王　朋，　崔邦平，　代文莉，　鄧鵬裔，　田金玲，　齊紅艷

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌市中心人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，宜昌市核醫(yī)學(xué)分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，宜昌　443003

不同正電子顯像劑在前列腺癌中的應(yīng)用*

王朋，崔邦平△，代文莉，鄧鵬裔，田金玲，齊紅艷

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌市中心人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，宜昌市核醫(yī)學(xué)分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，宜昌443003

關(guān)鍵詞：前列腺癌；18F-FDG；11C-膽堿；11C-乙酸鹽；18F-FDHT；18F-FLT；Anti-[18F]-FACBC；18F-FPA

前列腺癌是歐美國(guó)家男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國(guó)的發(fā)病率也在逐年上升。18F-FDG是葡萄糖的類似物，能夠被糖代謝旺盛的病灶或正常組織攝取，是一種廣譜的腫瘤非特異性顯像劑，在臨床上廣泛應(yīng)用，具有無(wú)可替代的地位，被譽(yù)為“世紀(jì)分子”。但經(jīng)驗(yàn)表明，其在前列腺癌的早期診斷和分期方面的作用是有限的。目前已有多種顯像劑，如11C-膽堿、11C-乙酸鹽、18F-FDHT、18F-FLT、Anti-[18F]-FACBC、18F-FPA等在前列腺癌的應(yīng)用上具有潛在價(jià)值，可作為18F-FDG的補(bǔ)充，現(xiàn)將它們的主要特點(diǎn)作一簡(jiǎn)要介紹。

118F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)

18F-FDG是一種葡萄糖的類似物，用于前列腺癌的診斷始于20世紀(jì)90年代。惡性腫瘤的特點(diǎn)之一就是葡萄糖代謝水平高于正常組織[1]，其高代謝與細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高表達(dá)和己糖激酶活性增強(qiáng)有關(guān)[2]。Stewart等[3]研究表明前列腺癌組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1(GLUT1)的表達(dá)水平明顯高于其它良性前列腺增生癥。Effert等[4]證實(shí)了分化不良的非激素依賴型細(xì)胞株葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)水平高于分化良好的激素依賴型細(xì)胞株。

然而，18F-FDG PET在前列腺癌早期診斷方面的作用是有限的[5]。大量臨床實(shí)踐已經(jīng)證實(shí)，前列腺良惡性病變的SUV值存在明顯交叉[6-7]。假陽(yáng)性常見(jiàn)于前列腺增生合并炎癥以及良性前列腺腺瘤等[8]。由于顯像劑18F-FDG通過(guò)泌尿系排泄，為了避免膀胱高放射性對(duì)前列腺癌的檢出造成干擾，不少學(xué)者[9-10]采用膀胱沖洗、利尿等方法來(lái)降低膀胱的放射性，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)提高前列腺癌的診斷效能有多大意義。以上事實(shí)表明18F-FDG PET/CT對(duì)前列腺癌診斷的局限性與技術(shù)因素的關(guān)系不大，而主要是由前列腺癌本身的生物學(xué)特性所決定的。

Minamimoto等[11]的報(bào)道稱，在Gleason評(píng)分7分及以上且PSA水平升高的前列腺癌患者中，F(xiàn)DG PET/CT的靈敏度為80%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為87%。Jadvar等[12]研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶攝取FDG提示激素治療的成功率降低。Meirelles等[13]的研究也表明病灶SUV值高的患者比SUV值低的預(yù)后差，并且SUV是判斷預(yù)后的獨(dú)立因素。

總體上看，18F-FDG在前列腺癌的早期診斷方面價(jià)值有限，但在部分低分化、乏氧、Gleason評(píng)分較高的前列腺癌患者中仍有較好的檢出率[14]，另外，在前列腺癌的分期、療效評(píng)估以及腫瘤生物學(xué)研究等方面仍具有重要價(jià)值。

211C-膽堿(11C-choline)

