樊華　趙慧　錢睿　馬志剛

·綜述·

T細胞在2型糖尿病腎病中的作用

樊華趙慧錢睿馬志剛

目的：通過查閱大量文獻探討T細胞在2型糖尿病腎病中的發(fā)病機制。T細胞參與2型糖尿病發(fā)展中胰島素抵抗、代謝綜合征以及腎小球病的過程，淋巴細胞的募集是糖尿病腎病發(fā)展的標(biāo)志性事件，多種免疫細胞和細胞因子在糖尿病腎病的進展過程中起到了重要作用。

T細胞；糖尿病腎病

胰島素的相對缺乏導(dǎo)致高血糖和糖代謝異常、肥胖、蛋白尿，這些代謝異常的病理機制與微血管病變及遠期并發(fā)癥相關(guān)，糖尿病腎病發(fā)生于1/3的1型糖尿病與25%的2型糖尿病，而且與糖尿病的病死率密切相關(guān)。多種機制導(dǎo)致糖尿病腎病，例如代謝紊亂、血流動力學(xué)改變以及基因遺傳背景和炎癥環(huán)境和氧化應(yīng)激，這些持續(xù)存在的刺激都會導(dǎo)致糖尿病和糖尿病腎?。?］。傳統(tǒng)觀點認為血流動力學(xué)改變和代謝紊亂是導(dǎo)致糖尿病和糖尿病腎病的主要原因，因此也被理解為非免疫性疾病。但近年的研究逐漸揭示慢性炎癥狀態(tài)與2型糖尿病的進展相關(guān)，提示免疫和炎癥機制可能在其進展過程中起到關(guān)鍵作用。而且，糖尿病腎病患者存在單核/巨噬細胞的浸潤，T細胞的活化以及腎臟內(nèi)炎性細胞因子的聚集［2］。1型糖尿病是一類已知與T細胞相關(guān)的自身免疫性疾病。然而，T細胞在2型糖尿病中的意義尚不明確。目前已有不少與人類狀況非常類似的2型糖尿病和糖尿病腎病的動物模型，為相關(guān)機制的研究提供了必要的工具［3］。

1　T細胞和糖尿病腎病

糖尿病腎病體內(nèi)單核巨噬細胞在腎臟的募集與淋巴細胞的活化以及炎癥因子的增多到底是原因還是結(jié)果尚存爭議?？赡茉谔悄虿￠L期的病程中升高的AGE產(chǎn)物以及AGE修飾的蛋白與淋巴細胞交聯(lián)，刺激并釋放過多的炎癥介質(zhì)［4］。反之，糖尿病患者體內(nèi)明顯的RAAS的激活和內(nèi)皮功能異常，也被證明是淋巴細胞活化和細胞因子表達并導(dǎo)致趨于炎癥和增殖效應(yīng)的關(guān)鍵因素。因此，糖尿病腎病腎臟內(nèi)淋巴細胞的聚集很可能是繼發(fā)于高糖或者腎小球高濾過壓（繼發(fā)于高糖或者高血壓）腎損傷的結(jié)果，而非糖尿病腎病的原因。

2　T細胞調(diào)節(jié)腎損害的相互作用和機制

無論1型還是2型糖尿病，CD4和CD8細胞在嚙齒類動物糖尿病腎臟內(nèi)的聚集數(shù)量要少于巨噬細胞。提示T細胞與巨噬細胞在炎癥和腎臟損傷的調(diào)解中相互作用。活化的T細胞可以通過細胞毒性作用和非直接的招募作用導(dǎo)致腎臟損傷T細胞分泌前炎癥因子，其可以通過直接途徑或者非直接的刺激系膜細胞產(chǎn)生群體刺激因子-1和MCP-1導(dǎo)致腎損傷。巨噬細胞活化釋放NO以及活性氧、IL-1、TNF-α、補體以及金屬蛋白酶導(dǎo)致腎損傷［5］。T細胞也可以表達AGE受體并對AGEs做出反應(yīng)。被AGE活化后CD4和CD8 T細胞，被T細胞分泌的IFN-γ啟蒙。這在糖尿病的腎臟內(nèi)可以導(dǎo)致進一步的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)。這些細胞因子和分子都可以提高炎性反應(yīng)并刺激巨噬細胞表達共同刺激因子和腎臟細胞表達ICAM-1，引起腎臟的進一步損傷［6］。

