銀琪，生秀杰

·綜述·

子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌病因研究進(jìn)展

銀琪，生秀杰△

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）在病理學(xué)表現(xiàn)上雖為良性病變，但具有與惡性腫瘤相似的浸潤(rùn)、種植生長(zhǎng)、破壞周圍組織、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和極易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，并有一定比例的EMs會(huì)發(fā)生組織形態(tài)學(xué)改變，從非典型內(nèi)膜異位組織進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成癌。目前EMs惡變已受到世界各地學(xué)者的廣泛關(guān)注。EMs和卵巢癌的組織聯(lián)系雖早已被學(xué)者提出，并有公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是隨著近年來(lái)EMs和卵巢癌發(fā)病率的增加，子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌（endometriosisassociated ovarian cancer，EAOC）愈發(fā)引起學(xué)者的重視，其病因、發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)特征等已成為近年的研究熱點(diǎn)。就近年的研究成果主要從基因突變、細(xì)胞凋亡、炎癥免疫、氧化應(yīng)激、雌激素5個(gè)方面對(duì)EAOC的病因和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述。

子宮內(nèi)膜異位癥；卵巢腫瘤；突變；子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指具有活性的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外的部位。EMs在病理學(xué)上呈良性形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，但是具有與惡性腫瘤相似的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為浸潤(rùn)、種植生長(zhǎng)、破壞周圍組織、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和極易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，并有一定比例的EMs會(huì)發(fā)生組織形態(tài)學(xué)改變，從非典型內(nèi)膜異位組織進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成癌。EMs和卵巢癌的組織聯(lián)系早在1925年就已首次論證，Sampson提出子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌（endometriosis-associated ovarian cancer，EAOC）診斷標(biāo)準(zhǔn)：①EMs和癌組織共同存在于同一病變中；②腫瘤起源于異位內(nèi)膜組織，且排除其他惡性腫瘤轉(zhuǎn)移；③存在類似子宮內(nèi)膜周圍腺體上皮特征。1953年 Scott在其研究中增加了第4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：顯微鏡下有EMs向惡性過(guò)渡的組織學(xué)證據(jù)。這4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)成為國(guó)際上公認(rèn)的EMs惡變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨著EMs惡變研究的逐漸深入，世界各地的研究者對(duì)EAOC的病因和作用機(jī)制有了更進(jìn)一步的了解。本文就近幾年EAOC在基因突變、細(xì)胞凋亡、炎癥免疫、氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）、雌激素等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 基因突變

1.110 號(hào)染色體缺失張力蛋白同源磷酸酶（phosphataseandtensinhomologydeletedon chromosome ten，PTEN）基因Sato等[1]首次發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌中位于染色體10q23.3的腫瘤抑制基因PTEN上的雜合子失活或丟失。卵巢子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌PTEN突變發(fā)生率分別為42.1%、27.3%。同時(shí)該研究通過(guò)對(duì)比突變發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，PTEN基因的失活在卵巢子宮內(nèi)膜樣癌、卵巢透明細(xì)胞癌和卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的癌變過(guò)程中發(fā)揮相似或相同的作用，其結(jié)果表明腫瘤抑制基因PTEN的失活是腫瘤發(fā)生的早期事件。一般認(rèn)為，磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-AKT-mTOR）通路是在腫瘤發(fā)生發(fā)展中癌細(xì)胞存活的重要通路。而眾多研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞缺乏PTEN并伴有大量AKT活化，由此可推斷PTEN在PI3K-AKT調(diào)節(jié)中起重要作用，PTEN突變導(dǎo)致PI3K-AKT通路激活。另外PI3K/PTEN和Wnt/βcatenin信號(hào)通路通常共同發(fā)生于卵巢癌中，并在卵巢癌發(fā)病機(jī)制中相互協(xié)調(diào)，約67%的子宮內(nèi)膜樣卵巢癌中存在PTEN突變和Wnt/β-catenin通路異常。在此基礎(chǔ)上，McConechy等[2]通過(guò)檢測(cè)冰凍腫瘤組織中的PTEN和Wnt/β-catenin基因突變進(jìn)一步證實(shí)，PTEN和Wnt/β-catenin基因突變頻繁發(fā)生在預(yù)后較好的早期卵巢子宮內(nèi)膜樣癌中，發(fā)生率分別為17%和53%，通過(guò)對(duì)比子宮內(nèi)膜樣卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌基因突變的發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，PTEN和Wnt/β-catenin基因突變的發(fā)生頻率與腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境有關(guān)。另有研究同樣發(fā)現(xiàn)，EMs患者中非典型內(nèi)膜組織中PI3K/ PTEN和其下游靶基因AKT突變?cè)黾?，提示最初發(fā)生于不典型內(nèi)膜細(xì)胞的PTEN突變可能導(dǎo)致其演化為EMs[3]。另一方面，作為抑癌基因，PTEN過(guò)度表達(dá)可增強(qiáng)抗腫瘤作用，甚至可以逆轉(zhuǎn)化療耐藥的發(fā)生[4]。所以，對(duì)PTEN基因突變及其通路的研究有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)EAOC的發(fā)病機(jī)制，從而更好地指導(dǎo)臨床診治，評(píng)估并逆轉(zhuǎn)耐藥的發(fā)生。

