。全國范圍的流行病學(xué)調(diào)查顯示，絕經(jīng)后婦女POP的發(fā)病率約為50%[1]，若根據(jù)我國人口普查結(jié)果推算將有數(shù)千萬中國女性受此疾病困擾，因此POP是值得深入研究的社會健康問題。目前越來越多的證據(jù)表明，盆底神經(jīng)損傷是POP發(fā)生、發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)?，F(xiàn)就POP的神經(jīng)損傷機制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 POP的神經(jīng)損傷機制及盆底神經(jīng)支配

目前盆腔支持缺陷的病因尚不清楚，鑒于妊娠分娩和衰老與PFD發(fā)病關(guān)系密切，盆底支持組織的神經(jīng)損傷學(xué)說，如妊娠分娩相關(guān)的盆底神經(jīng)損害和衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性變逐漸成為研究者們關(guān)注的熱點[2-4]。雖然具體的盆底神經(jīng)損傷機制尚未完全闡述，已有的文獻(xiàn)顯示盆底神經(jīng)損傷的高危因素主要有：①妊娠和陰道分娩。妊娠期及陰道分娩時，盆底支持組織持續(xù)負(fù)重過度擴張，相較于盆底肌肉可以承受相當(dāng)于200%自身長度的牽拉，周圍神經(jīng)纖維一般可承受6%，超過15%將導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損傷。當(dāng)盆底神經(jīng)纖維被極度牽拉，尤其是多次妊娠及陰道分娩的女性，盆底神經(jīng)肌肉發(fā)生了不可逆的損傷改變[5]。②年齡。隨著年齡增加，衰老的發(fā)生，全身臟器包括盆底神經(jīng)肌肉組織不可避免地發(fā)生失神經(jīng)支配現(xiàn)象[6]。③便秘等生活習(xí)慣。研究表明慢性便秘患者陰部神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長，便秘或長期提重物等類似的生活習(xí)慣可能導(dǎo)致盆底神經(jīng)肌肉組織長期反復(fù)過度牽拉伸張[7]。④先天畸形。有研究報道隱性骶部發(fā)育異常（如脊柱裂）患者較常人發(fā)生POP風(fēng)險增高[8]。

組織失神經(jīng)支配主要表現(xiàn)為電生理活動、組織形態(tài)學(xué)及化學(xué)分泌等方面的變化[9]。正常情況下骨骼肌受神經(jīng)組織的抑制性調(diào)節(jié)，當(dāng)周圍神經(jīng)損傷，對這些骨骼肌的抑制性調(diào)節(jié)消失，出現(xiàn)肌纖維的自發(fā)興奮和震顫運動，而在肌電圖上表現(xiàn)為肌肉自發(fā)產(chǎn)生的、獨立而無規(guī)律的低電壓、短時程的動作電位即纖顫電位。同時由于骨骼肌細(xì)胞失神經(jīng)后變性、壞死，出現(xiàn)損傷電位，其與周圍相對正常的肌纖維的膜電位之間出現(xiàn)電位差，易引發(fā)正相電位，在肌電圖上表現(xiàn)為與纖顫電位伴發(fā)的正相波形，即正尖波[10]。神經(jīng)肌肉病理學(xué)研究顯示，失神經(jīng)支配的組織不僅發(fā)生神經(jīng)纖維數(shù)量和神經(jīng)末梢分布的變化，尤其是骨骼肌由于缺少神經(jīng)營養(yǎng)因子，還會發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的萎縮，組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)出現(xiàn)失神經(jīng)改變。同時間質(zhì)結(jié)締組織積聚，膠原增多，毛細(xì)血管及其他小血管缺失或是被多層的致密膠原圍繞，與相鄰肌纖維分離。這些因素都潛在地影響血管床和肌纖維間的物質(zhì)交換，也影響了再支配過程中神經(jīng)軸突的長入和延伸。肌肉即使獲得神經(jīng)再支配后，其功能也不能完全恢復(fù)[11]。此外失神經(jīng)病變組織內(nèi)存在各種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的異常分泌[12]，不僅影響神經(jīng)電信號傳導(dǎo)障礙，也可通過參與局部血流的神經(jīng)調(diào)節(jié)，影響局部組織血液供應(yīng)和營養(yǎng)狀態(tài)。