膽堿是合成磷脂酰膽堿的前體，后者是細(xì)胞膜磷脂的組成成分。靜脈注射顯像劑11C-膽堿后，經(jīng)過(guò)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并整合到細(xì)胞膜上，使病變部位呈現(xiàn)為高代謝[15]。王慕文等[16]報(bào)道11C-膽堿PET/CT對(duì)前列腺癌診斷的靈敏度、特異度分別為81.8%(18/22)、84.0%(21/25)。宋吉清等[15]評(píng)估了11C-膽堿PET/CT、常規(guī)MRI及MR波譜分析(MRS)對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值，其中11C-膽堿PET/CT的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為93.8%(15/16)、66.7%(10/15)、75.0%(15/20)、90.9%(10/11)，診斷價(jià)值略高于常規(guī)MRI及MRS，但3種方法比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Castellucci等[17]研究了一組605例接受根治性切除術(shù)后PSA水平升高(0.2～2.0 ng/mL)懷疑復(fù)發(fā)的前列腺癌患者，11C-膽堿PET/CT顯像總的陽(yáng)性率為28.4%(172/605)，其中骨盆轉(zhuǎn)移83例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移72例，原位復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均存在的17例，Garcia等[18]的研究也得出了與之類似的結(jié)果。Kitajima等[19]分析了115例根治術(shù)后懷疑復(fù)發(fā)的前列腺癌患者，比較11C-膽堿PET/CT與盆腔MR成像的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示MR成像診斷原位復(fù)發(fā)的價(jià)值高于11C-膽堿PET/CT顯像，在檢測(cè)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面不如后者，在檢測(cè)骨盆轉(zhuǎn)移灶方面二者均具有很好的作用，因此，二者對(duì)于前列腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的再分期具有良好的互補(bǔ)性。Ceci等[20]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌成骨性轉(zhuǎn)移和溶骨轉(zhuǎn)移灶的SUVmax存在明顯差異，通過(guò)病變的表現(xiàn)類型，11C-膽堿PET/CT顯像可以鑒別哪些患者可以從早期的靶向治療中獲益。

目前，11C-膽堿是除18F-FDG以外應(yīng)用最多的前列腺癌顯像劑。國(guó)內(nèi)外已有大量研究證實(shí)，11C-膽堿PET/CT顯像是前列腺癌診斷、分期和指導(dǎo)治療的較好手段，對(duì)前列腺癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移具有較高的診斷價(jià)值[21-22]。

311C-乙酸鹽(11C-acetate)

乙酸是一種可以被細(xì)胞吸收的分子，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A。乙酰輔酶A在體內(nèi)可以參與2種不同的代謝途徑：合成代謝(合成膽固醇和脂肪酸，參與形成細(xì)胞膜)和分解代謝(在線粒體內(nèi)通過(guò)三羧酸循環(huán)氧化成CO2和H2O，從而產(chǎn)生能量)，參與的主要途徑與細(xì)胞類型密切相關(guān)。

11C-乙酸鹽可用于前列腺原發(fā)腫瘤的診斷和分期，以及前列腺癌生化指標(biāo)復(fù)發(fā)情況下的再分期[22]。Oyama等[23]研究了22例經(jīng)過(guò)病理證實(shí)的前列腺癌患者的11C-乙酸鹽PET圖像，其中的18例患者還進(jìn)行了18F-FDG PET顯像，結(jié)果11C-乙酸鹽PET顯像檢出了全部22例病變，而18F-FDG PET顯像只檢出了18例患者中的15例；此外，11C-乙酸鹽PET顯像正確檢測(cè)出了5例患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而18F-FDG PET顯像只檢出了其中的2例；在骨轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)上，7例已知骨轉(zhuǎn)移的患者有6例11C-乙酸鹽攝取增高，而18F-FDG PET顯像只有其中的4例陽(yáng)性。因此，作者認(rèn)為在探測(cè)原發(fā)性前列腺癌、淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移方面，11C-乙酸鹽PET顯像比18F-FDG PET顯像有更高的靈敏度。Fricke等[24]的研究結(jié)果與之類似，11C-乙酸鹽PET顯像的靈敏度為83%(20/24)，18F-FDG PET為67%(10/15)，而且PSA的水平與2種顯像劑的攝取呈正相關(guān)。Kotzerke等[25]發(fā)現(xiàn)前列腺癌根治術(shù)后用11C-乙酸鹽與11C-膽堿在探測(cè)局部復(fù)發(fā)方面無(wú)顯著區(qū)別。Wachter等[26]用11C-乙酸鹽PET與CT及MRI進(jìn)行圖像融合，對(duì)50例懷疑有局部復(fù)發(fā)的前列腺癌患者進(jìn)行了顯像研究，結(jié)果表明，11C-乙酸鹽PET顯像提供的信息影響了其中28%(14/50)患者的臨床處理。

