朱靈妍，周端

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海200032）

·中醫(yī)理論與思路·

“心主血脈”理論與腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性探討

朱靈妍，周端

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海200032）

在腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)的背景下，分析RAAS生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)影響心血管疾病發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的特性及其與“心主血脈”理論的相關(guān)性。探討利用網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)方法建立RAAS生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)與“心主血脈”兩者間的聯(lián)系，通過有特定生物學(xué)功能的節(jié)點(diǎn)或結(jié)構(gòu)，探索“血”、“脈”相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)及中醫(yī)藥調(diào)控該網(wǎng)絡(luò)的機(jī)制，從中尋找中醫(yī)藥發(fā)展的突破口，為現(xiàn)代中醫(yī)藥治療心血管疾病的研究提供思路。

心主血脈；腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)；生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)；心血管疾病；思路探討

網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)在21世紀(jì)被相繼提出，該類學(xué)科在實(shí)驗(yàn)研究、計(jì)算機(jī)科學(xué)和信息工程的基礎(chǔ)上，由生物學(xué)、遺傳學(xué)、藥理學(xué)及系統(tǒng)學(xué)等多種學(xué)科整合而成，多以蛋白交互網(wǎng)絡(luò)、信號(hào)傳導(dǎo)、基因調(diào)控與代謝網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的方式呈現(xiàn)。網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)除了其生物學(xué)特質(zhì)外，還清晰展現(xiàn)了各個(gè)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)間的因果聯(lián)系。中醫(yī)是系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)，目前較多研究圍繞著中醫(yī)“證”的本質(zhì)，著手于證型、疾病、藥物等相關(guān)網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建與優(yōu)化，藉此來闡明中醫(yī)藥作用于疾病的機(jī)制。以下通過追溯中醫(yī)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》，探討其“心主血脈”理論與腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性及運(yùn)用價(jià)值。

1 中醫(yī)的“心主血脈”

《素問·痿論》曰：“心主身之血脈”；《靈樞·經(jīng)脈》云：“谷入于胃，脈道以通，血?dú)饽诵小盵1]。心主血，是指血液通過心這個(gè)生生不息、運(yùn)動(dòng)不止的“泵”輸注全身，發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)和滋潤(rùn)作用；心主脈，即血液只有正常地運(yùn)行于脈中，才能發(fā)揮其作用。心氣充沛，推動(dòng)有力，心血充盈，加之脈道通利，則心主血脈功能正常。

若心氣不足，推動(dòng)無力，或心不主脈，又見肺失治節(jié)不能輔心主脈，內(nèi)生痰濁入于血脈，導(dǎo)致血中痰濁積聚，痰瘀著于脈道而出現(xiàn)“胸痹”。再有，脈為心之體，血為心之用，若心臟的推動(dòng)力過強(qiáng)，或血液充盈過度，或脈道狹窄，均可使脈壓增大，血壓升高而出現(xiàn)“脈脹”[2]。若到了心血管疾病終末期，心氣虧虛，無力鼓動(dòng)血液，加之心陽不振，心血不足，病及元陰元陽而最終導(dǎo)致慢性心力衰竭。

2 腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）影響心血管疾病發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸

RAAS由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、血管緊張素I、血管緊張素Ⅱ和醛固酮等組成。組織中RAAS各激素的異常變化與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌肥厚、心力衰竭（以下簡(jiǎn)稱心衰）、腦血管疾病等密切相關(guān)。其中最重要的效應(yīng)因子——血管緊張素Ⅱ有較高的生物活性，在血流動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞生長(zhǎng)、重構(gòu)調(diào)節(jié)以及神經(jīng)傳遞方面起一定的作用。其作用主要包括升高血壓，收縮血管，調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流量，刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，刺激交感神經(jīng)，提高醛固酮的生物合成和活性，以及促纖維原細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型及Ⅱ型膠原的合成，并誘導(dǎo)其纖維化[3]。