盡管如此，巨噬細胞和T淋巴細胞的浸潤是導(dǎo)致糖尿病腎病進展以及腎臟損傷的多種細胞因子中最可能的因素。腎臟固有細胞可能合成了前炎癥因子［7］。在高血糖水平下，足細胞是合成IL-1α和IL-1β的主要來源，還生產(chǎn)MCP-1。糖尿病腎病患者外周血液單核細胞分泌TGF-β增高已有報道，其與成纖維細胞的增殖和纖維發(fā)生有關(guān)。

3　T細胞在2　型糖尿病腎小球疾病中的角色

3.1Th1細胞循環(huán)淋巴細胞在移行通過組織的過程中會與組織AGEs相互作用?；罨腡細胞暴露在AGE會提高IFN-γ的表達，提示T細胞的AGE受體與參與腎臟損傷的T細胞淋巴因子產(chǎn)物關(guān)聯(lián)。在這種環(huán)境下，過多AGE修飾的蛋白和脂類堆積提高了AGE來源的IFN-γ并加速導(dǎo)致組織損傷的免疫反應(yīng)。糖尿病患者腎臟內(nèi)ICMA-1和P選擇素水平的增高伴隨著INF-γ和MIF水平的增高均與Th-1細胞在腎小球的歸巢相關(guān)［8］。然而，對于2型糖尿病的腎臟病進展過程中Th1細胞的遷移機制尚不明確。血漿IL-2R水平在顯性糖尿病腎病患者體內(nèi)水平明顯高于非顯性糖尿病腎病患者，而且血漿IL-2R水平與蛋白尿存在非常顯著的正相關(guān)，這些結(jié)果都提示作為結(jié)合Th1和前炎癥因子的Th1細胞免疫可以調(diào)節(jié)糖尿病腎病患者的組織損傷。

3.2Th2細胞Th2細胞可以產(chǎn)生IL-4，是體液免疫的參與者，可以抑制Th1細胞的活化，也具有自身免疫和炎性反應(yīng)的抑制功能，無論是否存在腎臟疾病，2型糖尿病患者體內(nèi)血漿IL-4水平?jīng)]有顯著變化［9］。IL-4R、IL-4和IL13的基因多態(tài)性所展現(xiàn)的IL-4R功能的多效性與1型糖尿病的敏感密切相關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)了IL-4 intro3的多態(tài)性與終末期腎病的易感性。然而2型糖尿病腎病IL-4基因的多樣性的角色仍有待于進一步研究。

3.3Th17細胞Th17細胞是T輔助細胞第三子集，在嚴重自免疾病例如多發(fā)性硬化以及類風(fēng)濕當(dāng)中扮演重要角色。研究顯示，Th17細胞在人類和哺乳動物1型糖尿病中具有重要作用。2型糖尿病患者體內(nèi)T細胞向前炎癥表型的轉(zhuǎn)向需要單核細胞分泌IFN-γ和IL-17產(chǎn)物維持并提高慢性炎性狀態(tài)。由于2型糖尿病不伴隨腎臟病變的患者體內(nèi)血清IL-17A水平提高［10］，但仍然不能排除IL-17A與2型糖尿病的腎臟并發(fā)癥相關(guān)。