總之，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在前列腺癌的診斷上，11C-乙酸鹽比18F-FDG有更高的靈敏度，并且在檢測(cè)早期復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面更為有效。

418F-雙氫睪酮(18F-FDHT)

18F-FDHT是一種雄激素類似物，可與雄激素受體特異性結(jié)合。雄激素受體在腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中起重要作用，前列腺癌及其轉(zhuǎn)移灶中雄激素受體過(guò)度表達(dá)[22]。因此，靜脈注射18F-FDHT后，在雄激素受體高表達(dá)的前列腺癌組織及其轉(zhuǎn)移灶中可表現(xiàn)為放射性異常濃聚。Larson等[27]比較了7例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的18F-FDHT與18F-FDG顯像結(jié)果，在傳統(tǒng)影像學(xué)檢查所識(shí)別的59個(gè)病灶中，18F-FDG PET顯像檢出了97%(57/59)的病灶，而18F-FDHT PET顯像只檢出78%(46/59)的病灶。Dehdashti等[28]報(bào)道，在19例前列腺癌患者的28個(gè)病灶中，18F-FDHT PET顯像對(duì)患者總的靈敏度為63%(12/19)，對(duì)病灶檢出的靈敏度為86%(24/28)。Scher等[29]的一項(xiàng)多中心臨床研究結(jié)果顯示，18F-FDHT PET可用于評(píng)價(jià)雄激素受體拮抗藥物MDV3100的活性、安全性及療效?？傊?8F-FDHT在解釋耐藥和轉(zhuǎn)移性病灶中雄激素受體的作用以及評(píng)價(jià)療效等方面有一定價(jià)值[22]。

53′-脫氧-3′-氟胸苷(18F-FLT)

腫瘤細(xì)胞的增殖與腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等生物學(xué)行為和預(yù)后密切相關(guān)，因此，細(xì)胞增殖成像可能會(huì)對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)率和治療反應(yīng)提供有價(jià)值的診斷信息[30-31]。與18F-FDG的非特異性顯像相比，顯示腫瘤細(xì)胞DNA的異常增殖情況，可以更特異地診斷腫瘤[32]。

目前研究較多的細(xì)胞增殖示蹤劑是18F-FLT，它是胸腺嘧啶核苷酸的類似物，可以被胸苷激酶1(TK1)磷酸化并滯留在增殖細(xì)胞中[33]。Kukuk等[34]發(fā)現(xiàn)在激素非依賴型(PC-3)前列腺癌模型中，18F-FLT有較高的濃聚。Cheng等[35]報(bào)道18F-FLT在PC-3前列腺癌模型中的濃聚程度不如18F-FDG，但腦、心臟、胃腸等部位的生理性干擾明顯少于18F-FDG。Oyama等[36]的一項(xiàng)臨床前期研究顯示，激素難治性前列腺癌22Rv1裸鼠模型經(jīng)過(guò)抗癌藥物多西紫杉醇治療后，腫瘤病灶18F-FLT的攝取明顯下降，因此，作者認(rèn)為在激素抵抗型前列腺癌患者中，18F-FLT可用于早期評(píng)估抗癌藥物多西紫杉醇的療效。