盆底提供支持力量的組織主要包括肌肉和膠原結(jié)締組織，其間分布著豐富的神經(jīng)纖維，主要由交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和軀體神經(jīng)支配。交感神經(jīng)的節(jié)前神經(jīng)纖維來自于脊柱兩旁下胸段的交感干，與主動脈叢匯合形成上腹下叢，由上腹下叢發(fā)出分支形成子宮卵巢叢和左右腹下神經(jīng)，腹下神經(jīng)與來自于第2～4骶神經(jīng)腹支的副交感神經(jīng)節(jié)前纖維匯合形成下腹下神經(jīng)，下腹下神經(jīng)發(fā)出直腸支、膀胱支和子宮陰道支。軀體神經(jīng)的感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)經(jīng)陰部神經(jīng)支配盆底組織，尤其是盆底肌肉[13]。發(fā)生盆底神經(jīng)損傷后，盆底支持組織，尤其是盆底肌肉會在電生理活動、組織學(xué)及化學(xué)分泌等方面發(fā)生巨大變化，進(jìn)而影響其正常功能，導(dǎo)致盆底支持功能障礙。

2 POP神經(jīng)損傷機制的研究進(jìn)展

2.1 POP盆底組織存在失神經(jīng)支配的電生理改變神經(jīng)生理學(xué)研究表明發(fā)生神經(jīng)損傷后，盆底神經(jīng)和其支配的盆底肌肉在電生理活動方面都發(fā)生了變化[14]。神經(jīng)功能檢測證實POP患者盆底神經(jīng)感覺功能和運動功能均降低，推測POP的發(fā)生與盆底組織的失神經(jīng)支配狀況關(guān)系密切，女性生殖道感覺功能正常值測定最早發(fā)表于2000年，這為后續(xù)驗證POP神經(jīng)損傷機制提供了基礎(chǔ)[15]。North等[16]通過定量感覺測試法測定振動覺閾值，比較了20例POP患者和10例健康女性的盆底組織的感覺功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照組陰道和陰蒂的振動覺閾值正常，而大多數(shù)的POP患者和所有超過50歲的POP患者陰道和陰蒂的振動覺閾值升高。Gruenwald等[17]加大了樣本量，進(jìn)一步證實了North的結(jié)果，POP組納入22例POP-Q分期Ⅱ～Ⅳ度患者，對照組納入了44例POP-Q分期0～Ⅰ度的患者，并同時通過定量感覺測試法測定振動覺閾值和溫度覺閾值，結(jié)果顯示POP患者陰道和陰蒂的振動覺閾值和熱刺激閾值較對照組升高，冷刺激閾值較對照組降低。以上研究結(jié)果均證實了POP患者盆底支持組織中感覺神經(jīng)功能受損明顯，更大規(guī)模的研究人群以及盆底神經(jīng)感覺功能障礙與POP分度的相關(guān)性研究可更進(jìn)一步揭示POP神經(jīng)損傷機制[18]。

盆底骨骼肌群是盆底支持組織結(jié)構(gòu)的重要組成部分。收縮運動會產(chǎn)生生物電，當(dāng)盆底神經(jīng)損傷，繼而發(fā)生盆底肌肉失神經(jīng)改變后，可出現(xiàn)細(xì)胞電生理改變，并進(jìn)一步發(fā)生組織生物力學(xué)改變。因此臨床可以采用肌電圖測量盆底肌肉運動電位，從而評估盆底肌肉做功能力[19-20]。North等[16]同時通過同心圓針電極肌電圖測定盆底肌肉的運動支配功能，發(fā)現(xiàn)POP患者左側(cè)盆底肌肉的多相電位高于對照組，提示POP患者的神經(jīng)支配功能減弱。盆底結(jié)構(gòu)中，陰部神經(jīng)對盆底肌肉有重要的支配作用，阻斷陰部神經(jīng)后盆底支持功能減低。Guaderrama等[21]比較了11例無尿失禁和便失禁的經(jīng)產(chǎn)婦陰部神經(jīng)阻斷前后陰道內(nèi)壓力、三維經(jīng)陰超聲測量泌尿生殖裂孔前后徑長度和恥骨直腸肌的電活動的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，陰部神經(jīng)阻斷后，陰道靜息壓力從（19±10）mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）降至（15±10）mmHg，陰道緊縮壓力從（61± 29）mmHg降至（37±24）mmHg；靜息時泌尿生殖裂孔前后徑由（51±4）mm增至（55±5）mm，陰道緊縮時泌尿生殖裂孔前后徑由（47±3）mm增至（52±5）mm；恥骨直腸肌肌電圖波幅明顯降低，證實了陰部神經(jīng)對盆底功能的支配作用。