1.2 Wnt/β-cateninWnt/β-catenin通路是高等動(dòng)物胚胎組織發(fā)育分化所必需的關(guān)鍵信號(hào)通路，主要參與細(xì)胞的增殖、分化、極化、凋亡與抗凋亡等。此途徑的改變?cè)诙喾N惡性腫瘤中顯示出重要意義，因此該途徑的改變可能是腫瘤發(fā)生的共同途徑。Wnt-1作為Wnt家族的多個(gè)成員之一，在維持組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中都有重要作用。CTNNB1基因編碼的β-catenin是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的樞紐分子，而正常非增殖細(xì)胞中缺乏Wnt信號(hào)。梁家儀等[5]在小鼠體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin通路可能通過(guò)促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，加強(qiáng)內(nèi)膜異位組織種植、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成的能力，從而導(dǎo)致EMs的發(fā)生。Matsuzaki等[6]亦發(fā)現(xiàn)異常Wnt/β-Catenin信號(hào)通路的激活可能參與纖維化發(fā)生，從而導(dǎo)致EMs，進(jìn)一步證明EMs的發(fā)生與Wnt/β-catenin通路激活有關(guān)。在卵巢癌方面，國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CTNNB1突變僅在子宮內(nèi)膜樣卵巢癌中發(fā)現(xiàn)，而在其他類型的卵巢癌中并未發(fā)現(xiàn)，所以CTNNB1突變是子宮內(nèi)膜樣卵巢癌特征性指標(biāo)[7]。CTNNB1突變?cè)谧訉m內(nèi)膜樣卵巢癌（53%）和低級(jí)別子宮內(nèi)膜癌（28%）的發(fā)生率不同，可能說(shuō)明CTNNB1突變與微環(huán)境有關(guān)；同時(shí)，CTNNB1亦被認(rèn)為與鱗狀上皮分化、低級(jí)別腫瘤和預(yù)后良好的卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌的發(fā)生有關(guān)[2]。在此基礎(chǔ)上，國(guó)外學(xué)者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）、肝細(xì)胞核因子1β（HNF-1β）對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的抑制作用和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）對(duì)氧化應(yīng)激增強(qiáng)作用可導(dǎo)致β-catenin形態(tài)異常，從而在EMs惡變成卵巢內(nèi)膜樣癌過(guò)程中起重要作用[8]?？傊?，CTNNB1突變及Wnt/β-catenin通路的激活與微環(huán)境的相互作用可導(dǎo)致EMs及EAOC的發(fā)生發(fā)展，影響疾病的進(jìn)程。

