姜林峰　莫漢明　張正龍　楊力兵　顏騰亞　汪晨凈

幾種血管活性物質(zhì)在高血壓中的作用

姜林峰莫漢明張正龍楊力兵顏騰亞汪晨凈

血管活性物質(zhì)又稱血管舒縮劑，是由機體臟器、組織產(chǎn)生的一些對血管具有舒縮作用的生物介質(zhì)。這些介質(zhì)對許多臟器系統(tǒng)有顯著作用，但最明顯的作用是隨循環(huán)系統(tǒng)直接作用于血管平滑肌，使血管產(chǎn)生收縮和舒張作用。常見的縮血管物質(zhì)有：內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、尾加壓素Ⅱ、腎上腺素等；舒血管物質(zhì)有：內(nèi)皮舒張因子、緩激肽等。本文著重闡述以上血管活性物質(zhì)與高血壓發(fā)生的關系，即就這幾種血管活性物質(zhì)的來源、生物學活性及其在高血壓發(fā)生中的作用作以綜述。

血管活性物質(zhì)；縮血管物質(zhì)；舒血管物質(zhì)；高血壓

血管活性物質(zhì)最明顯的作用是隨循環(huán)系統(tǒng)直接作用于血管平滑肌，使血管產(chǎn)生收縮和舒張作用［1］。了解血管活性物質(zhì)的舒縮功能可以幫助我們進一步了解高血壓的發(fā)生和發(fā)展，對于血管活性物質(zhì)紊亂引起的高血壓的治療也將起到指導作用。

1　內(nèi)皮素

1.1內(nèi)皮素的來源和生物學活性內(nèi)皮素（endothe?lin，ET）是由內(nèi)皮細胞合成和釋放的一類多肽，具有強效而持久的縮血管效應，并參與心血管細胞肥大、增殖、凋亡和表型轉(zhuǎn)化等多種病理過程，是心血管活動的重要調(diào)節(jié)因子之一。目前確定的ET家族成員主要有ET-1、ET-2和ET-3。其中ET-1有高選擇性親和力，與ETAR受體結合后，通過PLC-IP3/DG-Ca2+信號通路，引起血管平滑肌收縮。ET是目前已知最強效的縮血管物質(zhì)之一，參與血壓的調(diào)節(jié)。

1.2內(nèi)皮素在高血壓發(fā)生中的作用由于ET縮血管作用明顯，所以當ET釋放異常時就會引起血壓的異常。臨床觀察發(fā)現(xiàn)［1］，ET是高血壓病理發(fā)展過程中的重要參與因素，可作為反映高血壓病變程度和動態(tài)變化的一項指標。當機體處于正常時，血管壁組織中維持血管舒張狀態(tài)的一氧化氮（nitric oxide，NO）和維持血管收縮狀態(tài)的ET-1保持動態(tài)平衡。但高血壓狀態(tài)下NO產(chǎn)生減少，ET-1則相對增多，從而引起血管張力增加［2］。研究表明［3］，隨著血壓水平的升高，ET-1水平也逐漸升高，而且正常高值血壓者的ET-1水平高于正常血壓者。而炎癥、妊娠高血壓均會導致ET分泌的異常［4］，因此，及時控制血管炎性和糾正妊娠狀態(tài)下縮血管物質(zhì)的釋放異常對改善高血壓預后有重要意義。

2　血管緊張素Ⅱ

2.1血管緊張素Ⅱ的來源和生物學活性血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是目前認為最重要的血管緊張素，是由肺循環(huán)血管內(nèi)皮表面存在的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）將AngⅠ水解后產(chǎn)生。其通過與血管緊張素受體（angiotensin receptor，AT-R）結合而發(fā)揮生理作用。