RAAS參與血壓的調(diào)節(jié)、動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展以及心肌梗死后心肌重構(gòu)等多種心血管疾病過程，與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。RAAS的過度激活觸發(fā)了心腎病理反應(yīng)的過程，RAAS抑制劑的心臟保護(hù)作用可能是通過減輕腎功能不全的系統(tǒng)性損害帶來的保護(hù)效應(yīng)，也有可能來自于內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)心臟、機(jī)體的保護(hù)機(jī)制[4]。心衰實(shí)質(zhì)性的機(jī)制歸結(jié)于左室重構(gòu)和神經(jīng)體液系統(tǒng)的失衡，RAAS在其中起了重要作用。有學(xué)者[5]認(rèn)為心衰作為臨床上一種進(jìn)行性衰退的疾病，在解釋其病理生理變化時(shí)，應(yīng)將注意力放在系統(tǒng)生物學(xué)的綜合方法論上，提出了包括癥狀—體征—生物標(biāo)志物的網(wǎng)絡(luò)。

3 “心主血脈”理論與RAAS生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性

“心主血脈”理論長(zhǎng)期指導(dǎo)著中醫(yī)臨床，心氣充沛、心血充盈和脈道通利是血液正常運(yùn)行的基本條件，任何環(huán)節(jié)的異常都會(huì)導(dǎo)致心血不暢或心血妄行，乃至瘀血形成。RAAS的效應(yīng)范圍涉及了幾乎所有的心血管疾病，一旦RAAS持續(xù)激活，過多的血管緊張素Ⅱ和醛固酮加重心臟、腎臟負(fù)荷，引起內(nèi)皮功能障礙，同時(shí)促進(jìn)心肌肥大和纖維化，導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，促進(jìn)血管平滑肌重塑，引發(fā)心血管疾病和腎功能異常。

一項(xiàng)納入158 998例高血壓患者的Meta分析顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）顯著降低患者死亡率[6]。參與醛固酮生物作用的鹽皮質(zhì)激素受體，其抑制劑已成為針對(duì)RAAS的視網(wǎng)膜血管病變的治療手段[7]。心肌梗死后早期RAAS激活可代償性維持重要生命器官的血供，但隨著其過度激活，則會(huì)啟動(dòng)心肌細(xì)胞凋亡和心室重塑的過程[3]。Bonapace等[8]發(fā)現(xiàn)心衰時(shí)動(dòng)脈僵硬度可能與膠原代謝改變有關(guān)，研究者在后續(xù)研究中又發(fā)現(xiàn)，ACEI類藥物對(duì)反映RAAS激活程度的血清Ⅰ型膠原水平升高的心衰患者的遠(yuǎn)期預(yù)后更有益[9]。在sGCα1基因敲除小鼠上發(fā)現(xiàn)RAAS抑制劑能調(diào)節(jié)血壓并改善內(nèi)皮依賴的血管舒張作用，提示在受損的NO/ cGMP通路中，RAAS參與了血壓調(diào)控[10]。在動(dòng)物模型免疫細(xì)胞中檢測(cè)到RAAS成分的表達(dá)，提示RAAS還與一些自身免疫性疾病相關(guān)[11]。心以脈為體，以血為用，多年的研究及臨床實(shí)踐表明，RAAS與心肌能量代謝、血管舒縮、炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)控等各個(gè)環(huán)節(jié)相關(guān)，可作用于心肌、血管等多個(gè)載體，RAAS已有其成熟穩(wěn)定的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成。

