涂 計(jì)， 李文甜， 楊 操△

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院骨科，武漢 4300222武漢生物制品研究所病毒性疫苗研究室，武漢 430207

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細(xì)菌感染與慢性下腰痛的研究進(jìn)展

涂 計(jì)1， 李文甜2， 楊 操1△

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院骨科，武漢 4300222武漢生物制品研究所病毒性疫苗研究室，武漢 430207

慢性下腰痛； Modic改變； 腰椎間盤(pán)突出癥； 細(xì)菌感染； 痤瘡丙酸桿菌

慢性下腰痛(low back pain，LBP)是以下腰背部疼痛為特征的一組疾病。下腰痛是一個(gè)模糊的概念，急、慢性腰部扭傷、壓縮性骨折、腰椎間盤(pán)突出癥、椎管峽部裂和椎體滑脫、骨質(zhì)疏松癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、感染、脊柱腫瘤、神經(jīng)血管疾患、臟器性疾患精神因素等原因都會(huì)引起下腰部的疼痛。2013年，來(lái)自丹麥的Albert等[1]提出椎間盤(pán)中的厭氧菌輕度感染對(duì)慢性下腰痛的產(chǎn)生起著不可或缺的作用。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)慢性下腰痛的機(jī)制研究具有啟發(fā)作用，本文就近年來(lái)關(guān)于細(xì)菌感染與慢性下腰痛的研究進(jìn)展作一綜述。

1 慢性下腰痛及其成因

慢性下腰痛是中年人最常見(jiàn)的疾患，這類(lèi)疾病對(duì)經(jīng)濟(jì)和人群造成了很大的負(fù)擔(dān)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球飽受下腰痛困擾的人群已經(jīng)從1990年的5 820萬(wàn)上升到2010年的8 300萬(wàn)。早在2001年，Seitz等[2]的調(diào)查就表明，德國(guó)直接用于治療下腰痛的費(fèi)用高達(dá)50億歐元，間接損失達(dá)130億歐元，并且有逐年攀升的趨勢(shì)。很多情況下，患者所顯示出的癥狀與脊髓的影像結(jié)果不相匹配，這一現(xiàn)狀令臨床醫(yī)生和患者感到相當(dāng)苦惱[3]。

目前慢性下腰痛的具體病因還不明確，一些學(xué)者已經(jīng)取得了許多富有成效的研究成果，最主要的觀點(diǎn)體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。非脊柱性因素，包括①心理因素：據(jù)Buchbinder和Kendall等[3-4]的調(diào)查和研究，以及美國(guó)馬里蘭州羅克維爾市保健醫(yī)療政策研究所制定的成人急性腰痛指南[5]在慢性下腰痛急性發(fā)作期轉(zhuǎn)變?yōu)槁韵卵吹倪^(guò)程中，心理因素發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Stenger[6]和Kerns[7]認(rèn)為負(fù)性情緒直接影響下丘腦的內(nèi)分泌系統(tǒng)和植物神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致內(nèi)源性致痛物質(zhì)水平增高、抑痛物質(zhì)水平降低，使痛閾下降，最終加劇患者原有的疼痛，形成惡性循環(huán)。Pincus等[8]的調(diào)查也顯示，心理因素尤其是明顯的壓力、憂郁的情緒以及心理因素軀體化在急性下腰痛過(guò)渡為慢性下腰痛的過(guò)程當(dāng)中起著不可忽視的作用。②吸煙：An等[9]的研究表明，吸煙患者腰椎間盤(pán)突出和頸椎病的發(fā)生率分別是不吸煙人群的3倍和3.5倍。致病機(jī)制可能為尼古丁通過(guò)誘導(dǎo)降鈣素抵抗和降低成骨細(xì)胞的功能干擾骨代謝，致使椎間盤(pán)營(yíng)養(yǎng)受到影響，加速椎間盤(pán)的退變[10-11]。③病理因素：最常見(jiàn)的原因是腎臟和血管病理改變，但應(yīng)注意排除腎結(jié)石、腹主動(dòng)脈瘤等相關(guān)疾病。④肥胖：體重過(guò)重的患者腰椎間盤(pán)所承受的壓力比一般人大，更容易產(chǎn)生下腰痛的癥狀。Karchevsky等[12]的研究也證實(shí)患者體重越重，微骨折及其他類(lèi)型損傷就會(huì)越多，就更容易產(chǎn)生下腰痛的癥狀。⑤外傷：急、慢性腰部扭傷。