3.4Treg細胞MoriH等研究糖尿病腎病患者mTOR通路被激活及雷帕霉素有很強的治療潛力時發(fā)現(xiàn)，對照組和2型糖尿病患者CD4CD25 FOX3 Treg細胞的表達存在顯著差異［11］。在出現(xiàn)微量蛋白尿和顯性蛋白尿的2型糖尿病腎病患者與對照組患者相比CD4CD25FOX3 Treg細胞顯著降低，顯性蛋白尿與微量蛋白尿患者相比CD4CD25FOX3 Treg細胞也顯著降低。疾病病程和CD4CD25FOX3 Treg細胞之間，尿蛋白排泄率和CD4CD25FOX3 Treg細胞之間均存在顯著負相關(guān)。CD4CD25FOX3 Treg細胞是否在2型糖尿病腎病過程中扮演重要角色仍有待進一步研究。

3.5細胞毒T細胞脂肪組織可以活化CD8細胞，CD8細胞可通過募集并活化巨噬細胞導(dǎo)致代謝綜合征，并且這一作用可被CD8細胞抗體特異性減弱。在NOD糖尿病大鼠，CD8細胞的聚集與穿孔素和顆粒酶B的基因編碼表達增高相關(guān)，同時與穿孔素的免疫著色染色有關(guān)。提示CD8細胞在糖尿病患者的腎臟內(nèi)具有細胞毒的功能。研究鏈唑霉素導(dǎo)致的糖尿病腎病時發(fā)現(xiàn)，對照組大鼠和糖尿病腎病大鼠CD4細胞的表達有明顯差異，1月的差異較8月更明顯，然而CD8細胞的表達在8月更明顯，推測糖尿病腎病可能由TH1啟動并推動。

4　針對T細胞的2　型糖尿病腎病治療策略

由于糖尿病腎病病理生理的復(fù)雜性，保護糖尿病患者腎損害的發(fā)生和進展都是醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。糖尿病腎活檢發(fā)現(xiàn)，炎癥細胞的聚集與腎臟的損失和腎功能的降低相關(guān)。動物模型應(yīng)用免疫抑制劑、中和性抗體以及基因敲除療法都能降低腎組織內(nèi)淋巴細胞的聚集和活化并抑制腎損害的進展。應(yīng)用免疫抑制劑阻斷巨噬細胞的募集或者調(diào)節(jié)糖尿病大鼠MCP-1或ICAM-1的表達是為了抗蛋白尿和保護腎臟［11］。

mTOR是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，在調(diào)節(jié)細胞形態(tài)和數(shù)目、增殖、存活中起到重要作用，糖尿病腎病患者腎臟內(nèi)mTOR的激活已有報道。雷帕霉素是一種特異和有效的mTOR拮抗劑，可以顯著改善db/db小鼠的病理改變以及腎功能不全［12］。

5　結(jié)語

糖尿病腎病日益被理解成為一種炎癥性疾病。炎癥過程不僅是巨噬細胞調(diào)節(jié)效應(yīng)的先天免疫，而且也是淋巴細胞調(diào)節(jié)的免疫適應(yīng)。T細胞參與2型糖尿病發(fā)展中胰島素抵抗、代謝綜合征以及腎小球病的過程。淋巴細胞的募集是糖尿病腎病發(fā)展的標(biāo)志性事件。多種免疫細胞和細胞因子在糖尿病腎病的進展過程中起到了重要作用。淋巴細胞和巨噬細胞的相互作用產(chǎn)生了多種氧化產(chǎn)物、前炎性細胞因子、金屬蛋白酶以及生長因子，這些都調(diào)節(jié)著糖尿病腎臟的局部反應(yīng)并放大了炎癥反應(yīng)。更好的理解T細胞在糖尿病腎病中的角色可能會獲得更多的治療新思路。

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A

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甘肅省衛(wèi)生廳科研基金（項目編號：GSWST09-12）

730000甘肅蘭州，甘肅省人民醫(yī)院腎內(nèi)科（趙慧、錢睿、馬志剛）；730900甘肅白銀，白銀市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科（樊華）

趙慧，E-mail：897967317@qq.com