中醫(yī)藥具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用，已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，近年來對(duì)強(qiáng)心利尿、通利血脈療法及藥物的現(xiàn)代藥理研究已取得一定成果。王階教授[12]認(rèn)為，中醫(yī)藥治療心血管疾病有良效；心血管疾病為心血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的損傷所致，提出建立中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)心血管病學(xué)，以期為闡明中醫(yī)藥療效機(jī)制提供新視角。心腎不交是心腎綜合征發(fā)生的理論核心，有醫(yī)家[13]認(rèn)為交通心腎法可能是通過干預(yù)機(jī)體RAAS的過度激活，改善組織重構(gòu)，從而起到保護(hù)心腎的作用。血瘀證豬模型在造模術(shù)后4周，血漿血管緊張素Ⅱ與醛固酮含量發(fā)生了顯著的變化，提示RAAS激活與氧化應(yīng)激損傷反應(yīng)參與調(diào)控心肌缺血血瘀證的內(nèi)在病理機(jī)制，引起心功能下降，內(nèi)皮功能障礙[14]。研究發(fā)現(xiàn)[15]，心喘膠囊能明顯提高犬衰竭心臟中心肌細(xì)胞β受體的密度，降低血漿去甲腎上腺素、腎上腺素的水平，還能明顯降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，該作用與倍他樂克聯(lián)合開博通作用相似。吳以嶺團(tuán)隊(duì)[16]通過對(duì)芪藶強(qiáng)心膠囊進(jìn)行藥理研究，認(rèn)為該藥既能改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解心衰癥狀，又能明顯抑制RAAS，減少心室重構(gòu)，改善患者心功能及預(yù)后?；敉萚17]通過建立大鼠“孫絡(luò)絀急”模型，發(fā)現(xiàn)RAAS在“孫絡(luò)絀急”所致的心肌缺血早期即可被激活，隨著缺血時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸發(fā)揮作用，誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈微血管痙攣，從而加劇急性心肌缺血相關(guān)病理變化的發(fā)生。清熱解毒藥能通過抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶1的活性，起到降低血壓的作用[18]。綜上，無論是從心血管病中醫(yī)證型、病機(jī)或是從方藥藥效研究的角度出發(fā)，RAAS均成為其發(fā)揮作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

4 “心主血脈”理論與RAAS生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性探討的意義

《素問·脈要精微論》：“夫脈者，血之府也?！盵1]脈是血的載體，血液在心臟的支配主導(dǎo)下，輸注于全身的大小血絡(luò)，周流不息?！靶闹餮}”對(duì)現(xiàn)今正確認(rèn)識(shí)心血管循環(huán)系統(tǒng)仍有探索的價(jià)值。RAAS已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中影響心血管疾病發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的經(jīng)典環(huán)節(jié)，RAAS已具有成熟的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)。在RAAS生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)的背景下，以“血”、“脈”為載體開展現(xiàn)代中醫(yī)藥研究，一則可以聯(lián)系有活血化瘀、復(fù)脈、通脈等功效的藥物或方劑，結(jié)合其現(xiàn)代藥理研究，尋找與RAAS網(wǎng)絡(luò)的契合點(diǎn)，通過挖掘網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)和功能性模塊，來探索新的藥靶及藥物治療間的協(xié)同效應(yīng)；二則可在RAAS生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)中加入與中醫(yī)“血”、“脈”相關(guān)的疾病，如脈脹、脈痹、胸痹、心悸、心衰、脫疽等，進(jìn)一步完善該網(wǎng)絡(luò)，從直接或間接的聯(lián)系中優(yōu)化疾病治療方案。當(dāng)然這個(gè)“病”還可與西醫(yī)病名建立關(guān)聯(lián)。把“心主血脈”理論與相關(guān)治法方藥應(yīng)用于現(xiàn)代心血管疾病，能開拓中醫(yī)藥心血管病治療思路與遣方用藥的選擇范圍，在治療上針對(duì)單個(gè)或多個(gè)病理環(huán)節(jié)進(jìn)行藥物探索與干預(yù)；對(duì)產(chǎn)生效應(yīng)的治法方藥，可解釋其產(chǎn)生效應(yīng)的生物學(xué)途徑，探索其生物學(xué)基礎(chǔ)和發(fā)生機(jī)制。

在RAAS生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)的平臺(tái)中整合RAAS相關(guān)蛋白質(zhì)水平、基因水平、代謝水平的各種信息，分析其代謝、基因調(diào)控途徑，提出在“心主血脈”理論指導(dǎo)下的RAAS生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)研究思路，藉此找出有特定生物功能的節(jié)點(diǎn)或結(jié)構(gòu)，探索“血”、“脈”相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)及中醫(yī)藥如何調(diào)控該網(wǎng)絡(luò)，可能為現(xiàn)代中醫(yī)藥的研究提供思路。

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【責(zé)任編輯：賀小英】

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1007-3213（2016）06-0875-03

10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.06.027

2016-04-26

朱靈妍（1988-），女，2014級(jí)博士研究生；E-mail：qqxzz96@live.cn

周端（1950-），男，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師；E-mail：zhouduan@126.com

國(guó)家科技支撐計(jì)劃資助項(xiàng)目（編號(hào)：2012BAI41B05）