1.3 TP53TP53是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因之一，編碼腫瘤抑制蛋白p53。TP53編碼的p53蛋白能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和避免細(xì)胞癌變發(fā)生。早期研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重或晚期的EMs通常出現(xiàn)TP53基因突變，提示TP53在卵巢EMs惡變?yōu)槁殉舶┲衅鹬匾饔谩１姸嘞嗨频难芯客ㄟ^(guò)比較典型EMs、非典型EMs、卵巢癌中p53蛋白表達(dá)量，進(jìn)一步證明TP53編碼的p53蛋白可能通過(guò)其獨(dú)特的生物學(xué)途徑參與EMs發(fā)病和惡變過(guò)程。TP53突變與腫瘤的國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期、分型、致殘率和總體生存率有關(guān)[9]。國(guó)內(nèi)外不同的研究均發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型癌（包括低級(jí)別漿液性癌、黏液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌）生長(zhǎng)緩慢，常發(fā)生化學(xué)抵抗，TP53突變罕見，發(fā)生率大約僅為5%，通常出現(xiàn)KRAS、BRAF、PI3KCA、ErbB2基因和信號(hào)分子CTNNB1和PTEN突變。Ⅱ型癌以高級(jí)別漿液性腺癌為代表，其特征是超過(guò)80%的病例有TP53突變和CCNE1（編碼cyclin E1）擴(kuò)增。此外，眾多研究均證實(shí)TP53突變與疾病的惡性程度相關(guān)。隨著卵巢癌TP53基因突變的研究逐漸深入，EAOC中TP53基因的流行病學(xué)研究有待進(jìn)一步完善和更新。

1.4 KRASKRAS基因?qū)儆赗AS原癌基因家族中的一員，KRAS能夠傳遞外部信號(hào)到細(xì)胞核從而調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂。KRAS基因突變可以使KRAS蛋白功能在活躍和不活躍之間轉(zhuǎn)換。目前認(rèn)為，KRAS基因突變廣泛存在于人類癌癥中，在與癌癥相關(guān)的基因變異中居第6位[10]。KRAS突變普遍存在于卵巢癌中，特別是低級(jí)別、低FIGO分期和漿液性卵巢癌當(dāng)中，目前認(rèn)為KRAS突變頻繁出現(xiàn)在漿液性卵巢癌和Ⅰ型癌中，在漿液性卵巢癌中發(fā)生率最高，大約為57%。子宮內(nèi)膜樣卵巢癌發(fā)生率僅約為10%。研究進(jìn)一步證實(shí)KRAS突變雖可出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜樣腺癌和透明細(xì)胞癌當(dāng)中，但是更常出現(xiàn)在漿液性癌和分化良好的卵巢癌中，預(yù)示KRAS突變可能提高患者生存率，使其可能成為評(píng)估患者預(yù)后的指標(biāo)[11]。即便如此仍有研究表明KRAS突變雖可用于評(píng)估患者預(yù)后情況，但卻不是癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療后的關(guān)鍵預(yù)后因素。除此之外，Rechsteiner等[9]研究發(fā)現(xiàn)，黏液性卵巢癌發(fā)生的早期階段發(fā)生KRAS突變伴隨著頻繁且同步的TP53突變，而KRAS基因突變?cè)贓AOC中的發(fā)生率大約為10%～20%。Stewart等[12]亦發(fā)現(xiàn)，29%的EMs相關(guān)內(nèi)膜樣腺癌發(fā)生KRAS突變，但僅在3%非EMs相關(guān)內(nèi)膜樣卵巢癌發(fā)現(xiàn)此突變，提示KRAS基因突變與EAOC中的內(nèi)膜樣腺癌的發(fā)生有關(guān)，在疾病的發(fā)展中起重要作用。綜上可知，即便KRAS突變頻繁存在于低級(jí)別、低FIGO分期和漿液性卵巢癌，但仍參與部分EAOC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，需要更多的相關(guān)機(jī)制和臨床研究進(jìn)一步證實(shí)KRAS突變?cè)诩膊“l(fā)展中發(fā)揮的具體作用。