2.2血管緊張素Ⅱ在高血壓發(fā)生中的作用AngⅡ在高血壓的發(fā)生中起著關鍵作用。AngⅡ主要作用于血管緊張素Ⅱ受體1（AT1R），通過收縮血管，促進腎上腺皮質(zhì)釋放、增加血容量等作用使血壓升高；另外，AngⅡ通過中樞和外周機制，使血管阻力增大、血壓升高，AngⅡ也可作用于某些中樞神經(jīng)元，使中樞對壓力感受性反射敏感性降低，交感縮血管中樞緊張性增強；AngⅡ還可通過氧化激活和炎癥反應誘導高血壓的發(fā)生［5］。臨床中，ACE抑制劑和選擇性AT1R拮抗劑在有效控制血壓的同時，也降低了血漿中AngⅡ含量，為AngⅡ在高血壓發(fā)生中的作用提供了重要依據(jù)［6］。

3　尾加壓素Ⅱ

3.1尾加壓素Ⅱ的來源和生物學活性尾加壓素Ⅱ（urotensinⅡ，UⅡ）最早是從魚尾部下垂體中分離的一種神經(jīng)環(huán)肽，是迄今發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)最強的縮血管活性肽，其縮血管效應是ET的10多倍。目前已知，UⅡ與人體內(nèi)的孤兒受體G蛋白偶聯(lián)受體14（G-protein cou?pled receptor 14，GPR14）特異性結合后發(fā)生相應的生物學效應。UⅡ?qū)ρ苡须p向調(diào)節(jié)能力，并具有促細胞表型轉(zhuǎn)變，促進增殖，促進膠原合成及促進泡沫細胞生成等效應［7］。

3.2尾加壓素Ⅱ在高血壓發(fā)生中的作用研究發(fā)現(xiàn)，UⅡ參與了高血壓的發(fā)生和發(fā)展，在原發(fā)性高血壓的發(fā)病過程中有血漿UⅡ的升高，并伴有血管內(nèi)皮損傷，并且已將血清中UⅡ增加列為高血壓的危險因素［8］。但其升高血壓的機制并不清楚，主要認為是由磷脂酶C依賴的三磷酸肌醇升高而介導，而三磷酸肌醇升高又會引起Ca2+內(nèi)流。但有實驗表明：AT1R拮抗劑使用后血漿中UⅡ含量明顯下降，因此其升血壓的機制可能與AT1R被激動有關［9］。也有人提出UⅡ激活中樞交感神經(jīng)使交感神經(jīng)興奮增快心率，血壓升高［10］。Cirillo等的研究表明［11，12］，UⅡ能促進血管平滑肌細胞的炎癥反應，而血管炎癥則會引起內(nèi)皮細胞損傷而使UⅡ及其他縮血管物質(zhì)分泌增加，繼而引起高血壓的惡性循環(huán)。臨床研究也證實，妊高征時C反應蛋白增加的同時伴有UⅡ的升高［13］。

4　腎上腺素

4.1腎上腺素的來源和生物學活性腎上腺素（epi?nephrine，E）屬于兒茶酚胺類物質(zhì)。循環(huán)中的E主要來源于腎上腺髓質(zhì)，即先在髓質(zhì)嗜鉻細胞中形成去甲腎上腺素，經(jīng)酶的甲基化作用形成E。E與α受體和β受體結合作用于血管時，其作用取決于血管平滑肌上α受體和β2受體的分布情況及E的劑量，α受體占優(yōu)勢的皮膚、腎和胃腸道血管平滑肌收縮；在β2受體占優(yōu)勢的骨骼肌和肝血管，小劑量的E則會引起血管舒張，而大劑量的E則會引起α受體激動而收縮血管。E作用于心臟時，主要作用于心肌的β1受體，加強心肌收縮性，提高心輸出量，進而可增加外周阻力。

4.2腎上腺素及其在高血壓發(fā)生中的作用大量的E在外周激動α受體和β受體，使皮膚黏膜血管收縮，心臟興奮，收縮壓和舒張壓升高。當機體內(nèi)E釋放過多或α受體對高血壓敏感性升高時均會引起高血壓。在緊張、激動、恐懼、興奮、應激等狀態(tài)下，交感神經(jīng)興奮性增強，E分泌增加，引起血壓升高。實驗研究表明［14］，高血壓狀態(tài)下α受體反應性增強，繼而引起高血壓的惡性循環(huán)。