以上神經(jīng)電生理和神經(jīng)肌電圖等研究手段從功能上證實了盆底神經(jīng)的損傷，同時也是早期檢測和預(yù)測PFD的可靠方法，此外還可以作為盆底神經(jīng)肌肉功能鍛煉的生物反饋指標(biāo)[22]。

2.2POP盆底組織存在失神經(jīng)支配的組織形態(tài)學(xué)改變中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院對盆底支持組織的形態(tài)學(xué)研究顯示，POP婦女的肛提肌肌纖維變細(xì)萎縮，肌纖維角樣變，酶染色中同型纖維聚集的失神經(jīng)支配改變，肌纖維排列稀疏，間質(zhì)被纖維結(jié)締組織填充替代[23]。盆底結(jié)構(gòu)中，陰道壁含有大量的神經(jīng)纖維，可能在維持盆腔臟器的正常位置和維持膀胱與尿道間的壓力差別有關(guān)[24-25]。Zhu等[26]對23例POP患者、15例SUI患者和15例無癥狀對照者，距尿道外口10 mm處取陰道前壁組織，行蛋白基因產(chǎn)物9.5（protein gene product 9.5,PGP 9.5）免疫組織化學(xué)染色，半定量方法評價神經(jīng)纖維含量，發(fā)現(xiàn)POP組及SUI組陰道前壁神經(jīng)纖維含量明顯低于對照組，并且在POP組及SUI組，神經(jīng)纖維含量與年齡呈負(fù)相關(guān)。Kaplan等[27]對37例POP患者和47例無POP但因其他婦科疾病行子宮切除術(shù)的對照組患者，取同一部位陰道前壁及子宮韌帶組織，光學(xué)顯微鏡發(fā)現(xiàn)POP組陰道前壁膠原纖維比對照組更纖細(xì)，排列紊亂，細(xì)胞核含量少，圓韌帶中平滑肌含量較對照組明顯減少[（81.63±8.2）%vs.（51.63±16）%，P=0.000]，免疫組織化學(xué)染色SMA標(biāo)記平滑肌組織，發(fā)現(xiàn)POP組平滑肌與陰道表面上皮的距離明顯增加[（1.679± 0.340）mm vs.（2.240±0.330）mm，P=0.000]。免疫組織化學(xué)法檢測PGP 9.5含量，發(fā)現(xiàn)POP組陰道前壁和子宮韌帶神經(jīng)纖維數(shù)量（3.95/每5個高倍視野vs. 7.25/每5個高倍視野）和直徑（37.59 μm vs.53.19 μm）均小于對照組[27]。

以上盆底神經(jīng)肌肉病理學(xué)研究通過揭示盆底肌失神經(jīng)支配的形態(tài)學(xué)改變和陰道黏膜末梢分布變化，證實了盆底神經(jīng)病變對盆底支持結(jié)構(gòu)功能的影響，可能是POP發(fā)生發(fā)展的神經(jīng)病生理學(xué)基礎(chǔ)，為深入了解POP的發(fā)病機制提供了依據(jù)。

2.3 POP盆底組織存在神經(jīng)肽分泌的改變雖然POP的治療以手術(shù)恢復(fù)解剖結(jié)構(gòu)為主，但術(shù)后復(fù)發(fā)及補片應(yīng)用后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，使研究者們意識到盆底結(jié)構(gòu)重建不能替代功能重建，而重塑功能缺失的盆底支持結(jié)構(gòu)，更需要注重分子水平及組織生理學(xué)上盆底支持結(jié)構(gòu)微環(huán)境平衡[28]。

