胡夢奕，陳培豐（.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州30053；.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江杭州30006）

抗血管生成治療非小細(xì)胞肺癌的中西醫(yī)研究進(jìn)展

胡夢奕1，陳培豐2
（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江杭州310006）

腫瘤血管；非小細(xì)胞肺癌；中西醫(yī)

原發(fā)性肺癌是目前全球最主要的惡性腫瘤之一，也是對人類生命健康危害最大的惡性腫瘤，根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)［1］，肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的癌癥診斷和最主要的致死癌癥。在我國，肺癌分居男女惡性腫瘤發(fā)病率的第一、二位，死亡率則均位居第一［2］。在原發(fā)性肺癌中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占85%以上，而且大部分患者就診時已為晚期。近年來，雖然放化療技術(shù)與方法不斷發(fā)展，但是取得的療效卻不盡人意。自1971年Judih Folkman提出腫瘤血管生成理論以來，該理論已被廣泛接受并研究，以腫瘤血管為靶點(diǎn)的靶向藥物為肺癌的治療帶來了新的曙光。

1　腫瘤血管生成主要調(diào)節(jié)機(jī)制

腫瘤血管生成主要是由于刺激因子和抑制因子平衡失調(diào)造成，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是最主要也是最強(qiáng)的促血管生成刺激因子。VEGF最早于1989年在牛垂體濾泡星狀細(xì)胞體外培養(yǎng)液中純化得出，目前VEGF家族包括6種類型：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子（PGF）。VEGF主要由腫瘤細(xì)胞分泌，在細(xì)胞缺氧刺激和原癌基因、抑癌基因的變異狀態(tài)下呈現(xiàn)高表達(dá)。VEGF具有激活內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生、改變血管通透性等能力，其中VEGF-C除了能夠促進(jìn)新生血管形成，還能夠促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移并抑制其凋亡，是重要的淋巴管生成因子，與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有密切關(guān)系［3-4］。內(nèi)皮抑素是一種廣譜血管生成抑制因子，最早由Folkman等人于小鼠內(nèi)皮細(xì)胞瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)，它能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移運(yùn)動，阻斷血管生成，從而遏制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。

2　新生血管與非小細(xì)胞肺癌

微血管密度（MVD）是指組織中單位密度的微血管數(shù)量，它直接反映了新生血管狀況。微血管密度越高，預(yù)后越差，并且與VEGF表達(dá)呈正相關(guān)。張靜淵等［5］通過對47例NSCLC腫瘤組織檢測，發(fā)現(xiàn)其中有脈管內(nèi)侵犯的18例患者，其平均MVD明顯高于無脈管內(nèi)侵犯的，證明腫瘤脈管內(nèi)侵犯與MVD密切相關(guān)。蔣曉東等［6］采用免疫組化方法測定非小細(xì)胞肺癌組織和肺良性病變組織，發(fā)現(xiàn)前者HIF-1α、VEGF、VEGFR2均為高表達(dá)，HIF-1α的表達(dá)與VEGF、VEGFR2的表達(dá)呈正相關(guān)，說明HIF-1α/VEGF/VEGFR2通路在腫瘤血管生成中起重要作用。張?jiān)隼椎龋?］對NSCLC組織不同部位進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)VEGF-C在不同部位的表達(dá)不同，腫瘤邊緣部位的VEGF-C表達(dá)高于中央部位，而且VEGF-C高表達(dá)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴侵犯的發(fā)生率顯著增高。另外，堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）［8］、血小板衍生生長因子（PDGF）［9］、內(nèi)皮抑素［10］等均在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮一定的作用，對肺癌的生長、侵襲與轉(zhuǎn)移起到了重要作用。

3　抗腫瘤血管生成

3.1靶向血管調(diào)節(jié)因子

3.1.1VEGF抗體貝伐珠單抗（Avastin）是重組人源化抗VEGF的單克隆抗體，能夠阻止VEGF與受體結(jié)合，從而抑制其活性。Sandler等［11］報(bào)道，紫杉醇+卡鉑（CP）化療方案加入貝伐珠單抗后，可使患者mOS較對照組延長2個月，第一次使晚期NSCLC患者的OS（總生存期）突破1年。基于此臨床試驗(yàn)結(jié)果，貝伐珠單抗獲得美國FDA批準(zhǔn)用于NSCLC一線治療。Reck等［12］證明貝伐珠單抗能夠延長患者PFS（無進(jìn)展生存期）。趙肖等［13］對25例入組SAiL試驗(yàn)的患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示mTTP 11.2個月，mOS 19.3個月，認(rèn)為貝伐珠單抗治療能夠明顯延長中國晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的TTP和OS，且耐受性較好。而在Botrel等［14］進(jìn)行的一項(xiàng)包括有E4599和AVAiL兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)的薈萃分析中，數(shù)據(jù)顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比，能夠延長PFS、提高有效率，但對于OS的改善并不確定。