脊柱性因素，包括：①腰椎間盤(pán)病變；②神經(jīng)根性損害；③脊柱腫瘤。此外，Albert[1]和Vital[13]等近年來(lái)對(duì)下腰痛的發(fā)生機(jī)制和轉(zhuǎn)歸進(jìn)行了深入研究，認(rèn)為腰椎終板區(qū)Modic改變也與下腰痛有密切關(guān)系。

2 慢性下腰痛與Modic分型之間的關(guān)系

2.1 Modic改變的分型及其研究進(jìn)展

Modic改變即腰椎終板及終板下骨質(zhì)在MRI上的信號(hào)改變，Modic等[14]首先對(duì)其進(jìn)行了系統(tǒng)描述，通過(guò)重點(diǎn)觀察和描述腰椎終板及終板下骨質(zhì)的信號(hào)改變，將其分為3型：Ⅰ型(4%)，T1低信號(hào)，T2高信號(hào)，其病理學(xué)表現(xiàn)為組織學(xué)上的水腫表現(xiàn)，與終板裂縫和軟骨下骨髓血管化增加有關(guān)，合并有顯微骨折現(xiàn)象；Ⅱ型(16%)，T1高信號(hào)，T2正?；蜉p度升高，其病理學(xué)表現(xiàn)為骨髓脂肪變性(紅骨髓為黃骨髓所替代)或骨髓缺血壞死；Ⅲ型，T1和T2均為低信號(hào)，病理學(xué)表現(xiàn)為骨髓脂肪沉積均已被硬化骨所替代，多見(jiàn)于老年脊柱椎體。

Modic改變的類(lèi)型不是固定不變的，隨著時(shí)間變化其各型之間有可能發(fā)生相互轉(zhuǎn)換。Toyone等[15]曾報(bào)告ModicⅠ型與腰椎不穩(wěn)定密切相關(guān)，該型的腰痛癥狀也往往較重。而丹麥的Albert和他的同事[1]也認(rèn)為對(duì)于與突出腰椎盤(pán)相鄰的椎體出現(xiàn)骨骼腫脹(ModicⅠ型改變)的慢性腰痛患者，阿莫西林-克拉維酸鉀片(Bioclavid)可明顯緩解腰腿痛，并降低慢性腰痛相關(guān)的殘疾風(fēng)險(xiǎn)，因此Albert[1]和Vital[13]等推測(cè)腰椎終板區(qū)Modic改變與下腰痛有密切關(guān)系，其分型對(duì)臨床上下腰痛的診斷和治療將會(huì)有一定參考價(jià)值。