5　內(nèi)皮舒張因子

5.1內(nèi)皮舒張因子的來源和生物學活性內(nèi)皮舒張因子（endothelium-derived relaxing factor，EDRF）是由乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）促使血管內(nèi)皮細胞釋放的一種舒血管物質(zhì)。目前研究認為EDRF是NO。NO由其前體L-精氨酸在一氧化氮合酶的催化下合成。NO具有高度的脂溶性，可擴散至血管平滑肌細胞并激活細胞內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使胞內(nèi)cGMP水平升高，胞質(zhì)內(nèi)游離的Ca2+濃度降低，而使血管舒張。NO參與維持血管正常張力，并且可以抑制血小板的粘附，有助于血栓的形成；還可抑制平滑肌的增殖，對維持血管正常結構與功能具有重要意義。緩激肽、ATP、花生四烯酸等體液因素均可引起NO的釋放。

5.2內(nèi)皮舒張因子在高血壓發(fā)生中的作用通常認為，EDRF在維持血管張力和血壓穩(wěn)定方面有重要作用。NO是一種強效舒血管物質(zhì)，能降低機體的動脈壓，控制全身血管床的靜息張力。研究發(fā)現(xiàn)，當機體處于正常狀態(tài)時，局部血管壁組織中維持血管舒張的EDRF與維持血管收縮的ET-1處于動態(tài)平衡［15］。而高血壓患者ET-1釋放增多，NO釋放被抑制，導致維持血壓的動態(tài)平衡破壞，從而引起血管張力增高。

6　緩激肽

6.1緩激肽的來源和生物學活性緩激肽（bradyki?nin，BK）是由血漿激肽釋放酶水解激肽原產(chǎn)生的一種九肽，是目前人們研究較多的一種生理條件下的主要激肽類物質(zhì)。目前發(fā)現(xiàn)的激肽受體有β1和β2兩型。BK通過自分泌-旁分泌機制釋放，與β2受體結合后可調(diào)節(jié)一系列具有生物活性的介質(zhì)釋放，如前列腺素、NO和血小板活化因子等發(fā)揮擴張血管效應

6.2緩激肽在高血壓發(fā)生中的作用Duka等［16］的研究表明，β1受體干擾了一些花生四烯酸產(chǎn)物的縮血管作用，阻斷β1受體則能使這些縮血管物質(zhì)釋放增加，如果同時阻斷這些物質(zhì)的合成或在受體水平阻斷同樣能取消緩激肽β1受體阻斷的升壓反應。因此，Duka等的結論傾向于激活β1受體產(chǎn)生舒張血管反應是由β1受體所介導的抑制花生四烯酸類縮血管產(chǎn)物產(chǎn)生，而并非是通過釋放EDRF。激動β1受體同時阻斷TXA2/ PGH2受體增強低壓反應印證了上述觀點。β2受體存在于絕大部分組織器官中，BK是它主要激動劑。BK與其β2受體結合促進血管內(nèi)源性舒血管物質(zhì)的產(chǎn)生，拮抗AngⅡ、去甲腎上腺素等的縮血管作用使血管舒張，血壓下降。BK在腎臟顯著的作用是降低腎血管抵抗性，并增加髓袢升支粗段β2受體排尿排鈉的功能。而β2受體缺失會引起血漿滲透壓升高而造成血壓升高［17］。但目前尚未證實由于BK缺失而使血壓升高，反而通過Sliva的實驗顯示［18］，當缺乏BK轉(zhuǎn)基因大鼠無法表達BK時血壓并未升高。

總而言之，血管活性物質(zhì)對血壓的調(diào)控是一個復雜的過程，是通過各物質(zhì)之間相互協(xié)同后達到的一個血壓平衡，只要其中一個物質(zhì)的釋放失衡即會引起血壓的異常。而妊娠、血管炎性等狀態(tài)常會引起內(nèi)皮細胞損傷而使其他血管活性物質(zhì)的釋放異常，尤其是當UⅡ、EDRF異常時，高血壓狀態(tài)常難以控制，繼而引起高血壓狀態(tài)的持續(xù)。因此，及時糾正血管活性的異常在早期控制高血壓過程中有重要意義。

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A

1004-2725（2016）10-0748-03

2014年國家自然科學基金資助項目（項目編號：81360490）；2015年大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項目資助項目（項目編號：201510742089）

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