3.1.2VEGFR酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）EGF主要通過與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮促血管生成作用，TKIs可通過與ATP競爭性結(jié)合酪氨酸激酶活化位點(diǎn)，從而抑制受體激活、阻斷腫瘤血管形成。舒尼替尼、索拉非尼等均屬于此類藥物。據(jù)報(bào)道，由上海胸科醫(yī)院開展的一項(xiàng)針對亞洲人口的舒尼替尼臨床試驗(yàn)中，入組的均為處于進(jìn)展期的ⅢB或Ⅳ期、正在或已接受過至少含有一種鉑類藥物聯(lián)合化療的NSCLC患者，給予舒尼替尼50 mg口服，每日1次，用藥4周，休息2周，結(jié)果顯示中位PFS為11.8周（95%CI為8.2～15.3），中位OS為23.4周（95%CI為14.7～32.1）［15］。

3.1.3內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑2010年3月孫燕院士發(fā)布了恩度的IV期臨床研究結(jié)果，指出恩度聯(lián)合除長春瑞濱+順鉑（NP）以外的其他標(biāo)準(zhǔn)化療方案也能夠提高NSCLC患者的CBR（臨床獲益率）、MST（中位生存期）和OS，且不增加化療不良反應(yīng)［16］。劉濤［17］選取2010年7月～2012年5月住院治療的晚期NSCLC患者64例，隨機(jī)分為對照組和治療組，對照組給予吉西他濱+順鉑（GP）方案，治療組在GP方案基礎(chǔ)上，于第1～14天每天靜滴恩度，2個化療周期后進(jìn)行評估，結(jié)果顯示治療組有效率為65.6%、疾病控制率為96.9%、癥狀緩解率為81.3%，生活質(zhì)量改善率為65.6%，均明顯優(yōu)于對照組。陳群等［18］指出，對于老年晚期NSCLC患者，恩度聯(lián)合吉西他濱一線治療耐受性強(qiáng)，毒副反應(yīng)低，療效佳。

3.2其他沙利度胺也具有抗血管生成的功能，對由VEGF、bFGF引起的血管生成有較強(qiáng)抑制作用。姜維美等［19］對61例ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者觀察發(fā)現(xiàn)，沙利度胺聯(lián)合吉西他濱+順鉑（GP）方案治療有效率為45.1%，可改善患者生活質(zhì)量。近年研究發(fā)現(xiàn)，COX-2在NSCLC等惡性腫瘤中呈過表達(dá)，通過促進(jìn)新生血管形成而促使腫瘤發(fā)生發(fā)展，并且其表達(dá)水平與預(yù)后相關(guān)，COX-2抑制劑塞來昔布聯(lián)合化療能夠提高NSCLC的臨床療效［20］。但是針對上述兩藥，也有國外學(xué)者［21-22］認(rèn)為，沙利度胺、塞來昔布并不能改善晚期NSCLC患者的生存，沙利度胺更是會增加不良事件的發(fā)生。

4　中醫(yī)抗腫瘤血管生成

中醫(yī)中藥在腫瘤治療方面發(fā)揮著重要作用，大量中藥復(fù)方或中藥有效成分對腫瘤血管生成具有抑制作用。

4.1中藥有效成分人參皂苷Rg3［23］為人參提取物中的主要抗瘤成分，目前研究的多為20（R）-人參皂苷Rg3，它能夠抑制或降低VEGF、MMP-9、HIF-1α、IL-1、TNF-α等因子的表達(dá)，從而達(dá)到在體內(nèi)抑制肺癌血管生成的效果。姜黃素是姜黃、莪術(shù)、郁金的有效成分，有實(shí)驗(yàn)［24］證實(shí)其具有抗腫瘤血管作用，而且對于不依賴血管內(nèi)皮細(xì)胞的腫瘤內(nèi)管狀網(wǎng)絡(luò)模式——血管生成擬態(tài)（VM）也具有抑制作用，為腫瘤抗血管的治療提供了新思路。羥基紅花黃色素A（HSYA）是紅花發(fā)揮藥理作用的有效成分之一，謝軍平等［25］發(fā)現(xiàn)它能夠抑制小鼠Lewis肺癌移植瘤VEGF的表達(dá)，減少促血管因子的影響。王娟等［26］用不同濃度的莪術(shù)醇和1%的無水乙醇處理肺癌A549細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇能夠降低NF-κB以及VEGF的表達(dá)，且兩者表達(dá)具有一定相關(guān)性，其機(jī)制可能是莪術(shù)醇通過抑制NF-κB活性從而導(dǎo)致VEGF的低表達(dá)。