總之，18F-FLT在前列腺癌的診斷上具有較好的特異性，在療效評(píng)價(jià)也顯示了潛在價(jià)值，但其臨床作用仍需進(jìn)一步研究。

6Anti-18F-FACBC

Anti-18F-FACBC是一種人工合成的L-亮氨酸類似物，它能聚集在前列腺癌中，并且較少通過(guò)腎臟排出[37]。示蹤劑在前列腺癌細(xì)胞中的聚集與丙氨酸、絲氨酸和半胱氨酸的表達(dá)水平相關(guān)[38]。Asano等[39]的Ⅰ期臨床研究顯示anti-18F-FACBC在體內(nèi)穩(wěn)定性高、排泄緩慢、腦組織攝取量較低，對(duì)腦部和盆腔腫瘤具有良好的成像特性。Schuster等[40]比較了48例可疑復(fù)發(fā)前列腺癌患者的anti-18F-FACBC PET/CT顯像與111In-卡羅單抗噴地肽SPECT/CT顯像結(jié)果，這些患者都進(jìn)行了局部病變的相關(guān)治療并且全身骨顯像陰性，結(jié)果顯示：二者探測(cè)前列腺癌臨床復(fù)發(fā)的靈敏度、特異度分別為89%(32/36)、67%(8/12)，69%(25/36)、58%(7/12)，由此可見(jiàn)，Anti-18F-FACBC PET/CT顯像比111In-卡羅單抗噴地肽SPECT/CT顯像在檢測(cè)有生化復(fù)發(fā)患者前列腺外的隱匿性病灶有更高的準(zhǔn)確性。Brunocilla等[41]報(bào)道了1例根治性治療后原位復(fù)發(fā)，并再次行補(bǔ)救性治療的前列腺癌患者，11C-Choline PET/CT和多參數(shù)MRI顯像均為陰性，Anti-18F-FACBC PET/CT顯像為陽(yáng)性。Nanni等[42]報(bào)道，與11C-Choline相比，anti-18F-FACBC在檢測(cè)前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移及原位復(fù)發(fā)等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但其臨床價(jià)值仍需進(jìn)一步評(píng)估。

以上研究表明Anti-18F-FACBC是一種有希望的前列腺顯像劑，但其臨床價(jià)值仍需更深入的研究來(lái)證實(shí)。

72-18F-氟丙酸(18F-FPA)

代謝研究表明，丙酸(propionic acid，PA)能被用作脂肪酸、糖原、氨基酸和其他一些合成物質(zhì)的前體。前列腺癌組織中脂肪酸合成酶的活性增加，因此，PA的利用率也相應(yīng)增加。2-18F-氟丙酸(18F-FPA)的分子結(jié)構(gòu)與PA相似，在體內(nèi)與PA有相似的生物化學(xué)行為。Pillarsetty等[43]用18F-FPA作為顯像劑對(duì)雄激素依賴(CWR22rv1、LNCaP)和非雄激素依賴(PC-3、DU145)的前列腺癌進(jìn)行了荷瘤裸鼠的顯像研究，并與18F-FDG作對(duì)比，發(fā)現(xiàn)18F-FPA顯像放射性本底較低，靶/非靶放射性比值高。尤其是在CWR22rv1模型中，18F-FPA顯像效果明顯優(yōu)于18F-FDG。在生物分布實(shí)驗(yàn)中，18F-FPA和14C-乙酸鹽的%ID/g分別為(7.08±0.80)、(0.36±0.08)，18F-FPA明顯高于14C-乙酸鹽。因此，作者認(rèn)為，18F-FPA是一種有潛力的前列腺癌顯像劑。

8其他顯像劑

除此之外，還有其他一些顯像劑可用于前列腺癌顯像，如11C-甲硫氨酸(11C-MET)、18F-氟甲基阿糖尿嘧啶(18F-FMAU)、18F-氟膽堿(18F-FCH)等，它們的成像原理不同，診斷價(jià)值也存在差異。

綜上所述，目前尚沒(méi)有一種十分滿意的前列腺癌顯像劑。雖然18F-FDG在前列腺癌的早期診斷、分期等方面的作用有限，但它能夠反映腫瘤的侵襲性，在治療療效及預(yù)后評(píng)估方面仍然具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。其他顯像劑與18F-FDG相比，在某些方面具有一定優(yōu)勢(shì)，但也存在各自的某些缺陷，不能完全替代18F-FDG，因此，18F-FDG仍是目前最常用的前列腺癌顯像劑。

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(2015-07-03收稿)

中圖分類號(hào)：R817.4；R737.25

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.03.024

*宜昌市科學(xué)研究與開(kāi)發(fā)項(xiàng)目(No.A13301-12)；湖北省科技廳項(xiàng)目(No.2014CFC1036)；湖北省衛(wèi)計(jì)委項(xiàng)目(No.WJ2015MB181)

王朋，男，1985年生，醫(yī)學(xué)碩士，E-mail：wangpeng850610@163.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：yccbp@126.com