1.5 ARID1A酵母交換型轉(zhuǎn)換/蔗糖不發(fā)酵（SWI/ SNF）復(fù)合物是一種三磷酸腺苷（ATP）依賴的染色質(zhì)重塑復(fù)合物，與細(xì)胞的分化增殖密切相關(guān)。ARID1A基因及其編碼的BAF250a蛋白是SWI/SNF的亞基之一，具有非序列特異性DNA結(jié)合活性，參與DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)、重組等作用。ARID1A被認(rèn)為是一種腫瘤抑制基因。近年來(lái)，眾多研究表明ARID1A突變常發(fā)生于卵巢癌，特別是EAOC中，約40%～57%透明細(xì)胞性卵巢癌和30%低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣卵巢癌中可發(fā)現(xiàn)ARID1A基因突變[13]。Wiegand等[14]通過(guò)前期沉默ARID1A基因?qū)е翨AF250a蛋白丟失比較腫瘤發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)ARID1A突變和BAF250a丟失可被看作是腫瘤出現(xiàn)前發(fā)生的病變，并且其后續(xù)研究表明ARID1A/BAF250a基因的丟失與AKT磷酸化有關(guān)，而這種基因突變的發(fā)生可能使得卵巢EMs轉(zhuǎn)變?yōu)槁殉舶?。Huang等[15]進(jìn)一步研究卵巢透明細(xì)胞癌中基因突變發(fā)現(xiàn)，ARID1A基因突變可能與PI3KAKT通路激活有關(guān)，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活，共同影響疾病的進(jìn)展。除此之外，Katagiri等[16]研究發(fā)現(xiàn)，有ARID1A缺失的腫瘤細(xì)胞比ARID1A表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生化學(xué)抵抗，說(shuō)明ARID1A缺失是應(yīng)用鉑類藥物進(jìn)行化療的卵巢透明細(xì)胞癌患者的不利預(yù)后因素。相似的研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A基因的丟失和BAF250a缺乏可能提示癌癥術(shù)后生存率較低，因此ARID1A基因檢測(cè)有望成為判斷預(yù)后的指標(biāo)[17]。未來(lái)的研究需進(jìn)一步了解ARID1A基因調(diào)控和表達(dá)的作用機(jī)制，從而更好地應(yīng)用于疾病早期診斷與評(píng)估。

1.6 微小RNA（MicroRNA，miRNA）miRNA是內(nèi)源性進(jìn)化上高度保守的非編碼小RNA，長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸（nt），通過(guò)與目標(biāo)信使RNA（mRNA）結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)，通常認(rèn)為miRNA是細(xì)胞分化、增殖、生長(zhǎng)、遷移和凋亡的重要調(diào)節(jié)因子。miRNA在血液循環(huán)中穩(wěn)定存在且易被檢出，故許多研究者認(rèn)為miRNA是腫瘤篩查、診斷和預(yù)后評(píng)估的新型標(biāo)志物。有研究表明，miR-21過(guò)度表達(dá)與EMs發(fā)生密切相關(guān)，異常過(guò)度表達(dá)的miR-21通過(guò)調(diào)控PTEN基因在卵巢透明細(xì)胞癌中發(fā)揮重要作用[18]。Suryawanshi等[19]用逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcriptase quantitative PCR，RT-qPCR）對(duì)EMs、EAOC、漿液性卵巢癌和健康女性的血液樣本中的miRNA進(jìn)行檢測(cè)，比較后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)miR-16、miR-21、miR-191、miR-195，對(duì)辨別EMs、EAOC、漿液性卵巢癌的特異度和敏感度均較高，同時(shí)miRNA水平可反映EMs從良性病變轉(zhuǎn)化為非典型病變?cè)僮罱K轉(zhuǎn)化為卵巢癌的病理過(guò)程。目前研究多從miRNA對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移等作用進(jìn)行研究，但miRNA與各類疾病相互作用的機(jī)制仍不明確，miRNA對(duì)靶基因的調(diào)控機(jī)制需進(jìn)一步研究。