4.2中藥復(fù)方中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺癌發(fā)病與“虛”“毒”“痰”“瘀”相關(guān)，辨證論治也圍繞這四點(diǎn)展開。清熱消積方為浙江省中醫(yī)院抗腫瘤驗(yàn)方，以清熱解毒、祛瘀消積法立方，主要由蛇六谷、白花蛇舌草、半枝蓮、貓人參、絞股藍(lán)、貓爪草等組成。陳培豐等［27］發(fā)現(xiàn)該方可抑制人肺腺癌細(xì)胞（SPC-A-1）及其誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）VEGF、bFGF的表達(dá)，認(rèn)為該方具有抗腫瘤血管生成效應(yīng)。李柳寧等［28-29］對消積飲（組成：補(bǔ)骨脂、黃芪、云芝、莪術(shù)、大黃、白花蛇舌草、全蝎、蜈蚣）抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)消積飲在一定程度上可降低晚期NSCLC患者的VEGF表達(dá)水平，根據(jù)不同治則拆方為健脾補(bǔ)腎組、化瘀解毒組以及健脾補(bǔ)腎+化瘀解毒組，發(fā)現(xiàn)該方在抗腫瘤血管形成方面以化瘀解毒法起主要作用。四逆湯為《傷寒雜病論》中治療少陰虛寒的代表方劑，具有溫陽救逆之效，高靜東等［30］發(fā)現(xiàn)方中附子、干姜、炙甘草均有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，其中附子與干姜配伍能夠抑制VEGF的表達(dá)，從而抑制腫瘤血管形成，而且兩者最佳配伍之比為（1.5~2）∶1。徐艷秋等［31］對辨證為脾虛肺熱證的60例非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為兩組，對照組采用培美曲塞+卡鉑（PC）方案化療4個周期，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加服培土解毒湯（組成：黨參、生白術(shù)、陳皮、法半夏、生黃芪、法半夏、竹茹、羊乳、炙甘草、當(dāng)歸等），觀察發(fā)現(xiàn)該方聯(lián)合化療能夠有效降低患者VEGF水平，并能減少化療毒副反應(yīng)。

此外，參麥注射液［32］、復(fù)方苦參注射液［33］、康艾注射液［34］等臨床常用中藥復(fù)方制劑都可阻止腫瘤血管形成而達(dá)到治療NSCLC的作用。

5　小結(jié)與展望

抑制腫瘤新生血管為NSCLC的治療提供了新的思路與方法，逐漸成為臨床標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分，其進(jìn)一步的研究與應(yīng)用將提高患者的生存時間、改善生活質(zhì)量。雖然抗腫瘤血管形成得到了中西醫(yī)的廣泛研究與應(yīng)用，但是仍然存在一些問題：①大多數(shù)腫瘤血管抑制劑仍處于臨床試驗(yàn)階段，真正應(yīng)用于臨床治療的屈指可數(shù)，而且價格昂貴；②如何在不增加毒副作用的同時，發(fā)揮腫瘤血管抑制劑與化療的最大協(xié)同作用；③中藥抗腫瘤血管方面，大多停留在有效成分和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，復(fù)方制劑以及臨床研究較少；④雖然大部分活血化瘀中藥具有抑制腫瘤新生血管的作用，但是其在腫瘤治療中仍存在一定的爭議；⑤中醫(yī)以辨證論治為基本原則，中藥復(fù)方的組成、配伍復(fù)雜，抗新生血管的靶點(diǎn)與機(jī)制較難明確。在今后的研究中，我們需進(jìn)一步深入腫瘤血管抑制藥物的研究，明確中藥復(fù)方制劑抗腫瘤血管形成的靶點(diǎn)與機(jī)制，充分發(fā)揮中醫(yī)中藥在非小細(xì)胞肺癌治療中的重要作用，同時加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)高效低毒的中西醫(yī)協(xié)同效應(yīng)。

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（編輯弓艷玲）

R734.2

A

2095-4441（2016）01－0089－04

2015-10-13

胡夢奕（1991-），女，浙江寧波人，在讀碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤

陳培豐，主任醫(yī)師，教授，E-mail：cpf12345@163.com