神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（neural cell adhesion molecule,NCAM）是神經(jīng)微環(huán)境的重要成分之一，參與神經(jīng)生長發(fā)育、再生修復(fù)，其表達(dá)水平影響神經(jīng)的再生和正常神經(jīng)支配的維持。劉冬霞等[29]發(fā)現(xiàn)POP患者陰道前壁中NCAM-180的表達(dá)增加，可能使神經(jīng)微環(huán)境不利于神經(jīng)支配維持和再生發(fā)展。神經(jīng)肽（neuropeptide）是一種重要的內(nèi)源性活性物質(zhì)，廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，以及消化道、胰腺、心臟、肺、生殖系統(tǒng)等部位，可作為神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)激素、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑等發(fā)揮作用，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)、局部血液供應(yīng)、突觸形成和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變等方面起重要作用。Busacchi等[30]用免疫組織化學(xué)法證明直腸周圍的恥尾肌在盆底存在可合成神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元，這些神經(jīng)遞質(zhì)主要為神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y,NPY）與血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide,VIP），并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)肽在重度POP患者的肛提肌和尿道周圍肌肉中減少[31]。這提示盆底支持組織的神經(jīng)損傷可能是導(dǎo)致神經(jīng)肽類遞質(zhì)減少的原因，并通過影響盆底支持組織微環(huán)境的神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，參與盆底支持功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。目前POP相關(guān)神經(jīng)肽的研究也主要集中在NPY和VIP這兩種神經(jīng)遞質(zhì)上。

2.3.1 NPY是一種神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)血流，廣泛存在于神經(jīng)纖維中，在血管周圍神經(jīng)纖維中密度很高[32]，NPY可通過調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)血液供應(yīng)影響盆底組織的支持作用。Zhu等[33]比較了14例POP患者、13例SUI患者和13例因其他婦科疾病行子宮切除術(shù)的對照組患者陰道前后壁組織內(nèi)NPY的含量，發(fā)現(xiàn)陰道上皮內(nèi)NPY陽性率為22.5%，3組患者各自陰道前后壁組織NPY含量無顯著差異，POP組內(nèi)NPY的表達(dá)與年齡呈負(fù)相關(guān)，SUI組NPY含量與POP組和對照組比較明顯降低。Hu等[34]將41例POP患者按POP-Q評分Ⅰ～Ⅳ度分為4組，同時還納入了9例無POP的患者,通過比較陰道前壁組織內(nèi)NPY含量，發(fā)現(xiàn)隨著POP程度的加重，NPY的含量逐漸降低。蔣芳等[35]選取了POP-Q評分Ⅰ～Ⅱ度患者6例、Ⅲ～Ⅳ度患者和10例無POP因卵巢非功能性腫瘤行子宮切除的對照組患者10例，證實了子宮主韌帶和宮骶韌帶組織中存在介導(dǎo)血管收縮作用的NPY-Y1受體和介導(dǎo)血管新生作用的NPY-Y2受體，采用逆轉(zhuǎn)錄PCR檢測發(fā)現(xiàn)3組患者中NPY含量減少，NPY-Y2受體mRNA表達(dá)量無明顯改變，而POP-Q評分Ⅲ～Ⅳ度組NPY-Y1受體mRNA表達(dá)量明顯高于對照組。以上的研究結(jié)果揭示了NPY的表達(dá)隨著年齡的增加及POP程度的加重而降低的規(guī)律,同時POP患者NPY-Y2介導(dǎo)的微血管收縮增強,這都表明盆底支持組織中神經(jīng)肽NPY分泌的改變，會造成盆底組織局部微循環(huán)血供的減少，繼而有可能進(jìn)一步導(dǎo)致盆底肌肉及結(jié)締組織薄弱，支持功能下降。

2.3.2 VIP與乙酰膽堿共存于膽堿能神經(jīng)，是一種局部的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)因子。神經(jīng)沖動誘發(fā)VIP的釋放，激活腺苷酸環(huán)化酶，引起血管平滑肌松弛，從而調(diào)節(jié)血管擴張，促進(jìn)局部組織微循環(huán)灌注。含VIP的神經(jīng)廣泛分布于生殖系統(tǒng)，在陰道、宮頸、陰蒂等部位含量尤為豐富[36]。