2.2 Modic改變的發(fā)生及其引起下腰痛的機(jī)制

目前普遍認(rèn)為Modic改變的形成可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：①退變的椎間盤(pán)終板承受的軸向載荷及應(yīng)力增加從而影響局部骨髓的微環(huán)境，導(dǎo)致骨髓在組織學(xué)上發(fā)生改變；②反復(fù)的力學(xué)負(fù)荷導(dǎo)致終板及終板下骨顯微骨折；③椎間盤(pán)重復(fù)性創(chuàng)傷引起髓核內(nèi)部炎性物質(zhì)(腫瘤壞死因子、PGP、白細(xì)胞介素等)產(chǎn)生，炎性物質(zhì)通過(guò)終板擴(kuò)散導(dǎo)致局部炎癥；④低毒力感染等因素。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)Modic改變引起下腰痛的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了深入研究，目前普遍認(rèn)為與以下兩種因素有關(guān)：①局部炎癥引起慢性下腰痛，Crock[16]提出了“椎間盤(pán)內(nèi)部破裂”的觀點(diǎn)，他認(rèn)為椎間盤(pán)反復(fù)損傷會(huì)導(dǎo)致髓核中炎性物質(zhì)的生成，如這些毒性物質(zhì)彌散過(guò)終板，可能引起局部炎性反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生疼痛。②對(duì)于低毒力細(xì)菌感染，Stirling等[17]通過(guò)手術(shù)發(fā)現(xiàn)，有53%的腰椎間盤(pán)膨出的患者合并有低毒性厭氧菌感染。Albert等[1]對(duì)32例出現(xiàn)下腰痛并伴有Modic改變的患者應(yīng)用抗生素治療，獲得了較好療效。因此，進(jìn)一步提示了細(xì)菌感染與下腰痛之間可能存在的緊密關(guān)系。

3 慢性下腰痛與細(xì)菌感染之間關(guān)系的研究

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，神經(jīng)根的疼痛一般是由于椎間盤(pán)髓核脫出或突出，導(dǎo)致部分神經(jīng)根受到機(jī)械性壓迫所致。另外，暴露的神經(jīng)根髓核還與脊神經(jīng)根炎有關(guān)，而化學(xué)性的脊神經(jīng)根炎則被認(rèn)為與神經(jīng)根疼痛的發(fā)病機(jī)制相關(guān)[18-21]。對(duì)于化學(xué)性的坐骨神經(jīng)痛，早期的治療措施主要應(yīng)用的是抗腫瘤壞死因子和白介素-6的單克隆抗體。Cohen和Ohtori等[22-23]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了使用硬膜外注射特定炎性介質(zhì)的抗體對(duì)緩解坐骨神經(jīng)痛有顯著療效。

2001年，Stirling等[17]首先報(bào)道：在椎間盤(pán)中的慢性低毒性細(xì)菌感染會(huì)引起一系列的炎癥反應(yīng)，從而刺激神經(jīng)根，引發(fā)持續(xù)性的神經(jīng)根疼痛和變性。這項(xiàng)研究報(bào)告表明，低毒性的微生物的感染，例如痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)可能會(huì)造成持續(xù)性的下腰痛和腰椎間盤(pán)突出的神經(jīng)根病變，這一假說(shuō)引起了極大的關(guān)注和爭(zhēng)論。隨后，Albert等[1]開(kāi)展了一系列隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。其一選擇了61例成年患者作為研究對(duì)象，這些患者經(jīng)MRI檢查證實(shí)為腰椎間盤(pán)突出，并且準(zhǔn)備進(jìn)行手術(shù)治療，研究人員從每例患者的腰椎部位采集5個(gè)組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)46%的感染為厭氧菌感染，7%為厭氧菌和需氧菌混合感染。另外，在40%患者的標(biāo)本培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)了痤瘡丙酸桿菌，這一厭氧菌主要存在于人體皮膚、毛囊和牙齦。研究者還發(fā)現(xiàn)，在髓核被厭氧菌感染的椎間盤(pán)中，80%在與突出椎間盤(pán)相鄰的椎體出現(xiàn)Modic Ⅰ型改變；相反，在被需氧菌感染的椎間盤(pán)中并未出現(xiàn)這一改變，而微生物培養(yǎng)陰性的椎間盤(pán)中僅僅44%出現(xiàn)Modic Ⅰ型改變；厭氧菌培養(yǎng)陽(yáng)性與Modic 1型改變顯著相關(guān)。另外一個(gè)研究中，選取的是162例腰椎間盤(pán)突出后下腰痛持續(xù)6個(gè)月以上的成年患者，所有受試者在影像學(xué)上均出現(xiàn)了Modic Ⅰ型改變。受試者被隨機(jī)分入阿莫西林克拉維治療組(500 mg/125 mg，3次/d，共治療100 d)或安慰劑組，并接受1年隨訪。結(jié)果顯示，抗生素組患者的疾病相關(guān)殘疾評(píng)分和腰椎疼痛均顯著改善。然而這項(xiàng)研究得到的結(jié)果與Stirling等得到的結(jié)果卻有不同，Albert等認(rèn)為，在椎間盤(pán)終板中出現(xiàn)信號(hào)改變，這種低級(jí)別的細(xì)菌感染可能是其始發(fā)因素。他們認(rèn)為健康的椎間盤(pán)中是沒(méi)有血管的，當(dāng)發(fā)生短暫的菌血癥時(shí)，椎間盤(pán)中的血管的生成給細(xì)菌的滋生提供了條件，最終導(dǎo)致的椎間盤(pán)終板中出現(xiàn)了Modic Ⅰ型改變。目前，這種假說(shuō)已經(jīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究[24]和臨床隨機(jī)對(duì)照研究[25]得到了證明。而研究也已經(jīng)證實(shí)了椎間盤(pán)物質(zhì)被細(xì)菌感染的假設(shè)，這個(gè)主要的微生物目前被證實(shí)是痤瘡丙酸桿菌，同時(shí)也包括其他的微生物，如丙酸桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、弗氏檸檬酸桿菌、蠟樣芽孢桿菌等也已經(jīng)被證實(shí)。然而也有研究認(rèn)為，這些微生物的滋生反映的是開(kāi)放性手術(shù)創(chuàng)面的污染，而并不是來(lái)自于椎間盤(pán)內(nèi)的污染[26-28]。