2 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，凋亡是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制，但是細(xì)胞凋亡功能發(fā)生異常就可能引起腫瘤的發(fā)生。Bcl-2為凋亡抑制基因，Bax為促凋亡基因。Bcl-2/Bax蛋白比例影響凋亡作用的強(qiáng)弱。研究對(duì)比卵巢EMs和正常子宮內(nèi)膜中Bcl-2與Bax量發(fā)現(xiàn)，二者Bcl-2/Bax值顯著不同，Bcl-2/Bax比值增加導(dǎo)致巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡的易感性降低，抑制異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡[20]。BCL-2蛋白作為Bcl-2基因的編碼產(chǎn)物，能夠阻止細(xì)胞色素C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)，從而起抑制細(xì)胞凋亡的作用，并且BCL-2表達(dá)量與腫瘤的惡性程度相關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)EMs、卵巢癌細(xì)胞中可發(fā)現(xiàn)BCL-2蛋白水平上調(diào)，并且卵巢癌中Bcl-2表達(dá)量高于卵巢異位內(nèi)膜組織，說(shuō)明BCL-2蛋白在惡性組織的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于在良性組織。除此之外，有研究在人EMs組織和小鼠EMs模型中發(fā)現(xiàn)凋亡抑制蛋白（IAPs）在異位子宮內(nèi)膜組織中表達(dá)量高于正常的子宮內(nèi)膜組織。該實(shí)驗(yàn)認(rèn)為IAPs參與EMs的發(fā)展，因此IAPs抑制劑可能成為治療EMs的新型療法[21]。

3 炎癥免疫因素

炎癥和腫瘤發(fā)展的關(guān)系是最近研究的熱點(diǎn)，炎癥的發(fā)展過(guò)程是腫瘤眾多病因之一，而目前很多學(xué)者認(rèn)為，EMs事實(shí)上就是盆腔炎性狀態(tài)。多種炎癥因子[基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3），白細(xì)胞介素2（IL-2），IL-4，IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等]參與EMs病灶的形成。免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞因子可促進(jìn)EAOC的發(fā)生發(fā)展。Banz等[22]通過(guò)測(cè)定芯片表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，EAOC中小誘導(dǎo)細(xì)胞因子A2（small inducible cytokine A2，SICA2）和SICA4表達(dá)量最高，表明自身免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和炎性細(xì)胞因子的作用可能是EMs和EAOC的重要病因之一，各種細(xì)胞因子相互作用在細(xì)胞分化、增殖中起核心作用，共同影響EMs惡變的發(fā)展。近期有研究表明，由補(bǔ)體途徑介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)常出現(xiàn)于EMs中，并在EAOC中保持活性狀態(tài)，而在漿液性卵巢癌中無(wú)明顯活性，因此認(rèn)為異質(zhì)性的炎性環(huán)境是EAOC的主要特征[23]。

4 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的負(fù)面作用，并在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中起重要作用。EMs組織中游離鐵離子、血紅蛋白、血紅素和鐵的衍生物使EMs異位囊腫中氧化還原平衡狀態(tài)失調(diào)，過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)使DNA突變或丟失、細(xì)胞死亡。HNF-1β編碼的蛋白對(duì)細(xì)胞增殖和變異起重要作用，在氧化應(yīng)激的卵巢透明細(xì)胞中起重要作用。最近的研究證明，HNF-1β在卵巢透明細(xì)胞癌和漿液性癌中過(guò)度表達(dá)，并且在早期透明細(xì)胞癌中的增長(zhǎng)程度較EMs顯著，說(shuō)明HNF-1β的過(guò)度表達(dá)與癌癥的發(fā)生有關(guān)[24]。另外，Kato等[25]通過(guò)分別測(cè)定磷酸化哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）、HIF-1α和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Glut1）在EMs、非典型EMs和EAOC中的卵巢透明細(xì)胞癌中含量發(fā)現(xiàn)，HIF-1α激活可能是透明細(xì)胞癌的前驅(qū)病變，影響疾病的發(fā)生，并與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。而另一方面，EAOC可能與抗氧化劑（包括血紅素加氧酶、細(xì)胞色素P450家族,谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶家族）的增強(qiáng)有關(guān)，在原本平衡的氧化還原模式下，抗氧化劑過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致惡性病變的發(fā)生，進(jìn)一步說(shuō)明抗氧化劑可能參與疾病的惡變過(guò)程[26]。氧化應(yīng)激的相關(guān)研究現(xiàn)已成為研究的熱點(diǎn)，隨著世界各地的研究者對(duì)氧化應(yīng)激機(jī)制的研究與對(duì)氧化應(yīng)激相關(guān)因子與微環(huán)境的相關(guān)作用逐漸深入，將更好地揭示疾病發(fā)展的過(guò)程。