Zhu等[37]采用免疫組織化學(xué)法測定POP、SUI和因其他婦科疾病行子宮切除術(shù)的對照組患者陰道前后壁組織中VIP的含量，發(fā)現(xiàn)陰道壁組織內(nèi)VIP的陽性率為27.5%，主要位于血管周圍。POP組陰道組織中VIP的含量與年齡呈負(fù)相關(guān)，對照組患者中陰道前壁的VIP含量較陰道后壁高。Hu等[38]比較了不同程度POP患者陰道前壁內(nèi)VIP的含量，共包括15例POPⅠ度患者、16例POPⅡ度患者，14例POPⅢ度患者、15例POPⅣ度患者和10例無POP對照組患者，免疫組織化學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照組VIP圍繞血管呈環(huán)形分布，POPⅠ度組VIP局限分布于增厚的血管旁，呈連續(xù)深棕色串珠樣排列，POPⅡ度組及POPⅢ度組VIP分布更少，POPⅣ度組僅有少量VIP呈星點樣分布，進(jìn)一步的蛋白質(zhì)印跡（Western blotting）法比較VIP表達(dá)量，結(jié)果顯示隨著POP的加重VIP含量減少。垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽38（pituitary adenylate cyclase activating polypeptide-38，PACAP-38）與VIP同源性很高，同屬胰高血糖素家族成員。Hong等[36]對比未絕經(jīng)POP12例、未絕經(jīng)對照組10例、絕經(jīng)POP12例、絕經(jīng)對照組10例，取膀胱頸水平前上部全層陰道壁組織，免疫組織化學(xué)和免疫熒光化學(xué)法測定POP患者陰道前壁內(nèi)VIP和PACAP-38的含量均明顯低于對照組。這些結(jié)果可進(jìn)一步說明在盆底支持結(jié)構(gòu)中，陰道前壁較后壁更具有代表性，神經(jīng)損傷造成的VIP神經(jīng)遞質(zhì)減少，盆底組織血流灌注減弱，組織松弛，可能在POP發(fā)生中起到重要作用。

盆底支持組織中含有豐富的肽類神經(jīng)纖維，以NPY和VIP為代表的盆底肽類神經(jīng)遞質(zhì)異常，反映了盆底神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的損傷，也可以作為評估盆底神經(jīng)損傷的重要標(biāo)志物。

3 結(jié)語與展望

目前對于POP盆底神經(jīng)損傷的具體機制尚未完全闡明，通過盆底電生理研究，結(jié)合神經(jīng)肌肉的病理生理學(xué)證據(jù)，POP的神經(jīng)損傷學(xué)說已為多數(shù)學(xué)者所接受。隨著分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)及POP基礎(chǔ)病因?qū)W研究的迅猛發(fā)展，針對盆底神經(jīng)損傷，通過神經(jīng)保護(hù)或神經(jīng)損傷修復(fù)，幫助重塑盆底支持結(jié)構(gòu)的生物學(xué)功能可能為PFD的微環(huán)境功能恢復(fù)治療帶來新的希望。

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Neural Injury Theory in the Pathogenesis of Pelvic Organ Prolapse

DAI Yu-xin,ZHANG Guo-rui,ZHU Lan.Department of Obstetrics and Gynecology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy and Medical Sciences&Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

ZHU Lan,E-mail：zhu_julie@vip.sina.com

Pelvic organ prolapse(POP)is one of the most common gynecological disease of middle and aged women. Although the fundamental etiology of POP is not well explained yet,it is believed to be the consequences of the defect,damage and dysfunction in the supporting structures of pelvic.With the new concepts and technology research on POP,the neural injury theory has become one of the hottest topics in women urology research field.There is strong evidence from electrophysiological and pathophysiological study that nerve injury and its related neuropeptides deficiency may cause denervation of pelvic supportive muscles,which can play an essential role in POP development.This review will introduce the recent prevailing research work on pelvic floor nerve injury and pelvic floor denervation.

Pelvic floor；Prolapse；Nerve injury

2016-08-15）

[本文編輯王昕]

國家自然科學(xué)基金（81300470）

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科

朱蘭，E-mail：zhu_julie@vip.sina.com

△審校者