McLorinan等[28]在79例開(kāi)放性脊柱手術(shù)中，通過(guò)采集皮膚樣本，創(chuàng)面組織，以及用生理鹽水沖洗過(guò)的傷口，研究了所采取樣本污染的可能性。結(jié)果表明，皮膚樣本中有29.1%檢測(cè)到細(xì)菌的存在，創(chuàng)面組織中比例為21.5%，生理鹽水沖洗過(guò)的創(chuàng)面中比例占16.5%。這些樣本中主要的微生物被證明是痤瘡丙酸桿菌，其次是凝固酶陰性的葡萄球菌。這些細(xì)菌在電子熒光顯微鏡下多為典型的單細(xì)胞，而不是多細(xì)胞聚集物。多細(xì)胞的聚集物往往更容易存在于污染的環(huán)境中，而并非是感染的創(chuàng)面壞境中。因此間接證實(shí)Albert的假說(shuō)，該假說(shuō)已經(jīng)挑戰(zhàn)了椎間盤(pán)突出的治療和發(fā)病機(jī)制。

4 總結(jié)與展望

近期研究表明低毒性細(xì)菌感染在慢性下腰痛中扮演著一定的角色，雖然目前還不能得到廣泛認(rèn)同，但是椎間盤(pán)感染假說(shuō)已經(jīng)被認(rèn)為在下腰痛的發(fā)病機(jī)制中起著不可忽視的作用，而這一假說(shuō)一旦成立，其意義不亞于幽門(mén)螺桿菌的發(fā)現(xiàn)。目前的研究中，最大的困難是區(qū)別椎間盤(pán)特定細(xì)菌感染和外來(lái)物質(zhì)的污染中哪一個(gè)是導(dǎo)致慢性下腰痛的主要原因，未來(lái)應(yīng)將此作為研究重點(diǎn)。我們有理由相信，這些研究成果，將會(huì)完善下腰痛的發(fā)病機(jī)制和治療。

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(2016-04-15 收稿)

R282.71

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.05.023

涂 計(jì)，男，1992年生，碩士研究生，E-mail：tuji86@hotmail.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：yangcao1971@sina.com