5 激素

雌激素與女性惡性腫瘤（乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌）發(fā)生發(fā)展有關(guān)。雌激素過(guò)多刺激EMs的生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。EMs組織中有芳香化酶，芳香化酶可將睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇，并將雄烯二酮轉(zhuǎn)化成雌酮。在正常組織中，17β-羥類固醇脫氫酶-2（17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2，17β-HSD-2）可將雌二醇轉(zhuǎn)化為活性較低的雌酮，但由于EMs組織中此酶表達(dá)不足，因此過(guò)多的雌激素刺激細(xì)胞因子IL-8和T細(xì)胞表達(dá)和分泌，并且刺激調(diào)節(jié)性激活因子（RANTES）的生成增加，從而引起細(xì)胞增殖，由此可知芳香化酶表達(dá)異?？蓪?dǎo)致EMs惡化。同時(shí)前列腺素E2（PGE2）能增強(qiáng)芳香化酶活性，進(jìn)一步增加激素過(guò)多癥狀。目前普遍認(rèn)為使用任何激素治療都可能促進(jìn)卵巢癌的發(fā)展，雌激素替代療法是EMs惡變的高危因素。沈揚(yáng)眉等[27]發(fā)現(xiàn)EMs惡變多發(fā)于圍絕經(jīng)期婦女，異位內(nèi)膜雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）抗體的表達(dá)陰性可作為診斷依據(jù)。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著EMs發(fā)病率逐漸增多，EMs惡變已成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。EAOC主要為子宮內(nèi)膜樣癌和卵巢透明細(xì)胞癌，其中的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，亟待更多相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床病例研究，提出切實(shí)可靠的臨床預(yù)防和早期診斷方法，并在研究的基礎(chǔ)上制定EAOC的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。

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Advances in the Etiology of Endometriosis-associated Ovarian Cancer

YIN Qi，SHENG Xiu-jie.Department of Obstetrics and Gynecology，The Third Affiliated Hospital，Guangzhou Medical University，Guangzhou 510150，China

SHENG Xiu-jie，E-mail：xjsheng@gzemail.cn

Endometriosis(EMs)is a benign lesions on pathology,but it has similar characteristics with malignant tumor such as infiltration,plant growth and damage the surrounding tissue,distant metastasis,and easy to relapse.Moreover,having a certain proportion of EMs histomorphology changes will happen,from atypical endometrial ectopic tissues further into cancer. Recently,EMs malignant transformation has received extensive attention of scholars from all over the world.Although the connection between EMs and ovarian cancer has been reported by scholars and has accepted diagnostic criteria,with the increase of the incidence of endometriosis and ovarian cancer,etiology,mechanisms and the epidemiological characteristics of endometriosis-associated ovarian cancer（EAOC）have become a research focus in recent years.This artical is to review the current data regarding the pathogenesis of EMs malignant transformation associated with gene mutation,apoptosis,inflammation, immunity,oxidative stress,estrogen.

Endometriosis；Ovarian neoplasms；Mutation；Endometriosis-associated ovarian cancer（J Int Obstet Gynecol，2016,43：681-685）

2016-07-26）

[本文編輯王琳]

廣東省公益研究與能力建設(shè)項(xiàng)目（2014A020212517）

510150廣州，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科

生秀杰，E-mail：xjsheng@gzemail.cn

△審校者